JPH0421698A - 環状テトラペプチド - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
11上立■亙豆!
本発明は医薬の分野で有用であり、更に詳細には免疫担
当細胞であるマクロファージ及び多形核白血球に作用し
、腫瘍の増殖を宿主介在性に阻害し、又は感染性の疾患
、例えばウィルス性、細菌性若しくは真菌性の疾患に対
する感染防御効果を有し、又は免疫の関与する疾患、例
えば自己免疫疾患(tc斑性狼癒又は慢性関節リュウマ
チ等)の治療に効果を発揮する新規化合物、その製法及
びその用途に関する。
当細胞であるマクロファージ及び多形核白血球に作用し
、腫瘍の増殖を宿主介在性に阻害し、又は感染性の疾患
、例えばウィルス性、細菌性若しくは真菌性の疾患に対
する感染防御効果を有し、又は免疫の関与する疾患、例
えば自己免疫疾患(tc斑性狼癒又は慢性関節リュウマ
チ等)の治療に効果を発揮する新規化合物、その製法及
びその用途に関する。
1来q筑亘
免疫担当細胞、例えばマクロファージ及び多形核白血球
を活性化する作用を有する天然又は合成のテトラペプチ
ドであるタフトシン(Thr−Lys−Pr。
を活性化する作用を有する天然又は合成のテトラペプチ
ドであるタフトシン(Thr−Lys−Pr。
−Arg)は公知である[ニシオカら、ビオヒミカ・ニ
ド・ビオフィジカ・アクタ(Biochimica
etBiophysica Acta) 310巻、2
17−229頁(1973年)参照]。この文献に見ら
れるように、タフトシンはその発見の初期に於て既にカ
ルボキシル末端側からカルボキシペプチダーゼによって
、またアミノ末端側からアミノペプチダーゼによって分
解を受けることが知られている。
ド・ビオフィジカ・アクタ(Biochimica
etBiophysica Acta) 310巻、2
17−229頁(1973年)参照]。この文献に見ら
れるように、タフトシンはその発見の初期に於て既にカ
ルボキシル末端側からカルボキシペプチダーゼによって
、またアミノ末端側からアミノペプチダーゼによって分
解を受けることが知られている。
カルボキシペプチダーゼに対して抵抗性を有するタフト
シン誘導体としては国際特許願PCT/5U80100
60号明細書に記載の化合物、スレオニル−シクロ(−
N’−リジル−プロリル−アルギニル−)なる環状トリ
ペプチド誘導体がある。
シン誘導体としては国際特許願PCT/5U80100
60号明細書に記載の化合物、スレオニル−シクロ(−
N’−リジル−プロリル−アルギニル−)なる環状トリ
ペプチド誘導体がある。
一方、アミンペプチダーゼ阻害剤の研究によって明らか
にされた知見[ニシザワら、ジャーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー(J、 MedicinalCh
e m i s t r y ) 20巻、510−
515頁(1977年)参照コをもとに、アミノペプチ
ダーゼに抵抗性を有するタフトシン類縁体が考案され、
欧州特許願第296059号明細書に記載されている。
にされた知見[ニシザワら、ジャーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー(J、 MedicinalCh
e m i s t r y ) 20巻、510−
515頁(1977年)参照コをもとに、アミノペプチ
ダーゼに抵抗性を有するタフトシン類縁体が考案され、
欧州特許願第296059号明細書に記載されている。
上記のような酵素の働きによって、タフトシンは生体内
に於て速やかに分解を受けるので、別の方法としてポリ
タフトシン[R,サーキスら、インターナショナル・ジ
ャーナル・オブ・バイオケミストリー (Intern
ational Journal of Bioche
mistry)22巻、193−195頁(1990年
)参照]などもその効果を持続させる目的で考案されて
いる。
に於て速やかに分解を受けるので、別の方法としてポリ
タフトシン[R,サーキスら、インターナショナル・ジ
ャーナル・オブ・バイオケミストリー (Intern
ational Journal of Bioche
mistry)22巻、193−195頁(1990年
)参照]などもその効果を持続させる目的で考案されて
いる。
が ・ よ−と る
本発明が解決しようとする課題は、マクロファージ及び
多形核白血球の賞食能を強く活性化し、免疫不全症候群
に対して優れた治療作用を有する新規化合物を提供する
ことにある。
多形核白血球の賞食能を強く活性化し、免疫不全症候群
に対して優れた治療作用を有する新規化合物を提供する
ことにある。
を ・ ための
本発明者らは、上記課題を解決するために、タフトシン
類縁体を合成し、それらのマクロファージに対する寅食
能活性化作用の検討を行なっていたが、構造と活性との
相関性を追究することにより、最早タフトシン雫縁体と
は見倣されない一般式[1]で表される環状テトラペプ
チドがマクロファージの貢食能を強く活性化し、免疫不
全症候群に対する薬剤として有用であることを見出し本
発明を完成した。
類縁体を合成し、それらのマクロファージに対する寅食
能活性化作用の検討を行なっていたが、構造と活性との
相関性を追究することにより、最早タフトシン雫縁体と
は見倣されない一般式[1]で表される環状テトラペプ
チドがマクロファージの貢食能を強く活性化し、免疫不
全症候群に対する薬剤として有用であることを見出し本
発明を完成した。
更に詳細には、本発明は一般式
U式中、A及びBはそれぞれ独立にアミノ基、モノ若し
くはジ低級アルキルアミノ基、アミジノ基又はグアニジ
ノ基を示し、n及びmはそれぞれ独立に3又は4を示し
、R1及びR2は同時に水素原子又は低級アルキル基を
示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方が水
酸基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル基を示す
か、或いは両者が一緒になって単結合を示し、またR3
及びR“は同様に、同時に水素原子又は低級アルキル基
を示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方が
水酸基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル基を示
すか、或いは両者が一緒になって単結合を示す]で表さ
れる環状テトラペプチド及びその医薬上許容される塩並
びにそれらの製造法及び用途に関するものである。
くはジ低級アルキルアミノ基、アミジノ基又はグアニジ
ノ基を示し、n及びmはそれぞれ独立に3又は4を示し
、R1及びR2は同時に水素原子又は低級アルキル基を
示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方が水
酸基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル基を示す
か、或いは両者が一緒になって単結合を示し、またR3
及びR“は同様に、同時に水素原子又は低級アルキル基
を示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方が
水酸基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル基を示
すか、或いは両者が一緒になって単結合を示す]で表さ
れる環状テトラペプチド及びその医薬上許容される塩並
びにそれらの製造法及び用途に関するものである。
次に本明細書において用いられる用語及び略号の一味を
説明する。
説明する。
皿■Ω脱工
「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭
素数が6個以下、好ましくは4個以下であることを意味
するために用いる。従って、低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、5ec−ブチル基、ml
−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6個の直鎖又は分岐状
のアルキル基が挙げられる。
素数が6個以下、好ましくは4個以下であることを意味
するために用いる。従って、低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、5ec−ブチル基、ml
−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチ
ル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6個の直鎖又は分岐状
のアルキル基が挙げられる。
低級アルキルオキシ基としては、例えばメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基、5ec−プロポキシ基、ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素
数1〜6個の直鎮又は分岐状のアルキルオキシ基が挙げ
られる。
トキシ基、プロポキシ基、5ec−プロポキシ基、ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素
数1〜6個の直鎮又は分岐状のアルキルオキシ基が挙げ
られる。
び の、。
虱ヱ 堅−号一例一豊一味DCCジシ
クロヘキンルーカルボソイミドEDC1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHOB
t 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールDMF N
、N−ジメチルホルムアミド次に、前記一般式[I]で
表される本発明化合物を更に具体的に開示するため、式
[I]に於て用いられる各種記号につき、その具体例を
挙げて更に詳細に説明する。
クロヘキンルーカルボソイミドEDC1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHOB
t 1−ヒドロキシベンゾトリアゾールDMF N
、N−ジメチルホルムアミド次に、前記一般式[I]で
表される本発明化合物を更に具体的に開示するため、式
[I]に於て用いられる各種記号につき、その具体例を
挙げて更に詳細に説明する。
R’及びR2は同時に水素原子又は低級アルキル基を示
すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方が水酸
基、低級アルキルオキシ基若しくは低級アルキル基を示
すか、或いは両者が一緒になって単結合を示し、またR
3及びR“は同様に、同時に水素原子又は低級アルキル
基を示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方
が水酸基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル基を
示すか、或いは両者が一緒になって単結合を示す。
すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方が水酸
基、低級アルキルオキシ基若しくは低級アルキル基を示
すか、或いは両者が一緒になって単結合を示し、またR
3及びR“は同様に、同時に水素原子又は低級アルキル
基を示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方
が水酸基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル基を
示すか、或いは両者が一緒になって単結合を示す。
これらの具体例としては、水素原子、水酸基、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキン基、t
ert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ヘキシルオキシ基若しくはイソへキシルオキ
シ基等の低級アルキルオキシ基、又は例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、5
ec−ブチル基、tyt−ブチル基、イソペンチル基、
ヘキシル基若しくはイソヘキシル基等の低級アルキル基
等が挙げられる。
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキン基、t
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オキシ基、ヘキシルオキシ基若しくはイソへキシルオキ
シ基等の低級アルキルオキシ基、又は例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、5
ec−ブチル基、tyt−ブチル基、イソペンチル基、
ヘキシル基若しくはイソヘキシル基等の低級アルキル基
等が挙げられる。
また、両者が一緒になって単結合を示す場合には、これ
を有するアミノ酸は3.4−テヒドロブロリンである。
を有するアミノ酸は3.4−テヒドロブロリンである。
n及びmはそれぞれ独立に3又は4を示し、A及びBは
それぞれ独立にアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基を示す。従って
、n又はmが3の時には、A又はBを有するアミノ酸は
、例えばオルニチン、Haメチルオルニチン、N6−シ
メチルオルニチン、5−アミジノ−2−アミノペンタン
酸、アルギニン等であることができ、n又はmが4の時
には、A又はBを有するアミノ酸は、例えばリジン、N
″−メチルリジン、N′−ジメチルリジン、6−アミジ
ノ−2−アミノへキサン酸、2−アミノ−6−ゲアニジ
ノヘキサン酸等であることができる。
それぞれ独立にアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基を示す。従って
、n又はmが3の時には、A又はBを有するアミノ酸は
、例えばオルニチン、Haメチルオルニチン、N6−シ
メチルオルニチン、5−アミジノ−2−アミノペンタン
酸、アルギニン等であることができ、n又はmが4の時
には、A又はBを有するアミノ酸は、例えばリジン、N
″−メチルリジン、N′−ジメチルリジン、6−アミジ
ノ−2−アミノへキサン酸、2−アミノ−6−ゲアニジ
ノヘキサン酸等であることができる。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、環状のテトラペプチドであって、これ
を構成するアミド結合は4箇所あるが、その縮合を行な
う箇所はいずれでも良いが、例えば一般式 [式中、ASB、 n、 m、 R’、 R2、R3及
びR4は第1請求項で定義したとおりの意味を有する]
で表される化合物又は必要に応じて化合物[n]中の官
能基が保護された化合物B−[■]を縮合剤及び必要に
応じて塩基の存在下に反応させ、更に必要に応じて保護
基を除去することにより製造することができる。
を構成するアミド結合は4箇所あるが、その縮合を行な
う箇所はいずれでも良いが、例えば一般式 [式中、ASB、 n、 m、 R’、 R2、R3及
びR4は第1請求項で定義したとおりの意味を有する]
で表される化合物又は必要に応じて化合物[n]中の官
能基が保護された化合物B−[■]を縮合剤及び必要に
応じて塩基の存在下に反応させ、更に必要に応じて保護
基を除去することにより製造することができる。
化合物[11]又はB−[]I]で表されるテトラペブ
チドの環化反応は、ペプチド化学の分野で広く知られた
カルボキシル基とアミノ基との反応である。従って化合
物[nl又はB−[11]で表されるテトラペプチドの
環化(縮合)反応は、ペプチド化学で公知の方法、例え
ば反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、適当な縮合剤を
用いて行うことができ、また必要に応じて適当な塩基及
び/又はNヒドロキシサクシンイミド又はl−ヒドロキ
シベンゾトリアシー゛ル等の縮合補助剤を用いて行われ
る。
チドの環化反応は、ペプチド化学の分野で広く知られた
カルボキシル基とアミノ基との反応である。従って化合
物[nl又はB−[11]で表されるテトラペプチドの
環化(縮合)反応は、ペプチド化学で公知の方法、例え
ば反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、適当な縮合剤を
用いて行うことができ、また必要に応じて適当な塩基及
び/又はNヒドロキシサクシンイミド又はl−ヒドロキ
シベンゾトリアシー゛ル等の縮合補助剤を用いて行われ
る。
縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ド(DCC)、l−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド(EDC)等のカルボジイミ
ド類が使用される。
ド(DCC)、l−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド(EDC)等のカルボジイミ
ド類が使用される。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、例えばエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例
えば塩化メチレン、クロロホルム等の塩化炭化水素類、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、又はこれら
の混合溶媒が挙げられる。
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例
えば塩化メチレン、クロロホルム等の塩化炭化水素類、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、又はこれら
の混合溶媒が挙げられる。
適切な塩基の例としては、例えば炭酸水素ナトリウム、
酸化マグネシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、
N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられる。
酸化マグネシウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、
N−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられる。
反応試剤の使用量は化合物[nl又はB−[II]に対
して、塩基は、通常、触媒量から2モル当量であるが、
はぼ等量を好適に用いうる。縮合剤は、通常、少過剰量
用いられる。
して、塩基は、通常、触媒量から2モル当量であるが、
はぼ等量を好適に用いうる。縮合剤は、通常、少過剰量
用いられる。
反応温度は、通常、−50〜50℃であり、必要に応じ
てこれ以上又はこれ以下の温度を選択することもできる
。
てこれ以上又はこれ以下の温度を選択することもできる
。
反応時間は、通常、30分〜2日間の範囲であるが、必
要に応じて、これ以上又はこれ以下の時間で行われる。
要に応じて、これ以上又はこれ以下の時間で行われる。
上記反応条件により、縮合反応を行ったのち、又は必要
に応じて保護基を除去したのちに、有機合成化学の分野
に於ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法等により目
的物を精製10ことができる。
に応じて保護基を除去したのちに、有機合成化学の分野
に於ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法等により目
的物を精製10ことができる。
なお、原料化合物に於ける官能基の保護はペプチド化学
に於てよ(用いられる保護基を用いればよいが、例えば
アミノ基の保護基としてはtert−ブトキシカルボニ
ル基又はベンジルオキシカルボニル基等が好適に用いら
れ、アミジノ基又はグアニジノ基の保護基としてはメシ
チルスルホニル基等が好適に用いられ、水酸基の保護基
としてはテトラヒドロピラニル基、ml−ブトキシ基、
ベンジル基、アルカノイル基等が好適に用いられ、また
、カルボキシル基の保護はアルキル若しくはベンジルエ
ステルの形で好適に行うことができる。また、保護基の
除去はパラジウム−炭素、パラジウム黒等を用いる触媒
水素添加、酢酸中の臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中のp−ト
ルエンスルホン酸、塩化水素酸による酸加水分解等のペ
プチド化学に於て常用される方法によって行うことがで
きる。
に於てよ(用いられる保護基を用いればよいが、例えば
アミノ基の保護基としてはtert−ブトキシカルボニ
ル基又はベンジルオキシカルボニル基等が好適に用いら
れ、アミジノ基又はグアニジノ基の保護基としてはメシ
チルスルホニル基等が好適に用いられ、水酸基の保護基
としてはテトラヒドロピラニル基、ml−ブトキシ基、
ベンジル基、アルカノイル基等が好適に用いられ、また
、カルボキシル基の保護はアルキル若しくはベンジルエ
ステルの形で好適に行うことができる。また、保護基の
除去はパラジウム−炭素、パラジウム黒等を用いる触媒
水素添加、酢酸中の臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中のp−ト
ルエンスルホン酸、塩化水素酸による酸加水分解等のペ
プチド化学に於て常用される方法によって行うことがで
きる。
また、化合物[I[]又はB−[I[]の環化縮合反応
は、混合酸無水物法を用いて行うこともできる。
は、混合酸無水物法を用いて行うこともできる。
該縮合反応は、化合物[I[]又はB−[Ir]に適当
な溶媒中、塩基の存在下にエチルクロロホルメイト又は
イソブチルクロロホルメイト等のクロロホルメイト類を
反応させて混合酸無水物をつくることによって縮合させ
る方法である。
な溶媒中、塩基の存在下にエチルクロロホルメイト又は
イソブチルクロロホルメイト等のクロロホルメイト類を
反応させて混合酸無水物をつくることによって縮合させ
る方法である。
この際に使用し得る溶媒及び塩基としては前記のDCC
又はEDC等のカルボジイミド系の縮合剤を用いる方法
と同様のものを用いることができる。
又はEDC等のカルボジイミド系の縮合剤を用いる方法
と同様のものを用いることができる。
反応に用いる塩基の使用量は、化合物[I[]又はB−
[11]に対して、通常、1.0〜20モルを使用する
。
[11]に対して、通常、1.0〜20モルを使用する
。
上記環化縮合反応ののち、又は必要に応じて保護基を除
去したのち、有機合成化学の分野に於ける公知の方法、
例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン
交換樹脂を用いる方法等により目的物を精製することが
できる。
去したのち、有機合成化学の分野に於ける公知の方法、
例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン
交換樹脂を用いる方法等により目的物を精製することが
できる。
更に具体的に説明すると、前記したように、−数式[I
]で表される化合物は、化合物[II]又は化合物[1
1]中のA及びBで示されるアミノ基、モジ低級アルキ
ルアミノ基、アミジノ基若しくはグアニジノ基、又はR
1,R2、R3及びR4のうち少なくとも1個が水酸基
の場合1′:於けるそれらの基を必要に応じて保護した
化合物B−[ff]を通常のペプチド縮合反応によって
環化させることによって容易に製造することができ、ま
た、化合物[■]及びB−[ff]はテトラペプチドで
あり、それらはペプチド合成の分野に於ける公知の方法
で容易に製造することができる。
]で表される化合物は、化合物[II]又は化合物[1
1]中のA及びBで示されるアミノ基、モジ低級アルキ
ルアミノ基、アミジノ基若しくはグアニジノ基、又はR
1,R2、R3及びR4のうち少なくとも1個が水酸基
の場合1′:於けるそれらの基を必要に応じて保護した
化合物B−[ff]を通常のペプチド縮合反応によって
環化させることによって容易に製造することができ、ま
た、化合物[■]及びB−[ff]はテトラペプチドで
あり、それらはペプチド合成の分野に於ける公知の方法
で容易に製造することができる。
即ち、化合物[nl及びB−[II’lはその構成アミ
ノ酸を必要に応じて適当な保護基で保護したのちに、液
相法又は固相法により順次縮合させることによって得ら
れる。
ノ酸を必要に応じて適当な保護基で保護したのちに、液
相法又は固相法により順次縮合させることによって得ら
れる。
一般式[I]により表される本発明の化合物は環状テト
ラペプチドであって、これを構成するアミド結合は4箇
所にあるが、その縮合を行う箇所は必要に応じいずれで
も良く、更に、化合物[nl又はこれに保護基を導入し
た化合物B−[nlに関してもその構造中に含まれるペ
プチド結合を形成させる順序はいずれでも良い。化合物
[11]又はB[nlを製造するための縮合反応、脱保
護及び縮合生成物の精製は、化合物[II]又はB−[
11]から化合物[I]を得る方法の項において記載し
た方法と同様に行うことができるが、例えば化合物[n
l又はB−[nlは下記の方法で製造することができる
。
ラペプチドであって、これを構成するアミド結合は4箇
所にあるが、その縮合を行う箇所は必要に応じいずれで
も良く、更に、化合物[nl又はこれに保護基を導入し
た化合物B−[nlに関してもその構造中に含まれるペ
プチド結合を形成させる順序はいずれでも良い。化合物
[11]又はB[nlを製造するための縮合反応、脱保
護及び縮合生成物の精製は、化合物[II]又はB−[
11]から化合物[I]を得る方法の項において記載し
た方法と同様に行うことができるが、例えば化合物[n
l又はB−[nlは下記の方法で製造することができる
。
まず、−数式
[式中、A1は必要に応じて保護されていても良いアミ
ノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、アミジノ
基又はグアニジノ基を示し、Pはアミノ基の保護基を示
し、Plはカルボキシル基の保護基を示し、nは前記の
意味を有する。但し、Pを除去できる条件ではAI及び
Plに悪影響を及ぼさず、かつPlを除去できる条件で
はA1に悪影響を及ぼさないことを条件とするコで表さ
れる化合物を、例えばPがベンジルオキシカルボニル基
の場合は適当な触媒としてパラジウム黒の存在下に水素
添加反応を行って、アミノ基の保護基Pを除去し、−数
式[式中、A1、Pl及びnは前記の意味を有するコで
表される化合物を得る。ここで、A1における保護基と
しては例えば−一ブトキシカルボニル基又はメンチルス
ルホニル基が、Pで表される保護基としてはベンジルオ
キシカルボニル基又はtert−カルボニルオキシ基が
、Plで表される保護基としてはメチル基が好適に用い
られる。
ノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、アミジノ
基又はグアニジノ基を示し、Pはアミノ基の保護基を示
し、Plはカルボキシル基の保護基を示し、nは前記の
意味を有する。但し、Pを除去できる条件ではAI及び
Plに悪影響を及ぼさず、かつPlを除去できる条件で
はA1に悪影響を及ぼさないことを条件とするコで表さ
れる化合物を、例えばPがベンジルオキシカルボニル基
の場合は適当な触媒としてパラジウム黒の存在下に水素
添加反応を行って、アミノ基の保護基Pを除去し、−数
式[式中、A1、Pl及びnは前記の意味を有するコで
表される化合物を得る。ここで、A1における保護基と
しては例えば−一ブトキシカルボニル基又はメンチルス
ルホニル基が、Pで表される保護基としてはベンジルオ
キシカルボニル基又はtert−カルボニルオキシ基が
、Plで表される保護基としてはメチル基が好適に用い
られる。
次に化合物[■コに一般式
[式中、2はイミノ基の保護基を示し、R3及びR4は
前記の意味を有する。但し、Plを除去できる条件では
A1及びrに悪影響を及ぼさないことを条件とする]で
表される化合物又はR3若しくはR4が水酸基である場
合には、必要に応じてこれを保護した化合物を縮合させ
て、−数式 [式中、A1、P’、 P”、 R”、R4及びnは前
記の意味を有するコで表される化合物又はR3若しくは
R′が水酸基である場合にはR3若しくはR4を保護し
た化合物を製造することができる。
前記の意味を有する。但し、Plを除去できる条件では
A1及びrに悪影響を及ぼさないことを条件とする]で
表される化合物又はR3若しくはR4が水酸基である場
合には、必要に応じてこれを保護した化合物を縮合させ
て、−数式 [式中、A1、P’、 P”、 R”、R4及びnは前
記の意味を有するコで表される化合物又はR3若しくは
R′が水酸基である場合にはR3若しくはR4を保護し
た化合物を製造することができる。
この際に使用し得る縮合条件としては前記の化合物[U
]又はB−[II]の環化縮合反応と同様の条件を用い
ることができる。またピロリジン環のイミノ基の保護基
としてはベンジルオキシカルボニル基が好適に使用され
る。
]又はB−[II]の環化縮合反応と同様の条件を用い
ることができる。またピロリジン環のイミノ基の保護基
としてはベンジルオキシカルボニル基が好適に使用され
る。
次に化合物[VI]に於けるカルボキシル基の保護基を
、例えばPlがメチル基の場合は水酸化カリウムのよう
なアルカリの存在下に除去し、カルボキシル基の脱保護
された、一般式 [式中、A1、?、R3、R4及びnは前記の意味を有
する]で表される化合物を得る。
、例えばPlがメチル基の場合は水酸化カリウムのよう
なアルカリの存在下に除去し、カルボキシル基の脱保護
された、一般式 [式中、A1、?、R3、R4及びnは前記の意味を有
する]で表される化合物を得る。
また、−数式
c式中、B1は必要に応じて保護されていても良いアミ
ノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、アミジノ
基又はグアニジノ基を示し、yはカルボキシル基の保護
基を示し、mは前記の意味を有する]で表される化合物
と、−数式 [式中、?はイミノ基の保護基を示し、R1及びR2は
前記の意味を有する]で表される化合物又はR1若しく
はR2が水酸基である場合にはR1若しくはR2を保護
した化合物B−[IX]とを縮合させて、−数式[式中
、B1、P’、 P’SR’、R2及びmは前記に意味
を有する。但し、?を除去できる条件ではB1及びyに
悪影響を及ぼさないことを条件とする]で表される化合
物を製造することができる。ここで、B1における保護
基としては例えばtert−ブトキシカルボニル基若し
くはメシチルスルホニル基が、Pで表される保護基とし
てはベンジル基が、R1若しくはR2で表される基が水
酸基である場合にはアセチル基が、rで表される基には
tert−ブトキシカルボニル基がそれぞれ保護基とし
て好適に使用される。
ノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、アミジノ
基又はグアニジノ基を示し、yはカルボキシル基の保護
基を示し、mは前記の意味を有する]で表される化合物
と、−数式 [式中、?はイミノ基の保護基を示し、R1及びR2は
前記の意味を有する]で表される化合物又はR1若しく
はR2が水酸基である場合にはR1若しくはR2を保護
した化合物B−[IX]とを縮合させて、−数式[式中
、B1、P’、 P’SR’、R2及びmは前記に意味
を有する。但し、?を除去できる条件ではB1及びyに
悪影響を及ぼさないことを条件とする]で表される化合
物を製造することができる。ここで、B1における保護
基としては例えばtert−ブトキシカルボニル基若し
くはメシチルスルホニル基が、Pで表される保護基とし
てはベンジル基が、R1若しくはR2で表される基が水
酸基である場合にはアセチル基が、rで表される基には
tert−ブトキシカルボニル基がそれぞれ保護基とし
て好適に使用される。
次に一般式[X]で表される化合物の保護基Pを、例え
ば保護基がttyrt−ブトキシカルボニル基である場
合には、P−トルエンスルホン酸等の酸触媒を用いて除
去し、こうして得られる一般式 [式中、B1、P”、 R’、 R”及びmは前記の意
味を有する]で表される化合物を製造する。
ば保護基がttyrt−ブトキシカルボニル基である場
合には、P−トルエンスルホン酸等の酸触媒を用いて除
去し、こうして得られる一般式 [式中、B1、P”、 R’、 R”及びmは前記の意
味を有する]で表される化合物を製造する。
次に一般式[XI]で表される化合物と、−数式[■]
で表される化合物とを縮合させて一般式り式中、A1、
B1、R1、R2、R3、R4、P、P、n及びmは前
記の意味を有するコで表される化合物を製造する。
で表される化合物とを縮合させて一般式り式中、A1、
B1、R1、R2、R3、R4、P、P、n及びmは前
記の意味を有するコで表される化合物を製造する。
次に、化合物[X[!]における保護基?及びFを、例
えばyがベンジルオキシカルボニル基である場合にはパ
ラジウム黒等を触媒として用い、水素添加を行うことに
より除去する。このときカルボキシル基の保護基Pとし
てベンジル基を使用した場合にはB2の除去と同時に2
を除去することができ、次の環化反応にそのまま付すこ
とができるという意味から有利であり、このようにして
−数式[1]で表される環状テトラペプチドを製造する
ために中間体となる一般式[I[]で表され′る化合物
又は化合物[I[]中の官能基を必要に応じて保護した
化合物B−[II]を製造することができる。
えばyがベンジルオキシカルボニル基である場合にはパ
ラジウム黒等を触媒として用い、水素添加を行うことに
より除去する。このときカルボキシル基の保護基Pとし
てベンジル基を使用した場合にはB2の除去と同時に2
を除去することができ、次の環化反応にそのまま付すこ
とができるという意味から有利であり、このようにして
−数式[1]で表される環状テトラペプチドを製造する
ために中間体となる一般式[I[]で表され′る化合物
又は化合物[I[]中の官能基を必要に応じて保護した
化合物B−[II]を製造することができる。
また、本発明に使用する出発原料化合物は、醗酵法又は
化学合成法によって得られる公知のアミノ酸、天然のペ
プチド若しくは蛋白質の加水分解によって得られるアミ
ノ酸である。
化学合成法によって得られる公知のアミノ酸、天然のペ
プチド若しくは蛋白質の加水分解によって得られるアミ
ノ酸である。
上記のようにして得られる一般式[I]で表される化合
物は、原料の選択により単独の立体異性体として、又は
立体異性体の混合物として得られるが、本発明は両者を
包含するものである。なお、立体異性体の混合物は、公
知の方法により、分離・分割することも可能である。更
に、本発明には、上記方法で得られる化合物の医薬上許
容される塩も包含される。このような塩としては、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸の塩又は酢酸、ス
ルホン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、マ
レイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸及
びグリコール酸等の有機酸及び酸性アミノ酸の塩を挙げ
ることができる。
物は、原料の選択により単独の立体異性体として、又は
立体異性体の混合物として得られるが、本発明は両者を
包含するものである。なお、立体異性体の混合物は、公
知の方法により、分離・分割することも可能である。更
に、本発明には、上記方法で得られる化合物の医薬上許
容される塩も包含される。このような塩としては、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸の塩又は酢酸、ス
ルホン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、マ
レイン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸及
びグリコール酸等の有機酸及び酸性アミノ酸の塩を挙げ
ることができる。
本発明の一般式[I]で表される化合物は、菟疫担当細
胞である、例えばマクロファージを活性化することがで
きる。このことを立証するために下記の方法によってそ
の活性化能を測定した。
胞である、例えばマクロファージを活性化することがで
きる。このことを立証するために下記の方法によってそ
の活性化能を測定した。
測定方法:
ヒツジ赤血球を外的異物として、マウス腹腔マクロファ
ージの責食能を測定した。
ージの責食能を測定した。
6週令のメスCDF、マウスの腹腔内に10%プロテオ
ースペブトン(Difco社製)を1.5ml注射し、
3日後に腹腔中をハンクス液(HBSS、日水社製)に
て洗浄し、腹腔内細胞を回収した。回収した細胞を10
00r%x、 10分間で遠心分離した後、細胞数4×
1σ個/mlとなるようにlO%牛脂児血清を含むRP
MI−1640培地(日水社製)に分散させ、0.5r
rLlずつ24穴プラスチツクプレート(直径16mm
)の各ウェルに加え、5%CO2,37°Cの条件下に
3時間加温して、マクロファージをプレートに吸着させ
たのち、非吸着細胞をHBSSで洗浄除去し、10%牛
脂児血清を含むRPMT−1640培地を加えた。次い
で、10%牛脂児血清を含むRPMI−1640培地に
溶解した被験ペプチドを加え、37℃、15分間加温し
たのち、ウサギの抗ヒツジ赤血球血清で処理したヒツジ
赤血球(SRBC) 10’個ずつを各ウェルに加えて
、37°0145分間加温した。そして、0.83%塩
化アンモニウムを含む17mM)リス−塩酸緩衝液(p
H7,6)によって、マクロファージに賞食されなかっ
た5RBCを溶血、除去し、0.5%グルタルアルデヒ
ドを含むPBS (リン酸緩衝生理的食塩水)で細胞を
固定化して、顕微鏡カメラにより撮影し、5RBCを寅
食しているマクロファージの割合を計数した。ペプチド
のマクロファージに対する寅食能の活性化作用は、ペプ
チドを添加しなかった場合の賞食能を100として表し
た。その結果を第1表に示す・なお、参考化合物として
タフトシンのマクロファージに対する活性化能を比較試
験した。
ースペブトン(Difco社製)を1.5ml注射し、
3日後に腹腔中をハンクス液(HBSS、日水社製)に
て洗浄し、腹腔内細胞を回収した。回収した細胞を10
00r%x、 10分間で遠心分離した後、細胞数4×
1σ個/mlとなるようにlO%牛脂児血清を含むRP
MI−1640培地(日水社製)に分散させ、0.5r
rLlずつ24穴プラスチツクプレート(直径16mm
)の各ウェルに加え、5%CO2,37°Cの条件下に
3時間加温して、マクロファージをプレートに吸着させ
たのち、非吸着細胞をHBSSで洗浄除去し、10%牛
脂児血清を含むRPMT−1640培地を加えた。次い
で、10%牛脂児血清を含むRPMI−1640培地に
溶解した被験ペプチドを加え、37℃、15分間加温し
たのち、ウサギの抗ヒツジ赤血球血清で処理したヒツジ
赤血球(SRBC) 10’個ずつを各ウェルに加えて
、37°0145分間加温した。そして、0.83%塩
化アンモニウムを含む17mM)リス−塩酸緩衝液(p
H7,6)によって、マクロファージに賞食されなかっ
た5RBCを溶血、除去し、0.5%グルタルアルデヒ
ドを含むPBS (リン酸緩衝生理的食塩水)で細胞を
固定化して、顕微鏡カメラにより撮影し、5RBCを寅
食しているマクロファージの割合を計数した。ペプチド
のマクロファージに対する寅食能の活性化作用は、ペプ
チドを添加しなかった場合の賞食能を100として表し
た。その結果を第1表に示す・なお、参考化合物として
タフトシンのマクロファージに対する活性化能を比較試
験した。
(以下余白)
第
表
〈実
験1〉
く実
験2〉
第1表に示したように、参考化合物であるタフトシンの
有効濃度領域は狭(、その本試験に於ける至適濃度0.
015N/m/に於てT/C132%を示した。一方、
実施例1の化合物はマクロファージを活性化できる濃度
領域がタフトシンよりも広く、例えば0.05pg/m
lに於てT/C138%と、タフトシンの至適濃度にお
ける活性とほぼ同等の活性を示し、更に容量を増すこと
により、例えば0.15μg/−に於てT/C198%
とタフトシンでは得られない高い活性を示した。
有効濃度領域は狭(、その本試験に於ける至適濃度0.
015N/m/に於てT/C132%を示した。一方、
実施例1の化合物はマクロファージを活性化できる濃度
領域がタフトシンよりも広く、例えば0.05pg/m
lに於てT/C138%と、タフトシンの至適濃度にお
ける活性とほぼ同等の活性を示し、更に容量を増すこと
により、例えば0.15μg/−に於てT/C198%
とタフトシンでは得られない高い活性を示した。
上記のように、本発明の一般式[I]で表される化合物
の、マウスの腹腔より採取したマクロファージに対する
試験管内活性化作用を貢食作用を指標にして検討するこ
とにより、本発明の化合物はタフトシンよりも遥かに強
いマクロファージ活性化作用を有する物質であることが
証明された。かつ、その活性化は標的細胞であるマクロ
ファージに対する直接作用であることが証明された。こ
のことは免疫不全症候群に対して用いられる本発明の化
合物の作用機序のひとつを明確にしたという意味で重要
である。
の、マウスの腹腔より採取したマクロファージに対する
試験管内活性化作用を貢食作用を指標にして検討するこ
とにより、本発明の化合物はタフトシンよりも遥かに強
いマクロファージ活性化作用を有する物質であることが
証明された。かつ、その活性化は標的細胞であるマクロ
ファージに対する直接作用であることが証明された。こ
のことは免疫不全症候群に対して用いられる本発明の化
合物の作用機序のひとつを明確にしたという意味で重要
である。
本発明化合物を、抗腫瘍剤を含む、免疫不全症候群に対
する薬剤として使用する際の投与形態としては各種の形
態が選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
若しくは液剤等の経口剤、又は例えば溶液若しくは懸濁
液等の殺菌した液状の非経口剤が挙げられる。
する薬剤として使用する際の投与形態としては各種の形
態が選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤
若しくは液剤等の経口剤、又は例えば溶液若しくは懸濁
液等の殺菌した液状の非経口剤が挙げられる。
固体の製剤はそのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉
氷の形態として製造することもできるが、適当な添加物
を使用して製造することもできる。そのような添加物と
しては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、例えば
トウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類、例えばステ
アリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩、例
えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリ
コール等の合成高分子、例えばステアリン酸カルシウム
若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例え
ばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等
のアルコール類、例えばメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体
、その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴ
ム等、通常用いられる添加物が挙げられる。
氷の形態として製造することもできるが、適当な添加物
を使用して製造することもできる。そのような添加物と
しては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、例えば
トウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類、例えばステ
アリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩、例
えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリ
コール等の合成高分子、例えばステアリン酸カルシウム
若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例え
ばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等
のアルコール類、例えばメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体
、その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴ
ム等、通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製
剤は一般的には0.1〜100重量%、好ましくは5〜
100重量%の有効成分を含む。
剤は一般的には0.1〜100重量%、好ましくは5〜
100重量%の有効成分を含む。
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピー
ナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等液状製剤にお
いて通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シ
ロップ剤若しくは注射剤等の形態として製造される。
ナツ油若しくはゴマ油等の植物由来の油等液状製剤にお
いて通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シ
ロップ剤若しくは注射剤等の形態として製造される。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射
で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用蒸
留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射用)、生理食
塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体
(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液)
若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内注射用)等、
又はこれらの混合溶液が挙げられる。
で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用蒸
留水、塩酸リドカイン水溶液(筋肉内注射用)、生理食
塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体
(例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液)
若しくは電解質溶液(点滴静注及び静脈内注射用)等、
又はこれらの混合溶液が挙げられる。
また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末の
まま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形
態もとり得る。これらの注射液は、通常0.1〜10重
量%、好ましくは1〜5重量%の有効成分を含む。
まま或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形
態もとり得る。これらの注射液は、通常0.1〜10重
量%、好ましくは1〜5重量%の有効成分を含む。
また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、0
5〜10重量%の有効成分を含む。
5〜10重量%の有効成分を含む。
本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、使用される
化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び
治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍によって変化するこ
とに注意すべきである。例えば、1日当りの成人1人当
りの投与量は、経口投与の場合、1ないし500rru
Jであり、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、
1日当り工ないし100mgである。なお、投与回数は
投与方法及び症状により異なるが、1回ないし5回であ
る。
化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び
治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍によって変化するこ
とに注意すべきである。例えば、1日当りの成人1人当
りの投与量は、経口投与の場合、1ないし500rru
Jであり、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、
1日当り工ないし100mgである。なお、投与回数は
投与方法及び症状により異なるが、1回ないし5回であ
る。
また、隔日投与、隅々日投与などの間歇投与方法も用い
ることができる。
ることができる。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない
。
、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない
。
実施例1
(1) N−1en−ブトキシカルボニル−し−プロリ
ル−N′メシチルスルホニル−L−アルギニン ベンジ
ルエステル (a)N−tert−ブトキシカルボニル−N′−メシ
チルスルホニル−し−アルギニン・酢酸エチル・−水和
物479gをDMF 7m/に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム1.84gとベンジルプロミド1.7m/を加えて
室温で終夜撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥してから減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(牛−ゼルゲル60゜50g、
タロロホルムーメタノール−20=1で溶出)で精製し
、N−1crt−ブトキンカルボニル−N′−メチルス
ルホニル−L−アルギニンベンジルエステル4.66+
7を無色油状物として得る。
ル−N′メシチルスルホニル−L−アルギニン ベンジ
ルエステル (a)N−tert−ブトキシカルボニル−N′−メシ
チルスルホニル−し−アルギニン・酢酸エチル・−水和
物479gをDMF 7m/に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム1.84gとベンジルプロミド1.7m/を加えて
室温で終夜撹拌する。反応液に酢酸エチルを加えて希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥してから減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(牛−ゼルゲル60゜50g、
タロロホルムーメタノール−20=1で溶出)で精製し
、N−1crt−ブトキンカルボニル−N′−メチルス
ルホニル−L−アルギニンベンジルエステル4.66+
7を無色油状物として得る。
Rf値+ 0.34 (りoOtルム:メタ/−ル=
20:1)(b) (a)で得られる化合物4.66
9をンクロロメタン20rrLlに溶解し、p−hルエ
ンスルホン酸・−水和物6.5gを水冷下に加え、室温
に戻して3時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて中和後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下で溶媒を留去し、N“−メシチルスルホニ
ル−L−アルギニンベンジルエステル3.729を淡黄
色油状物として得る。
20:1)(b) (a)で得られる化合物4.66
9をンクロロメタン20rrLlに溶解し、p−hルエ
ンスルホン酸・−水和物6.5gを水冷下に加え、室温
に戻して3時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて中和後酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下で溶媒を留去し、N“−メシチルスルホニ
ル−L−アルギニンベンジルエステル3.729を淡黄
色油状物として得る。
Rf値: 0.37 (クロロホルム:メタノール(
c) N−tart−ブトキシカルボニル−し−プロ
リン1.77gをDMF 6mlに溶解し、水冷下、H
OBt−H2O2.28f7。
c) N−tart−ブトキシカルボニル−し−プロ
リン1.77gをDMF 6mlに溶解し、水冷下、H
OBt−H2O2.28f7。
DCCl.74gと(b) テ得られる化合物3.72
(7 (7) DMF溶液6rr+7を加え、室温に戻
して終夜撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル
で希釈し、IN塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60、50g1
クロロホルム:メタノール=50:1で溶出)で精製し
、N−tert−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
N″メシチルスルホニルし−アルギニンベンジルエステ
ル5.26gを無色アモルファスとして得る。
(7 (7) DMF溶液6rr+7を加え、室温に戻
して終夜撹拌する。不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチル
で希釈し、IN塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60、50g1
クロロホルム:メタノール=50:1で溶出)で精製し
、N−tert−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
N″メシチルスルホニルし−アルギニンベンジルエステ
ル5.26gを無色アモルファスとして得る。
Rf値: 0.40 (クロロホルム・メタノール=
20:1)(2) N−tert−ブトキシカルボニル
−し−プロリル−N″−メシチルスルホニル−し−アル
ギニル−し−プロリル−N″−メジギルスルホニル−し
−アルギニンベンジルエステル (a) (1)で得られる化合物64.0mgをメタ
ノール0、6mlに溶解し、パラジウム黒を加えて常温
常圧下で水素添加する。1時間撹拌後、触媒を濾去し、
濾液を濃縮して、N−tmt−ブトキシカルボニル−L
−プロリル−N″−メシチルスルボニル−L−アルギニ
ン55、Omgを白色固体゛として得る。
20:1)(2) N−tert−ブトキシカルボニル
−し−プロリル−N″−メシチルスルホニル−し−アル
ギニル−し−プロリル−N″−メジギルスルホニル−し
−アルギニンベンジルエステル (a) (1)で得られる化合物64.0mgをメタ
ノール0、6mlに溶解し、パラジウム黒を加えて常温
常圧下で水素添加する。1時間撹拌後、触媒を濾去し、
濾液を濃縮して、N−tmt−ブトキシカルボニル−L
−プロリル−N″−メシチルスルボニル−L−アルギニ
ン55、Omgを白色固体゛として得る。
Rf値: 0.03 (酢酸エチル:メタノール=2
o:1)(b) (1)で得られる化合物6 6 、
6 mgをジクロロメタン0.5m/に溶解し、トリ
フルオロ酢酸0.5mlを加えて室温で30分間撹拌す
る。反応液から減圧下で試薬と溶媒を留去し、L−プロ
リル−N″−メシチルスルホニル−L−アルギニンベン
ジルエステル・トリフAtオフ酢酸塩6 7 、 7
mgを白色固体として得る。
o:1)(b) (1)で得られる化合物6 6 、
6 mgをジクロロメタン0.5m/に溶解し、トリ
フルオロ酢酸0.5mlを加えて室温で30分間撹拌す
る。反応液から減圧下で試薬と溶媒を留去し、L−プロ
リル−N″−メシチルスルホニル−L−アルギニンベン
ジルエステル・トリフAtオフ酢酸塩6 7 、 7
mgを白色固体として得る。
Rf値: 0.07 (酢酸xfk : メタ/ −
ル= 20 : 1)(c) (a)で得られる化合
物52.7mgを無水DMFO.2ml+.:溶解し、
− 1 0 ’C撹拌下、HOBt−H2O 18.9
mgとD C C 2 5 、 5 mgを加え、つツ
イテ(b)テ得うれる化合物6 7 、 7 mgをト
リエチルアミン14dで中和したDMF溶液0.3m/
を加える。−10 ’Cで2時間撹拌し、室温にもどし
て終夜撹拌する。反応液から不溶物を濾去し、濾液を酢
酸エチルで希釈し、5%硫酸水素カリウム水溶液、4%
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する
。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼ
ルゲル60、5g1゛酢酸エチル:メタノール= 10
+ 1)にて精製し、N−tert−ブトキシカルボ
ニル−し−プロリル−N′−メシチルスルホニル=し一
アルギニルーLープロリルーN″−メシチルスルホニル
−L−アルギニンベンシルエステル7 0 、 6 m
gを白色固体として得る。
ル= 20 : 1)(c) (a)で得られる化合
物52.7mgを無水DMFO.2ml+.:溶解し、
− 1 0 ’C撹拌下、HOBt−H2O 18.9
mgとD C C 2 5 、 5 mgを加え、つツ
イテ(b)テ得うれる化合物6 7 、 7 mgをト
リエチルアミン14dで中和したDMF溶液0.3m/
を加える。−10 ’Cで2時間撹拌し、室温にもどし
て終夜撹拌する。反応液から不溶物を濾去し、濾液を酢
酸エチルで希釈し、5%硫酸水素カリウム水溶液、4%
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する
。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼ
ルゲル60、5g1゛酢酸エチル:メタノール= 10
+ 1)にて精製し、N−tert−ブトキシカルボ
ニル−し−プロリル−N′−メシチルスルホニル=し一
アルギニルーLープロリルーN″−メシチルスルホニル
−L−アルギニンベンシルエステル7 0 、 6 m
gを白色固体として得る。
Rf値: 0.20 (酢酸エチル:メタノール=
20 : 1)(3)シクロ(−L−プロリル−し−ア
ルギニル−し−プロリル−し−アルギニル−)・二酢酸
塩(a) (2)で得られる化合物66、6m(7を
(2)の(a)と同様の操作を行い、N−tert−ブ
トキシカルボニル−し−プロリル−N″−メシチルスル
ホニル−し−アルギニル−し−プロリル−N”−メシチ
ルスルホニル−し−アルギニン6 0 、 7 mgを
白色固体として得る。
20 : 1)(3)シクロ(−L−プロリル−し−ア
ルギニル−し−プロリル−し−アルギニル−)・二酢酸
塩(a) (2)で得られる化合物66、6m(7を
(2)の(a)と同様の操作を行い、N−tert−ブ
トキシカルボニル−し−プロリル−N″−メシチルスル
ホニル−し−アルギニル−し−プロリル−N”−メシチ
ルスルホニル−し−アルギニン6 0 、 7 mgを
白色固体として得る。
Rf値: 0.19’(酢酸エチル:メタノール:酢
酸=10:5:0.1)(b) (a)で得ら′れる
化合物57m(7を(2) ノ(b)と同様の操作を行
い、L−プロリル−N”−メシチルスルホニル−し−ア
ルギニル−し−プロリル−N″−メシチルスルホニル−
し−アルギニン・トリフルオロ酢酸塩51.2mgを白
色固体として得る。
酸=10:5:0.1)(b) (a)で得ら′れる
化合物57m(7を(2) ノ(b)と同様の操作を行
い、L−プロリル−N”−メシチルスルホニル−し−ア
ルギニル−し−プロリル−N″−メシチルスルホニル−
し−アルギニン・トリフルオロ酢酸塩51.2mgを白
色固体として得る。
Rf値: 0.10 (酢酸エチル:メタノール:酢
酸=8:4:0.1)(c) HOBt−H2O 1
3.2mg(!: EDC−HCI 17.0mgを乾
燥DMF 2.4mlに溶解し、0℃撹拌下、(b)で
得られる化合物51.2m(7をトリエチルアミン8I
iIで中和し、DMF溶液14.6mlとしたものを3
0分にわたり滴下する。室温にもどして終夜撹拌し、反
応液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、
4%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キ
ーゼルゲル60, 3.5g,酢酸エチル・メタノール
=4・l)により精製し、シクロ(−L−プロリル−N
″−)゛ツキ+L 7 11・+− ++・−1 −’
? +1ギニルーし一プロリルーN”−メシチルスルホ
ニル−し−アルギニル−) 28.8mgを白色固体と
して得る。
酸=8:4:0.1)(c) HOBt−H2O 1
3.2mg(!: EDC−HCI 17.0mgを乾
燥DMF 2.4mlに溶解し、0℃撹拌下、(b)で
得られる化合物51.2m(7をトリエチルアミン8I
iIで中和し、DMF溶液14.6mlとしたものを3
0分にわたり滴下する。室温にもどして終夜撹拌し、反
応液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、
4%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(キ
ーゼルゲル60, 3.5g,酢酸エチル・メタノール
=4・l)により精製し、シクロ(−L−プロリル−N
″−)゛ツキ+L 7 11・+− ++・−1 −’
? +1ギニルーし一プロリルーN”−メシチルスルホ
ニル−し−アルギニル−) 28.8mgを白色固体と
して得る。
Rf値: 6.25 (酢酸エチル:メタノール=5:
1)(d) (c)で得られる化合物25.1mgに
メタンスルホン酸0.25m/とアニソール14mを加
え、室温で3時間撹拌する。反応液に水を加えてからエ
ーテルを加えて、有機物を除去する。水層は、ダウエッ
クス1−X2 (50−100メツシユ、酢酸型) 5
0rrLlを通過させ、つづいて水で洗浄する。生成物
の存在する画分を集め、減圧下で水を留去する。残渣を
クロロホルム−エーテルで固体化させ、溶媒を留去し、
シクロ(−L−プロリル−し−アルギニル−し−プロリ
ル−し−アルギニル−)二酢酸塩19.6mgを白色粉
末として得る。
1)(d) (c)で得られる化合物25.1mgに
メタンスルホン酸0.25m/とアニソール14mを加
え、室温で3時間撹拌する。反応液に水を加えてからエ
ーテルを加えて、有機物を除去する。水層は、ダウエッ
クス1−X2 (50−100メツシユ、酢酸型) 5
0rrLlを通過させ、つづいて水で洗浄する。生成物
の存在する画分を集め、減圧下で水を留去する。残渣を
クロロホルム−エーテルで固体化させ、溶媒を留去し、
シクロ(−L−プロリル−し−アルギニル−し−プロリ
ル−し−アルギニル−)二酢酸塩19.6mgを白色粉
末として得る。
FAB−MS (m/z) : 507 [M + H
]”IRν雰: 3358.2968.1656.15
63.1413実施例2 (1) #−ベンンルオキシカルポニルーL−プロリル
−N“−tert−ブトキシカルボニル−し−リジン(
a) N−ベンジルオキシカルボニル−N’−1ert
−ブトキシカルボニル−し−リジン447.5mgをD
MF1mj!に溶解し、炭酸水素ナトリウム0.30q
、ヨウ化メチル0.11rrLlを加え、遮光して室温
で終夜撹拌する。
]”IRν雰: 3358.2968.1656.15
63.1413実施例2 (1) #−ベンンルオキシカルポニルーL−プロリル
−N“−tert−ブトキシカルボニル−し−リジン(
a) N−ベンジルオキシカルボニル−N’−1ert
−ブトキシカルボニル−し−リジン447.5mgをD
MF1mj!に溶解し、炭酸水素ナトリウム0.30q
、ヨウ化メチル0.11rrLlを加え、遮光して室温
で終夜撹拌する。
反応液から無機物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し
て、10%硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60
.10g、n−ヘキサン:酢酸エチル= 1 : 1)
で精製し、N−ベンジルオキシカルボニル−N’−1e
rt−ブトキシカルボニル−し−リジンメチルエステル
463.9m(7を無色油状物として得る。
て、10%硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60
.10g、n−ヘキサン:酢酸エチル= 1 : 1)
で精製し、N−ベンジルオキシカルボニル−N’−1e
rt−ブトキシカルボニル−し−リジンメチルエステル
463.9m(7を無色油状物として得る。
Rf値+ 0.27 (n−ヘキサン:酢酸エチル=2
:1)(b) (a)で得られる化合物463 mg
をエタノール1rrLlに溶解し、パラジウム黒を加え
て常温常圧下で水素添加する。反応液から触媒を濾去し
、濾液を減圧下で留去して、N’−1ert−ブトキシ
カルボニル−し−リジン メチルエステル306met
を無色油状物として得る。
:1)(b) (a)で得られる化合物463 mg
をエタノール1rrLlに溶解し、パラジウム黒を加え
て常温常圧下で水素添加する。反応液から触媒を濾去し
、濾液を減圧下で留去して、N’−1ert−ブトキシ
カルボニル−し−リジン メチルエステル306met
を無色油状物として得る。
Rf値: 0.03 (クロロホルム:メタノール=
10 : 1)(c) N−ベンジルオキシ−L−
プロリン289 mgをDMFO,6mgに溶解し、0
℃撹拌下、HOBt−HzOO,19g、DCC0,2
79を加え、つづいて(b)で得られる化合物306m
gのDMF溶液0.8rrLlを加える。室温にもどし
て終夜撹拌し、反応液から不溶物を濾去する。濾液を酢
酸エチルで希釈し、IN塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60.
15q1クロロホルム:メタノール= 50 : 1)
で精製し、N−ベンジルオキシ−し−プロリル−N’−
tert−ブトキシカルボニル−し−リジン メチルエ
ステル522 mgを無色油状物として得る。
10 : 1)(c) N−ベンジルオキシ−L−
プロリン289 mgをDMFO,6mgに溶解し、0
℃撹拌下、HOBt−HzOO,19g、DCC0,2
79を加え、つづいて(b)で得られる化合物306m
gのDMF溶液0.8rrLlを加える。室温にもどし
て終夜撹拌し、反応液から不溶物を濾去する。濾液を酢
酸エチルで希釈し、IN塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60.
15q1クロロホルム:メタノール= 50 : 1)
で精製し、N−ベンジルオキシ−し−プロリル−N’−
tert−ブトキシカルボニル−し−リジン メチルエ
ステル522 mgを無色油状物として得る。
Rf値: 0.11 (y+−ヘキサン:酢酸エチル=
1 : 1)(d) (c)で得られる化合物28
9mgをエタノール2Tnlに溶解し、IN水酸化カリ
ウムエタノ−ルー−Fl//Q IS mm I 7
Fim/ 4 n ”(’、で加λ5室温にもどして2
時間撹拌する。反応液を0℃に冷却し、IN塩酸をpH
2となるまで加える。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食
塩水で洗浄する。無水硫酸マグネンウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去し、N−ベンジルオキシカルボニル−L
−プロリル−N”−tert−ブトキシカルボニル−し
−リジン270 mgを白色固体として得る。
1 : 1)(d) (c)で得られる化合物28
9mgをエタノール2Tnlに溶解し、IN水酸化カリ
ウムエタノ−ルー−Fl//Q IS mm I 7
Fim/ 4 n ”(’、で加λ5室温にもどして2
時間撹拌する。反応液を0℃に冷却し、IN塩酸をpH
2となるまで加える。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食
塩水で洗浄する。無水硫酸マグネンウムで乾燥し、減圧
下で溶媒を留去し、N−ベンジルオキシカルボニル−L
−プロリル−N”−tert−ブトキシカルボニル−し
−リジン270 mgを白色固体として得る。
Rf値: 0.04 (クロロホルム:メタノール=
10 : 1)(2)L−プロリル−N“−1r−ブ
トキシカルボニルーしリジル−L−プロリル−N″−メ
シチルスルホニル−し−アルギニン (a) 実施例1の(1)で得られる化合物3. l
9Qをジクロロメタン30rrLlに溶解し、OoCで
p−トルエンスルホン酸・−水和物377gを加え、室
温にもどして4時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去し、L−プロリル−N″−メシチルスルホニル
−L−アルギニンベンジルエステル220gをRf値・
0.07 (クロロホルム、メタノール= 10 +
1)(b) (a)で得られる化合物304 、2
mgと(1)で得られる化合物268.7mgを(1
)の(c)と同様にDCC−HOBt法でカップリング
し、N−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリル−N
“−tert−ブトキシカルボニル−し−リジル−し−
プロリル−N″−メシチルスルホニルL−アルギニンベ
ンジルエステル490.5mgを無色アモルファスとし
て得る。
10 : 1)(2)L−プロリル−N“−1r−ブ
トキシカルボニルーしリジル−L−プロリル−N″−メ
シチルスルホニル−し−アルギニン (a) 実施例1の(1)で得られる化合物3. l
9Qをジクロロメタン30rrLlに溶解し、OoCで
p−トルエンスルホン酸・−水和物377gを加え、室
温にもどして4時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去し、L−プロリル−N″−メシチルスルホニル
−L−アルギニンベンジルエステル220gをRf値・
0.07 (クロロホルム、メタノール= 10 +
1)(b) (a)で得られる化合物304 、2
mgと(1)で得られる化合物268.7mgを(1
)の(c)と同様にDCC−HOBt法でカップリング
し、N−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリル−N
“−tert−ブトキシカルボニル−し−リジル−し−
プロリル−N″−メシチルスルホニルL−アルギニンベ
ンジルエステル490.5mgを無色アモルファスとし
て得る。
Rf値: 0.44 (クロロホルム:メタノール=
10 : 1)(c) (b)で得られる化合物1
97.5mgを(1)の(b)と同様の操作を行い、L
−プロリル−N’−1ert−ブトキシカルボニル−し
−リジル−し−プロリル−N″′−メシチルスルホニル
−L−アルギニン153.5mgを白色固体として得る
。
10 : 1)(c) (b)で得られる化合物1
97.5mgを(1)の(b)と同様の操作を行い、L
−プロリル−N’−1ert−ブトキシカルボニル−し
−リジル−し−プロリル−N″′−メシチルスルホニル
−L−アルギニン153.5mgを白色固体として得る
。
Rf値: 0.35 (n−ブタノール:酢酸:水=
4:1:1)(3)シクロ(−L−プロリル−し−リジ
ル−L−プロリル−し−アルギニル−)・二酢酸塩 (a) HOBt −H2O49,4rr+gとEDC
−HCl57.8mgをDMF5rrLlに溶解し、0
°Cで(2)で得られる化合物153m(7のDMF溶
液20rrLlを1.5時間にわたって滴下する。室温
にもどして終夜撹拌し、反応液を減圧下で濃縮する。残
渣を酢酸エチルで希釈し、IN塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60.
10g1クロロホルム:メタノール=30:1→10
: 1)で精製し、シクロ(−L−プロリル−N“−1
ert−ブトキシカルボニル−゛L−リジルーし一プロ
リルーN″−メシチルスルホニル−し−アルギニル−)
94.6mgを白色固体として得る。
4:1:1)(3)シクロ(−L−プロリル−し−リジ
ル−L−プロリル−し−アルギニル−)・二酢酸塩 (a) HOBt −H2O49,4rr+gとEDC
−HCl57.8mgをDMF5rrLlに溶解し、0
°Cで(2)で得られる化合物153m(7のDMF溶
液20rrLlを1.5時間にわたって滴下する。室温
にもどして終夜撹拌し、反応液を減圧下で濃縮する。残
渣を酢酸エチルで希釈し、IN塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(キーゼルゲル60.
10g1クロロホルム:メタノール=30:1→10
: 1)で精製し、シクロ(−L−プロリル−N“−1
ert−ブトキシカルボニル−゛L−リジルーし一プロ
リルーN″−メシチルスルホニル−し−アルギニル−)
94.6mgを白色固体として得る。
Rf値: 0.30 (クロロホルム:メタノール=
10 : 1)(b) (a)で得られる化合物9
1.7mgにメタンスルホン酸0.8yrLlとアニソ
ール0.05m1を加え、室温で3時間撹拌する。エー
テルを加えて有機物を除去し、水を少量加えて水層をダ
ウエックス1−X2 (50−100メツシユ、酢酸型
、100 ml )を通過させ、水で洗浄する。通過液
を集めて減圧下で水を留去し、残渣を少量のメタノール
に溶解し、セファデックスLH−20(φ1.2cm
x 100cm)にのせて、メタノールで溶出させる。
10 : 1)(b) (a)で得られる化合物9
1.7mgにメタンスルホン酸0.8yrLlとアニソ
ール0.05m1を加え、室温で3時間撹拌する。エー
テルを加えて有機物を除去し、水を少量加えて水層をダ
ウエックス1−X2 (50−100メツシユ、酢酸型
、100 ml )を通過させ、水で洗浄する。通過液
を集めて減圧下で水を留去し、残渣を少量のメタノール
に溶解し、セファデックスLH−20(φ1.2cm
x 100cm)にのせて、メタノールで溶出させる。
生成物の存在する画分を集め、減圧下溶媒を留去し、シ
クロ(−L−プロリル−し−リジル−し−プロリル−し
−アルギニル−)・二酢酸塩500mgを白色粉末とし
て得る。
クロ(−L−プロリル−し−リジル−し−プロリル−し
−アルギニル−)・二酢酸塩500mgを白色粉末とし
て得る。
FAB−MS (m/z) : 479 [M + H
]”IRνこ: 3418.2968.1641.15
54.1413R1口裏九! 本発明化合物は、免疫担当細胞を活性化する作用を有し
、癌、感染性疾患及び自己免疫疾患の治療等の医療の分
野における利用が期待される。
]”IRνこ: 3418.2968.1641.15
54.1413R1口裏九! 本発明化合物は、免疫担当細胞を活性化する作用を有し
、癌、感染性疾患及び自己免疫疾患の治療等の医療の分
野における利用が期待される。
特許出願人 萬有製薬株式会社
Claims (5)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中、A及びBはそれぞれ独立にアミノ基、モノ若し
くはジ低級アルキルアミノ基、アミジノ基又はグアニジ
ノ基を示し、n及びmはそれぞれ独立に3又は4を示し
、R^1及びR^2は同時に水素原子又は低級アルキル
基を示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、他方
が水酸基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル基を
示すか、或いは両者が一緒になって単結合を示し、また
R^3びR^4は同様に、同時に水素原子又は低級アル
キル基を示すか、又はいずれか一方が水素原子を示し、
他方が水酸基、低級アルキルオキシ基又は低級アルキル
基を示すか、或いは両者が一緒になって単結合を示す]
で表される環状テトラペプチド又はその医薬上許容され
る塩。 - (2)シクロ(−プロリル−アルギニル−プロリル−ア
ルギニル−)、シクロ(−プロリル−リジル−プロリル
−アルギニル−)又はそれらの医薬上許容される塩。 - (3)シクロ(−L−プロリル−L−アルギニル−L−
プロリル−L−アルギニル−)、シクロ(−L−プロリ
ル−L−リジル−L−プロリル−L−アルギニル−)又
はそれらの医薬上許容される塩。 - (4)第1請求項記載の環状テトラペプチドを少なくと
も1種含有することを特徴とする免疫系疾患治療剤。 - (5)第1請求項記載の環状テトラペプチド誘導体を少
なくとも1種含有することを特徴とする、癌、ウィルス
性、細菌性若しくは真菌性の感染性疾患又は自己免疫系
疾患治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2122290A JPH0421698A (ja) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | 環状テトラペプチド |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2122290A JPH0421698A (ja) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | 環状テトラペプチド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0421698A true JPH0421698A (ja) | 1992-01-24 |
Family
ID=14832297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2122290A Pending JPH0421698A (ja) | 1990-05-11 | 1990-05-11 | 環状テトラペプチド |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0421698A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006052391A3 (en) * | 2004-10-14 | 2007-07-05 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic inhibitors of ires-mediated translation and methods of use thereof |
-
1990
- 1990-05-11 JP JP2122290A patent/JPH0421698A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006052391A3 (en) * | 2004-10-14 | 2007-07-05 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic inhibitors of ires-mediated translation and methods of use thereof |
JP2008516979A (ja) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | リゲル ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | Ires仲介性翻訳の複素環式阻害剤およびその使用法 |
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