JP2694191B2 - Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物 - Google Patents

Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はＬ−プロリンの新規な誘導体、その製造及び
その生物的使用に関する。
さらに詳しくは本発明は療法活性、特に向精神活性、
特にヌートロピック（nootropic）活性、を有するＬ−
プロリンの誘導体に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕
ヌートロピック（nootropic）活性を有する既知物質
にはライ麦の寄生体である麦角、ピラセタム（piraceta
m）及びある種のペプチド神経ホルモン（neurohormon
e）類が含まれる。本発明者はこれらの物質が構造的類
似性を有することを観察し、そして特にヌートロピック
効果を有するがしかしエルゴリン（ergoline）に関連す
る麦角の薬理活性を有さず、ピラセタムより一層活性で
あり、そして経口投与において活性であるＬ−プロリン
誘導体を設計することを試みた。
〔課題を解決するための手段〕
行われた実験は、所望の性質を有しそして有利な態様
で低い投与量において活性を有するＬ−プロリン誘導体
の一群の開発を導いた。
本発明のＬ−プロリン誘導体は、次の式（Ｉ）： （式中、 R1は次の式（II）： で表される基であり、ここでＲはカルボニル基−CO−、
アシル基−Ｙ−CO−又はオキシアシル基−Ｏ−Ｙ−CO−
であり、この基中のＹはアルキル鎖又はアルケニル基、
特に炭素原子数１〜４個のこれらの基であり、Ｚは１又
は複数の水素原子、あるいはオルト及び／又はオルト′
及び／又はメタ及び／又はメタ′及び／又はパラ位にあ
る１又は複数の置換基であって、ハロゲン原子、CF
3基、並びに炭素原子数１〜４個のアルキル又はアルコ
キシ基から選択され、そして２個の隣接した置換基の場
合にはアルキレンジオキシ基であって、ここでアルキレ
ン基は１〜３個の炭素原子を含有しており； R2はNH2基もしくはOH基又はこれらの基の官能性誘導
体であり； A1及びA2は同一であるか又は異なり、アミノ酸残基で
あり；そして B1及びB2は同一であるか又は異なり、水素原子又はメ
チル基である） で表されるＬ−プロリンの新規な誘導体、及び該誘導体
の医薬として許容される塩である。
〔具体的な説明〕
好ましい群においては、式（II）中の置換基Ｚは水素
である。
他の好ましい群においては、式（II）中のＺは塩素及
び弗素から選択されたハロゲン原子、CF3基、メトキン
及びエトキシから選択されたアルコキシ基、そして２個
の隣接する位置の場合には3,4−メチレン及び3,4−エチ
レンジオキシから選択されたアルキレンジオキシであ
る。
これらの群において、式（II）中のＲは基−CO−、CH
2−CO−、−CH2−CH2−CO−、−CH2−CH2−CH2−CO−、
−CH＝CH−CO−、及びＯ−CH2−CO−から選択されたも
のである。
前記の群のＬ−プロリン誘導体の好ましい類において
はA1及びA2が天然アミノ酸である。特に有用な物質にお
いて、A1はグリシン、Ｌ−アラニン及びＬ−バリンの残
基から選択され、そしてA2はグリシン、Ｌ−フェニルア
ラニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン及
びＬ−アラニンから選択される。
本発明はまた、前記のＬ−プロリン誘導体の製造方法
に関する。
この方法は、次の式（III）： （式中R2,A2,B1,B2及びR2は前に定義した通りである）
で表される誘導体を次の式（IV）： R1−A1 （IV） （式中R1及びA1は前に定義した通りである） で表される誘導体と反応せしめることを特徴とする。
前記式（III）の誘導体を得るために、次の式
（Ｖ）： （式中、R2,B1及びB2は前に定義した通りである） で表されるプロリン誘導体を、アミノ酸A2と反応せしめ
るのが有利である。
前記縮合反応は室温より低い温度において、さらに好
ましくは０℃未満の温度で行うのが好ましい。好ましい
温度は−10℃未満であり、そして特に−15℃のオーダー
である。
反応は有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン（THF）
又はジメチルホルムアミド（DMF）中で有利に行われ
る。
使用されるアミノ酸A2のアミン官能基は、後で酸によ
って除去され得る基により保護するのが有利である。ペ
プチド合成において使用される標準的な保護基、例えば
tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、又は９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ある
いはペプチド化学において使用されそして専門家により
適切であると考えられる他の任意の基を用いることがで
きる。
A2が式（III）のプロリン誘導体と縮合することを可
能にする強酸性条件下で保護基が有利に除去される。こ
の目的のため、無水酸、例えばジオキサンのごとき有機
溶剤中ガス状塩化水素の溶液が使用される。
水性媒体中強酸性条件を使用することもできる。例え
ば、濃水溶液としての塩酸又は硫酸の使用を挙げること
ができる。
式（IV）の誘導体R1−A1はR1及びA1（A1のカルボキシ
官能基は保護基によりブロックされている）の反応性誘
導体の縮合及びそれに続く強塩基による鹸化の結果物で
ある。R1の反応性誘導体には、例えばハロゲン化アシ
ル、特に塩化アシルが含まれ、この様な反応性誘導体の
使用は、使用される保護されたアミノ酸の誘導体との副
反応の可能性が無い場合に許容される。A1のカルボキシ
官能基は、ペプチド合成において常用される保護基によ
り保護される。この官能基は、好ましくはエステルの形
で、特にアルキルエステルの形で保護され、このアルキ
ル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、あるいは
ベンジルエステルとして保護される。有利には、A1のエ
ステルは塩、例えばそれらの塩酸塩の形で使用できる。
反応性誘導体間の縮合段階は好ましくは室温より低い
温度において、好ましくは０℃より低温において、そし
て特に−５℃〜−10℃のオーダーの温度において行われ
る。
鹸化段階は、有機溶剤、特にメタノールのごときアル
コール性溶剤中の塩基によって行われる。反応は室温に
おいて有利に行われる。
生成物が沈澱する場合、反応混合物を３以下の酸性p
H、特に２未満、そして好ましくは1.5のオーダーのpHに
調整する。
上記の縮合反応に使用されるアミノ酸A1及びA2は便利
にはカップリングの観点から保護されそして活性化され
る。この目的のために多くの方法を使用することができ
る。
例えばＮ−メチルモルホリンを用いてアミノ酸誘導体
の塩を調製することにより満足すべき結果が得られ、こ
の塩を次にイソブチルクロロホルメートと反応せしめて
カルボン酸−カルボン酸混合無水物を生成せしめ、これ
はアミノ酸の活性化された誘導体である。イソブチルク
ロロホルメートの使用から生ずる副反応を防止するた
め、トリアドール誘導体、特に１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールにより有利に構成された添加物を添化するこ
とができる。
カップリングの観点からアミノ酸を活性化するために
使用される他の標準的方法の内、活性エステル、例えば
特にＮ−ヒドロキシサクシンイミド、４−ニトロフェノ
ール、ペンタフルオロフェノール及び類似体に由来する
エステルの使用、並びにカルボジイミド、サクシンイミ
ド及び類似の試薬によるカップリングの使用が挙げられ
る。
本発明のＬ−プロリン誘導体の薬理学的研究が高い向
精神性活性を証明した。この活性は、特に記憶に対する
物質の潜在的活性を決定するために一般に用いられるパ
ッシブアボイダンス（passiveavoidance）の薬理学的試
験において特に示された。
すなわち、スコポラミンの吸収によって健忘症を誘発
した後、本発明の物質がこうして誘発された健忘症を修
正することができ、そしてこれらが低投与量においてそ
れを行うことが観察される。これは非常に重要な特徴で
ある。
さらに、本発明の物質の有利な特徴は低い毒性によ
る。事実、マウスに対するイルウィン（Irwin）試験に
従って行われる測定によれば、本発明の物質は1,000mg/
kgまでの投与量において動物に死又は痙れんを誘導しな
い。
従って、これらの物質は特に医薬組成物の開発のため
に適する。
この発明の医薬組成物は、上記のごときＬ−プロリン
の少なくとも１つの誘導体の有効量を不活性医薬担体と
共に含んで成る。
有利な医薬組成物は、これらの誘導体を単独で、又は
向精神性薬、抗−抑制薬、神経弛緩薬及びＬ−ドーパと
組み合わせて含有する。
これらのヌートロピック（nootropic）活性の観点か
ら、これらの医薬組成物は特に次の症状、すなわち、記
憶の混乱、老人性痴呆、アルツハイマー（Alzheimer）
病、パーキンソン病、精神分裂病、抑制、抹消神経病及
び運動性神経病（motor neurone disease）において使
用することができる。
本発明の医薬組成物は種々の形態で、そして異なる経
路で、すなわち経鼻的に、直腸的に、及び経口的に、そ
して注射により投与することができる。
経口投与の場合、特に錠剤、丸剤、ロゼンジ、ゼラチ
ンカプセル、滴剤及びリポゾームの形態である。これら
の組成物は有利には投与単位当たり１〜100mg、そして
好ましくは2.5〜50mgを含有する。
他の投与形態は、静脈内、皮下又は筋肉内経路で投与
することができる無菌溶液又は無菌化することができる
溶液である。この様な溶液は、単位投与当たり１〜50m
g、そして好ましくは0.5〜50mgの物質を含む。指針とし
て、ヒトに使用する場合、例えば５〜300mg/日を患者に
１〜数回投与する。
本発明はさらに生物学的試薬に関し、その活性成分は
前記のプロリン誘導体により構成される。これらの試薬
は可能性あるヌートロピック（nootropic）活性の研究
において、参照又は検量目的で使用することができる。
この発明の他の特徴及び利点は、Ｌ−プロリンの誘導
体の製造に関する下記の例及びヌートロピック活性の研
究に関する後記の例により明らかになるであろう。
例1.式（VI）のシンナモイル−グシリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリンアミドの合成 この合成は、次の様にして行う５段階から成る。
１）ｔ−Boc−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
ミドの調製 次の化合物を示された量で使用する。
ｔ−Boc−Ｌ−プエニルアラニン 40g テトラヒドロフラン 200ml Ｎ−メチルモルホリン 21ml イソブチルクロロホルメート 19.5ml １−ヒドロキシベンゾトリアゾール 23g ジメチルホルムアミド 75ml Ｌ−プロリンアミド 17.12g ジメチルホルムアミド 75ml ｔ−Boc−Ｌ−フェニルアラニン（tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−フェニルアラニン）をテトラヒドロフラ
ン中に溶解し、この溶液をマグネチックスターラーで撹
拌しながら−15℃に冷却し、そしてＮ−メチルモルホリ
ンを添加し、次にイソブチルクロロホルメートを添加す
る。反応混合物を５〜10分間低温で撹拌し、そして次に
ジメチルホルムアミド中１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールのあらかじめ冷却した溶液を加える。この溶液をさ
らに５〜10分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド中プ
ロリンアミドのあらかじめ冷却した溶液を加える。
混合物を低温にて約１時間撹拌し、次に室温まで自然
に加温し、そして約14時間撹拌を続ける。
反応混合物を酢酸エチル（約800ml）で稀釈し、そし
て次に塩化ナトリウムの飽和水溶液（２回）、炭酸水素
ナトリウムの５％水溶液（３回）、塩化ナトリウムの飽
和水溶液（１回）、0.5N塩酸の水溶液（３回）及び塩化
ナトリウムの飽和水溶液（３回）により次々と洗浄し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で蒸発せしめた。残留シロップを石油エーテル
と共にすりつぶし、結晶化を誘導し、そして得られた生
成物を石油エーテルで洗浄し、そして真空乾燥した。
43.7gの生成物を得た。薄層クロマトグラフィー（TL
C）（CHCl3:MeOH:AcOH 45:4:1）はこの化合物について
Rf＝0.5を示した。
２）シンナモイルーグリシンメチルエステルの調製 グリシンメチルエステル塩酸塩 28g Ｎ−メチルモルホリン 39ml シンナモイルクロリド 33g テトラヒドロフラン 250ml Ｎ−メチルモルホリン 35ml グリシンメチルエステル塩酸塩をテトラヒドロフラン
中に懸濁し、この懸濁液を−５℃〜−10℃に冷却し、そ
して次にＮ−メチルモルホリンの半分を加えた。シンナ
モイルクロリドをすぐに添加し、次のＮ−メチルモルホ
リンの残りの半分を加えた。反応混合物を低温にて30分
間撹拌し、次に室温まで自然に加温し、そして２〜３時
間撹拌を続けた。酢酸エチル（約750ml）により稀釈し
た後、この溶液を水（３回）、0.5N塩酸水溶液（３回）
及び最後に水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥した。残渣を石油
エーテルと共にすりつぶして結晶化を誘導した。生成物
を４℃にて約14時間置き、次に濾取し、そして真空乾燥
した。これをさらに精製することなく次の段階で使用し
た。31gの生成物が得られた。
３）シンナモイルグリシンの調製 次の化合物を示される量で使用した。
シンナモイル−グリシンエステル 31g メタノール 300ml 水酸化ナトリウム（メタノール中2N） 150ml シンナモイル−グリシンメチルエステルをメタノール
に溶解し、そしてメタノール中2N水酸化ナトリウム溶液
を加えた。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、そして
次に水（300ml）で稀釈した。生成物が沈澱する時、混
合物のpHを塩酸により1.5に調整した。反応混合物を４
℃にて約14時間放置して結晶化を完結し、そして次に生
成物を濾取し、水で洗浄し、さらに真空乾燥した。収量
は23gである。生成物の融点は189℃〜192℃である。薄
層クロマトグラフィー（CHCl3:MeOH:AcOH 45:4:1）は
この化合物についてRf＝0.2を示した。
４）Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドトリフ
ルオロアセテートの調製 ｔ−Boc−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド 30g ジクロロメタン 300ml トリフルオロ酢酸 300ml ｔ−Boc−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドを
ジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液をトリフルオ
ロ酢酸により室温にて30分間処理した。溶剤を減圧下で
蒸発せしめ、残渣をトルエン中に入れ、そして溶液を再
度蒸発せしめた。油状残渣をエーテルと共にすりつぶし
て生成物を沈澱せしめ、そして真空乾燥した。33.1gの
生成物を得た。薄層クロマトグラフィー（CHCl3:MeOH:A
cOH 45:4:1）はこの化合物についてRf＝0.3を示した。
５）シンナモイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミドの調製 次の化合物を示される量で使用して反応を行った。
シンナモイルーグリシン 20g ジメチルホルムアミド 200ml １−ヒドロキシベンゾトリアゾール 16.3g ジシクロヘキシカルボジイミド 20g Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドTFA 33g ジメチルホルムアミド 200ml Ｎ−メチルモルホリン 11ml シンナモイル−グリシンをジメチルホルムアミドに溶
解し、この溶液を０℃に冷却し、次に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールを添加し、次にジシクロヘキシルカル
ボジイミドを加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌
し、次に室温にて１時間撹拌した。
この間に、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミ
ドトリフルオロアセテートがジメチルホルムアミド（20
0ml）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そしてＮ−
メチルモルホリンにより処理した。この溶液を、あらか
じめ生成したシンナモイル−グリシン活性エステルの溶
液に、加え、そしてこの混合物を室温にて約14時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチル（1.5ml）で希釈し、濾
過し、そして飽和塩化ナトリウム溶液（２回）、炭酸水
素ナトリウム５％水溶液（３回）、塩化ナトリウム飽和
溶液（１回）、0.5N塩酸（３回）及び最後に塩化ナトリ
ウム飽和溶液（３回）により洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
減圧下で溶剤を蒸発せしめた。残渣をアセトンに溶解
し、溶液を濾過し、そして濾液を減圧下で蒸発せしめ
た。残留するジシクロヘキシル尿素を除去するため、処
理を２回反復した。回収された生成物（13.5g）をシリ
カゲル（500g）上で、１〜５％メタノールを含有するジ
クロロメタンを溶剤として用いて精製した。
純粋な生成物を含有する画分をプールし、そして減圧
下で蒸発乾燥した。残渣を石油エーテルと共にすりつぶ
し、濾過し、そして真空乾燥した。
融点95℃〜115℃の生成物11.5gを得た。この融点の範
囲はシス−トランス異性化によると考えられる。（CHCl
3:MeOH:AcOH（45:4:1）を用いる薄層クロマトグラフィ
ーはRf＝0.4を与え、そしてｎ−BuOH:AcOH:H2O（4:1:
1）を用いてRf＝0.8が得られた。〔α〕Ｄ＝−49.62゜
（ｃ＝１、MeOH）。
得られた生成物は水に不溶であり、そして有機溶剤、
例えばメタノール、クロロホルム、酢酸エチル及びジメ
チルホルムアミドに１〜５％溶解する。
例2.式（VII）の４−フルオロシンナモイル−グリシル
−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−プロリンアミドの合成 １）４−フルオロシンナモイル−グリシンメチルエステ
ル シンナモイル−グリシンメチルエステルについて例1.
段階１）に記載した一般的方法に従って、グリシンメチ
ルエステル塩酸塩（7.5g）をテトラヒドロフランに懸濁
し、０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（8.4ml、１
当量）で処理し、すぐ後にテトラヒドロフラン中４−フ
ルオロ桂皮酸のあらかじめ冷却された溶液〔ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（12.1g、１当量）及び１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（9.2g）により処理してあら
かじめ活性化したもの〕で処理した。処理後、４−フル
オロシンナモイル−グリシンメチルエステルを白色固体
として得、これをさらに精製することなく次の段階で使
用した。
収量:8.5g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.8 ２）４−フルオロシンナモイル−グリシン 前の段階からの生成物（8.5g）をメタノール中水酸化
ナトリウムにより、シンナモイル−グリシンについて例
1.3）に記載したようにして、鹸化した。
収量:3.4g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.2 ３）４−フルオロシンナモイル−グリシン−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリンアミド 前の段階からの生成物（1.78g）を、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールの存在下でのジシクロヘキシルカル
ボジイミドの使用により、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリンアミドトリフルオロアセテート（3.0g）に連結
した。処理後、生成物を白色固体として得た。
収量:1.4g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.4 MP:125℃ 例3.式（VIII）の3,4−メチレン−ジオキシシンナモイ
ル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
ミドの合成 シンナモイル類似体及び４−フルオロシンナモイル類
似体について前記したのと同じ一般的方法を用いて前記
の生成物を合成した。
１）3,4−メチレンジオキシシンナモイル−グリシンメ
チルエステル 3,4−メチレンジオキシ桂皮酸（15.0g）をグリシンメ
チルエステル塩酸塩（9.78g）と連結した。
収量:12.2g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.6 ２）3,4−メチレンジオキシシンナモイル−グリシン 前段階からの生成物（12.2g）を前記のようにして鹸
化した。
収量:7.2g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.2 ｎ−BuOH:AcOH:H2O（4:1:1） ３）3,4−メチレンジオキシシンナモイル−グリシル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド 前段階からの生成物（3.9g）をＬ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート（5.55
g）に連結して、処理した後、目的生成物を得た。
収量:1.3g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.5 MP:92℃〜93℃（分解）。
例4.式（IX）の3,4,5−トリメトキシシンナモイル−グ
シリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの
合成 前記の４−フルオロシンナモイル−グリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド及びシンナモイル
類似体について前記したのと同じ一般的方法を用いた。
１）3,4,5−トリメトキシシンナモイル−グリシンメチ
ルエステル 3,4,5−トメトキシ桂皮酸（15.0g）をグリシンメチル
エステルヒドロクロリド（7.9g）と連結した。
収量:13.2g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.7 ２）3,4,5−トリメトキシシンナモイル−グリシン 前段階からの生成物（13.2g）を前記の様にして鹸化
した。
収量:5.8g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.2 ｎ−BuOH:AcOH:H2O（4:1:1） Rf＝0.6 ３）3,4,5−トリメトキシシンナモイル−グリシル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド 前段階からの生成物（3.0g）をＬ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート（4.0g）
に連結し、処理後、目的とする生成物を得た。
収量:2.3g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（45:4:1） Rf＝0.7 MP:122℃ 例5.式（Ｘ）のシンナモイル−グシリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−プロリンアミドの合成 １）ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
プロリンアミド ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリンアミドについて前記した一般的方法に従
って、テトラヒドロフラン中ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン（32.64g）の溶液をＮ−メチルモルホ
リン（18.22ml）及びそれに続くイソブチルクロロホル
メート（16.99ml）による−５℃での処理により活性化
した。15分間の後、Ｌ−クロリンアミド塩酸塩（15.0
g）をジメチルホルムアミド中の溶液として加え、次に
Ｎ−メチルモルホリン（18.22ml）を加え、そして混合
物を室温にて一夜撹拌した。反応混合物を上記のように
して処理して目的の生成物を得、これをさらに精製する
ことなく次の段階で使用した。
収量:30.0g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（85:10:5） Rf＝0.6 ２）Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロア
セテート 前段階からの生成物（30.0g）を、前記の様にして、
室温にてトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（1:1;150m
l）で処理することにより脱保護した。反応混合物を蒸
発せしめ、そしてエーテルと共にすりつぶすことにより
目的生成物を得、これをさらに精製することなく次の段
階で使用した。
収量:29.5g TLC:n−BuOH:AcOH:H2O（4:1:1） Rf＝0.6 :CHCl3:MeOH:AcOH（85:15:5） Rf＝0.2 ３）シンナモイル−グリシンメチルエステル 桂皮酸（38.0g）を、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（52.84g）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（39.24g）で処理し、次に、Ｎ−メチルモルホリン（3
7.56ml）で処理することにより、ジメチルホルムアミド
中でグリシンメチルエステル酸塩酸と連結した。反応混
合物を室温にて一夜撹拌し、そして次に常法に従って処
理して目的生成物を得た。
収量:34.5g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（85:15:5） Rf＝0.8 ４）シンナモイル−グリシン 前段階からの生成物（35.0g）を、メタノール中水酸
化ナトリウム（7.4g）により室温にて１時間処理するこ
とにより鹸化した。常法に従って処理した後、目的生成
物を得、これをさらに処理することなく次の段階で使用
した。
収量:30.0g TLC:n−BuOH:AcOH:H2O（4:1:1） Rf＝0.4 CHCl3:MeOH:AcOH（85:15:5） Rf＝0.8 ５）シンナモイル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロ
リンアミド 前段階からの生成物（15.0g）を、ジシルロヘキシル
カルボジイミド（15.05g）及び１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（11.2g）を、そして次にＮ−メチルモルホ
リン（7.37ml）を用いて、ジメチルホルムアミド中で、
Ｌ−ロイシル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテ
ート（24.42g）と連結した。一夜反応せしめた後、反応
混合物を常法に従って処理し、目的生成物を白色固体と
して得た。
収量:5.8g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（85:15:5） Rf＝0.6 MP:107.5℃〜116.5℃ 例6.式（XI）のベンゾイル−グリシル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−プロリンアミドの合成 １）ベンゾイル−グリシン−ｔ−ブチルエステル シンナモイル−グリシン−メチルエステルについて前
記したのと同じ一般的方法に従って、グリシン−ｔ−ブ
チルエステル・HCl（10.88g）をジメチルホルムアミド
（約100ml）中に溶解し、０℃に冷却し、そしてＮ−メ
チルモルホリン（9.04ml、１当量）で処理し、すぐに続
いて酢酸エチル中安息香酸（7,94g）のあらかじめ冷却
された溶液〔あらかじめ、Ｎ−メチルモルホリン（9.04
ml）及びこれに続くイソブチルクロロホルメート（8.4m
l）による−20℃での処理により活性化されたもの〕で
処理した。処理した後、ベンゾイル−グリシン−ｔ−ブ
チルエステルを白色固体として得、これをさらに精製す
ることなく次の段階で使用した。
収量:8.1g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（83:10:5） Rf＝0.9 ２）ベンゾイル−グリシン 前段階からの生成物（8.1g）をトリフルオロ酢酸によ
り室温にて１時間処理した。トリフルオロ酢酸を蒸発せ
しめ、そして残渣をエーテルと共にすりつぶした後生成
物を白色固体として得、これをらに精製することなく使
用した。
収量:5.2g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（85:10:5） Rf＝0.35 MP:181℃〜184℃ ３）ベンゾイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリンアミド 前段階からの生成物（2.61g）をジメチルホルムアミ
ド中の溶液として、混合無水物４により、Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
（5.5g、テトラヒドロフラン中の溶液として）連結せし
めた。処理後、生成物を白色固体として得た。
収量:1.67g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（85:10:5） Rf＝0.6 MP:95℃〜113℃ 例7.式（XII）のフェニルアセチル−グリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドの合成 １）フェニルアセチル−グリシン−ｔ−ブチルエステル ベンゾイル−グリシン−ｔ−ブチルエステルについて
記載した方法に従って、酢酸エチル（約100ml）中フェ
ニル酢酸（11.44g）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン
（11.66ml）を用い、次にイソメチルクロロホルメート
を−20℃で用いる混合無水物法により活性化し、そして
塩化メチレン（約150ml）中グリシンｔ−ブチルエステ
ル・HCl（14.04g）〔Ｎ−メチルモルホリン（11.66ml）
の添加によりあらかじめ中和したもの〕に連結した。処
理後、生成物を油状物として得、これをさらに精製する
ことなく次の段階で使用した。
２）フェニルアセチル−グリシン 前段階からの生成物を室温にて１時間、トリフルオロ
酢酸（250ml）により処理した。反応混合物を蒸発せし
め、そして残渣をエーテルと共にすりつぶすことにより
目的生成物を白色固体として得た。
収量:6.8g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（85:10:5） Rf＝0.25 MP:132℃〜135℃ ３）フェニルアセチル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−プロリンアミド 前記の方法に従って、フェニルアセチル−グリシン
（4.0g、テトラヒドロフラン中の溶液として）を、混合
無水物法によりＬ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンア
ミドトリフルオロアセテート（7.87g、塩化メチレン中
の溶液として）に連結した。処理後、生成物を白色固体
として得た。
収量:5.05g TLC:CHCl3:MeOH:AcOH（85:10:5） Rf＝0.7 MP:81℃〜98℃。
例8.式（XIII）のＬ−プロリン誘導体の製造 例１に記載した方法を用いる。但し、ジメチルプロリ
ンアミドを使用する。この誘導体は、Ｌ−ピログルタモ
イル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−3,3−ジメチルプロリンア
ミドに関する英国特許1.523598中に記載されている方法
の適当な変法により合成する。
例9.薬理学的研究 １）イルウイン（Irwin）試験 体重20g当たり0.25mlの、５％アラビアガム中本発明
の化合物の懸濁液をNMRI系雄性マウスにi.p.投与する。
対象動物にはアラビアガム５％懸濁液のみを投与し
た。
挙動、神経毒症状、瞳孔直径及び直腸温度を、Irwin,
Psychopharmacologia,1968,13,222−257に準ずる標準化
された観察スケジュールで記録した。
これらの観察は、注射後15,30,60,120、及び180分
間、並びに24時間後に行った。
本発明の化合物を1024,512及び256mg/kgの投与量にお
いて研究した。
検討された投与量において動物は死亡せず、また痙れ
んを起こさなかった。
式（VI）の化合物の場合、1024mg/kgの投与の後、１
時間と２時間の間で、中程度の下垂（３マウス/3マウ
ス）及び低体温（２マウス/3マウス）を伴ってわずかな
鎮静（１マウス/3マウス）又は興奮（１マウス/3マウ
ス）が観察された。
512mg/kgの投与量において、式（VI）の化合物はわず
かな低体温のみを惹起した。256mg/kgにおいて、対照動
物との差は観察されなかった。
２）パッシブ アボイダンス（passive avoidance）試
験 ａ）スコポラミンにより誘発される健忘症 Glick及びZimmerberg,Behavioural Biology,1972,７:
245−254、及びLengre等、Phormacol.Biochem.Beha
v.,29（３）1988により記載されている方法を用いた。
マウスを、二区画ボックスの照明された区画に入れ
た。この動物は暗い区画に移るとき、照明された区画に
もどるまで0.3mAの電気ショックを受ける（アッセイ
１）。
マウスがその区画にもどって24時間後（アッセイ２）
その動物は暗い区画に行くのを回避する。アッセイ１の
30分間前のスコポラミン（1mg/kg）のi.p.注射がこの経
験の記憶を低下させ、これは動物がアッセイ２において
暗い区画に行く前のマウスの反応の遅れに反映される。
本発明の化合物を0.25,1,4,8及び16mg/kgの投与量で
試験し、そしてi.p.又は経口経路によりS1の60分間に投
与した。
比較物質としてピラセタム（piracetam）を使用し
た。例に記載した化合物を用いて得た結果が示すところ
によれば、これらの化合物は、測定前60分にi.p.又は経
口的に投与された場合、暗い区画への移行、又はアッセ
イ１中のこの区画からの回避のためのおくれになんら変
化をもたらさなかった。
同じ実験条件下で、ピラセタムはアッセイ１の間に測
定される２つのパラメーターに影響を与えなかった。
アッセイ２の間、スコプラミン、アッセイ１の30分間
前に投与された場合、マウスが暗い区画にもどるまでの
経過時間の短縮をもたらした。
アッセイ１の60分間前にi.p.経路で投与された場合、
例１の生成物は、1,4及び16mg/kgの投与量においてスコ
ポラミンの効果に拮抗し、この効果は1mg/kgの投与量に
おいて有意である。
同じ実験において、ピラセタムはスコポラミンにより
誘発された健忘症に対して拮抗的効果を有するが、しか
し512mg/kgにおいてであり、この結果は低い投与量で活
性な本発明の化合物の有利な性質を示している。
同様に、本発明の化合物の経口投与により行われたア
ッセイが示すところによれば、これらは、当業界におい
て知られている化合物に比べて、スコポラミンにより誘
発された健忘症に対して強く拮抗的な効果を示す。
例1,2,3,6及び７の化合物はこの試験において、2,8及
び32mg/kgで活性であった。この活性は2mg/kgの投与量
においてさえ有意であった。この発明の化合物の重要さ
は、ピラセタムがこの試験において活性であるが、しか
し2048mg/kgという非常に高い投与量においてである事
実により強調される。
ｂ）ジアゼパムにより誘発された健忘症 体重20g当たり0.25mlの例１の化合物（５％アラビア
ガム中の懸濁液）をNMRI系のマウスに投与し、又は参照
物質の場合にはピラセタムの又はジアゼパム（アラビア
ガム中５％懸濁液）の水溶液を投与する。対照動物には
ビヒクル（アラビアガムの懸濁液）のみを注射する。
試験は、スコポラミンの注射による健忘症の誘発につ
いて前記したようにして行うが、但しスコポラミンの代
わりにジアゼパムを用いる。アッセイ１の30分前の1mg/
kgの投与量でi.p.経路によるジアゼパムの注射が、アッ
セイ２におけるマウスの暗い区画への移動の反応時間の
短縮により示されるように記憶を有意に低下せしめる。
本発明の化合物を用いて、生成物の低投与量における
健忘症のかなりの軽減が観察される。
すなわち、0.25,1及び4mg/kgの投与量で研究されそし
てアッセイ１の60分間前に投与された例１の化合物は、
投与量依存的にジアゼパムの効果に拮抗することが観察
される。
この効果は、4mg/kgの生成物が投与された場合統計的
に有意のようである。
ピラセタム及びその誘導体のごときヌートロピック作
用を示す薬物がアッセイ１の60分前にi.p.経路で512mg/
kgの投与量でこれらのアッセイにおいて使用された場
合、これらの薬物により健忘症が軽減される。
これらの結果が示すところによれば、低い投与量にお
いて、本発明の化合物は、それらが類似の実験条件下で
使用された場合、スコポラミンにより誘発された健忘症
及びジアゼパンにより誘発された健忘症の両者に対抗す
る。
３）バルビツレートにより誘導される眠りに対する拮抗 本発明の化合物を経口的に2,8及び32mg/kgの投与量で
NMRI系マウスに、50mg/kgでのバルビタールの腹腔内投
与の１時間前に投与する。
例１の化合物は、２及び8mg/kgの投与量において、対
照群に比べて、眠りの持続時間を有意に短縮する。
４）Ｌ−ドーパの効果の増強 本発明の化合物を、2,8及び32mg/kgの投与量で、NMRI
マウスに、150mg/kgのＬ−ドーパの腹腔内投与の１時間
前に経口投与する。Ｌ−ドーパのこの投与量は対照群に
おいてはなんらの挙動の変化も示さない。８及び32mg/k
gの投与量において、例１の生成物は処理された動物に
おいて、速く走る、跳ね回るなどの挙動の変化を生じさ
せる。
これらの結果の全体が、本発明の化合物の有利な性
質、さらに具体的にはヌートロピック効果を示す医薬の
活性成分としての有利な性質を示す。
５）脳下垂体ホルモン分泌に対する効果 アラビアガム（2.5％）中例１の化合物を2mg/kg、8mg
/kg又は32mg/kgを雄性マウスにi.p.投与し、また例２及
び３の生成物32mg/kgをi.p.投与した。ラットを30分間
後に断頭により殺し、そして血漿サンプルを小分けしそ
してアッセイまで凍結維持した。実験前に、あらゆるス
トレス結果を回避するために取り扱いに慣れさせた。
プロラクチン、GH及びTSHについてのラジオイム／ア
ッセイを用いてホルモンを測定した。
プロラクチンレベルは例１の生成物によりわずかに増
加したが投与量依存的であった。TSHレベルは8mg/kgに
おいて非常にわずかに上昇した。例２及び例３の生成物
は、32mg/kgにおいて、プロラクチン、TSH及びGHレベル
に全く活性を有しなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 1/02 Ａ６１Ｋ 37/24 ＡＡＰ

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式（１）： （式中、 R1は次の式（II）： で表される基であり、ここでＲはカルボニル基CO−、ア
    シル基Ｙ−CO−又はオキシアシル基Ｏ−Ｙ−CO−であ
    り、この基中のＹはアルキル鎖又はアルケニル基であ
    り、Ｚは１又は複数の水素原子、あるいはオルト及び／
    又はオルト′及び／又はメタ及び／又はメタ′及び／又
    はパラ位にある１又は複数の置換基であって、ハロゲン
    原子、CF3基、並びに炭素原子数１〜４個のアルキル又
    はアルコキシ基から選択され、そして２個の隣接した置
    換基の場合にはアルキレンジオキシ基であって、ここで
    アルキレン基は１〜３個の炭素原子を含有しており； R2はNH2基もしくはOH基又はこれらの基の官能性誘導体
    であり； A1及びA2は同一であるか又は異なり、アミノ酸残基であ
    り；そして B1及びB2は同一であるか又は異なり、水素原子又はメチ
    ル基である） で表されるＬ−プロリンの新規な誘導体、及び該誘導体
    の医薬として許容される塩（但し、R1が であり、B1及びB2がＨであり、そしてR2がOHの場合は、
    A1はアスパラギン酸、フェニルアラニン及びグリシン残
    基のいずれでもなく、且つA2はアラニン残基ではなく；
    あるいはA1はグリシン残基ではなく且つA2はヒスチジン
    残基ではなく；あるいはA1はフェニルアラニン残基又は
    アラニン残基ではなく且つA2はグリシン残基ではなく； R1が であり、B1及びB2がＨであり、そしてR2がOHの場合は、
    A1及びA2はそれぞれアラニン残基及びフェニルアラニン
    残基ではなく； R1が であり、B1及びB2がＨである場合に、R2がOHのときは、
    A1及びA2はそれぞれフェニルアラニン残基及びアラニン
    残基ではなく、あるいはR2がOH又はNH2のときは、A1及
    びA2はそれぞれロイシン残基及びグリシン残基ではな
    く；そして、 Ｒが−CO基又は−YCO基（Ｙはアルキル基である）であ
    り、B1及びB2が水素原子であり、そしてR2が−OHもしく
    は−NH2基又はこれらの反応性誘導体の場合には、A2は
    プロリン残基ではない）。
  2. 【請求項２】Ｙのアルキル鎖又はアルキレン鎖が１〜４
    個の炭素原子を有する、請求項１に記載の誘導体。
  3. 【請求項３】式（II）中のＺが水素原子である、請求項
    １に記載の誘導体。
  4. 【請求項４】式（II）中のＺが塩素及び弗素から選択さ
    れたハロゲン原子、CF3基、又はメトキシ及びエトキシ
    から選択されたアルコキシ基であり、そして２個の隣接
    する基の場合には3,4−メチレン及び3,4−エチレンジオ
    キシから選択されたアルキレンジオキシである、請求項
    １に記載の誘導体。
  5. 【請求項５】式（II）中のＲが基−CO−、−CH2−CO
    −、−CH2−CH2−CO−、−CH2−CH2−CH2−CO−、−CH
    ＝CH−CO−、及び−Ｏ−CH2−CO−から選択されたもの
    である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の誘導体。
  6. 【請求項６】R1が置換されている場合があるシンナモイ
    ル基である請求項１に記載の誘導体。
  7. 【請求項７】A1及びA2が天然アミノ酸である請求項１〜
    ６のいずれか１項に記載の誘導体。
  8. 【請求項８】A1がグリシル基である請求項７に記載の誘
    導体。
  9. 【請求項９】A1がＬ−アラニル残基及びＬ−バリル残基
    から選択される、請求項７に記載の誘導体。
  10. 【請求項１０】A1はグリシン、Ｌ−アラニン及びＬ−バ
    リンの残基から選択され、そしてA2はグシリン、Ｌ−フ
    ェニルアラニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−
    バリン及びＬ−アラニンの残基から選択される、請求項
    ７に記載の誘導体。
  11. 【請求項１１】シンナモイル−グリシル−Ｌ−フェニル
    アラニル−Ｌ−プロリンアミド、４−フルオロシンナモ
    イル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−プロリン
    アミド、3,4−メチレンジオキシシンナモイル−グリシ
    ル−Ｌ−プロリンアミド、3,4,5−トリメトキシシンナ
    モイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
    ンアミド、シンナモイル−グリシル−Ｌ−ロイシン−Ｌ
    −プロリンアミド、ベンゾイル−グリシル−Ｌ−フェニ
    ルアラニン−Ｌ−プロリンアミド、フェニルアセチル−
    グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミ
    ド、及びシンナモイル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニ
    ル−Ｌ−3,3′−ジメチル−プロリンから成る群から選
    択されたＬ−プロリンの誘導体。
  12. 【請求項１２】請求項１〜11のいずれかに記載のＬ−プ
    ロリン誘導体の少なくとも１種類の有効量を、医薬担体
    と共に含んで成るヌートロピック（nootropic）剤。
  13. 【請求項１３】経口投与、直腸投与もしくは経鼻投与に
    より、又は注射により投与することができる、請求項12
    に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】ひし形剤、錠剤、ゼラチンカプセル、滴
    剤、丸剤、又はリポゾームの形態であり、そして投与単
    位当たり１〜100mgの活性成分を含有する、請求項12に
    記載の組成物。
  15. 【請求項１５】2.5〜50mgの活性成分を含有する、請求
    項14に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】注射用溶液の形態であり、そしてこれら
    の溶液が投与単位当たり0.5〜50mgのＬ−プロリン誘導
    体を含有する、請求項12に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】投与単位当たり１〜50mgのＬ−プロリン
    誘導体を含有する、請求項16に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】請求項１に記載の式（Ｉ）で示されるＬ
    −プロリンの誘導体の製造方法であって、次の式（II
    I）： （式中A2,B1,B2及びR2は請求項１において定義した通り
    である）で表される誘導体を次の式（IV）： R1−A1 （IV） （式中R1及びA1は請求項１において定義した通りであ
    る） で表される誘導体と反応せしめることを特徴とする方
    法。
  19. 【請求項１９】前記式（III）の誘導体を得るために、
    次の式（Ｖ）： （式中、R2,B1及びB2は請求項１において定義した通り
    である） で表されるプロリン誘導体を、アミノ酸A2（A2は請求項
    １に定義した意味を有する）と縮合せしめることを特徴
    とする請求項18に記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記式（IV）で表される誘導体R1−A1を
    得るために、R1の反応性誘導体及びA1の反応性誘導体
    （A1のカルボキシ官能基は保護基によりブロックされて
    いる）を縮合せしめ、次に強塩基を用いて鹸化を行うこ
    とを特徴とする請求項18又は19に記載の方法。
JP63276343A 1987-11-03 1988-11-02 Ｌ−プロリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬組生物 Expired - Fee Related JP2694191B2 (ja)

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