JP3343181B2 - 桂皮酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、光二量化性を有す
る桂皮酸誘導体、光架橋性を有する桂皮酸高分子誘導
体、および架橋桂皮酸高分子誘導体に関するものであ
る。桂皮酸誘導体およびこれを高分子に導入した桂皮酸
高分子誘導体は、高感度の光反応性誘導体であり、紫外
線を照射すると分子間架橋反応（光二量化反応）により
シクロブタン環を形成し、前記桂皮酸高分子誘導体から
不溶性の架橋桂皮酸高分子誘導体が調製できる。これら
の光架橋形成物は、高分子として例えば生体成分である
グリコサミノグリカンを選択すると生体適合性、生体再
吸収性等を有し、有用な医療材料になり得る。

【０００２】

【従来の技術】現在、光二量化性を有する光反応性化合
物は多く知られているが、水溶性高分子に光架橋性基を
導入した例はあまり多く知られていない。水溶性高分子
であるポリビニルアルコールに各種スチルバゾニウム誘
導体を導入し、光架橋形成物を調製した例（特公昭５６
−５７６２、特公昭５６−５４１５５、特公昭６１−１
２８８８）は知られているが、酵素や細菌の固定化を目
的としており、また、光架橋性基が導入される高分子は
化学合成高分子である。これらは、光反応性を向上させ
る目的で光二量化性化合物の構造を種々変化させ、吸収
紫外領域やその感度に変化を与えている。また、天然高
分子であるグリコサミノグリカンに桂皮酸を導入し、紫
外線によって光架橋した例は、特開平６−７３１０２号
公報に記載されている。これは、本発明に先立ち行われ
たものであるが、実施例の多くはグリコサミノグリカン
の水酸基にスペーサーを介することなく直接桂皮酸をエ
ステル結合によって導入して光架橋性グリコサミノグリ
カンを調製し、これに光照射して光架橋形成物を得てお
り、光架橋反応を促進するため非常に高い桂皮酸の導入
率｛（ＤＳ（％）：Degree of substitution＝１００×
（構成２糖単位当たりの桂皮酸の導入モル数）｝を必要
とするばかりでなく、光反応の効率も悪かった。また、
同公報にはジアミン類をスペーサーとしてグリコサミノ
グリカンのカルボキシル基に桂皮酸を導入した例が記載
されているが、この方法は導入時の反応選択性に問題が
あった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の第１の目的
は、光二量化性化合物である桂皮酸にスペーサーを導入
した桂皮酸誘導体を提供することであり、第２の目的と
して該桂皮酸誘導体をグリコサミノグリカン等の高分子
に導入することにより、光二量化性が高感度かつ高効率
である桂皮酸高分子誘導体、およびそれを光架橋して得
られる架橋桂皮酸高分子誘導体を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本願発明者らは鋭意研究
の結果、上記課題の解決を以下の構成によって達成する
ことに成功した。すなわち、本発明は 下記一般式（１）〜（３）のいずれか一つで表され
る桂皮酸誘導体およびその塩。

【０００５】 Ｒ¹−Ａ−Ｈ （１）Ｒ ² −Ｃ−Ｈ （３） 〔式中、Ｒ¹は下記式（４）で示される基を、

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は、各々独立に水
素原子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、炭素数１〜４の
アルコキシ基を表す。） Ｒ²は下記式（５）で示される基を、

【０００８】

【化４】

【０００９】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記と同意義、Ｒ⁵ は低級ア
ルキル基を示す。） Ａ−Ｈは下記式（６）〜（９）のいずれか一つで示され
る分子内にアミノ基および水酸基を有する化合物の残基
を、 -O-(CH₂)_n-NH₂ (6) （式中、ｎは３〜１８の整数を示す。） -(O-CH₂CH₂)_m-NH₂ (7) （式中、ｍは２〜１０の整数を示す。） -O-CHR⁶CH(COOR⁷)-NH₂ (8) （式中、R⁶は水素または低級アルキル基を、R⁷は低級ア
ルキル基をそれぞれ示す。） -O-(CH₂)_l-NHCO-CHR⁸-NH₂ (9) （式中、ｌは２〜１８の整数を、R⁸はα−アミノ酸残基
の側鎖をそれぞれ示す。）Ｃ −Ｈは下記式（１１）または（１２）で示されるアミ
ノ酸残基を、 -CO-(CH₂)_k-NH₂ (11) （式中、ｋは前記と同意義。） -(COCHR⁸NH)_i-H (12) （式中、ｉは１〜６の整数を示し、R⁸は前記と同意義で
ある。） それぞれ示す。〕 下記一般式（１３）〜（１５）のいずれか一つで表
される桂皮酸高分子誘導体。

【００１０】 Ｒ¹−Ａ−Ｐ¹ （１３） Ｒ²−Ｃ−Ｐ¹ （１５） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＣは請求項１記載のものと
同意義である。Ｐ¹はカルボキシル基を有する高分子化
合物の残基を示し、Ａ−Ｐ¹の結合及びＣ−Ｐ¹の結合は
アミド結合をそれぞれ示す。） Ｐ¹ が多糖類である前記記載の桂皮酸高分子誘導
体。

【００１１】 多糖類がグリコサミノグリカンである
前記記載の桂皮酸高分子誘導体。 前記〜記載
の桂皮酸高分子誘導体のＲ¹同士、Ｒ²同士あるいはＲ¹
とＲ² とが光二量化反応して架橋シクロブタン環を形成
してなる架橋桂皮酸高分子誘導体。

【００１２】光二量化性を有する桂皮酸あるいはアミノ
桂皮酸は２８０ｎｍ付近の特定波長の紫外線を吸収し、
トルキシル酸、トルキシン酸あるいはその誘導体に二量
化することが知られている。これら光二量化反応は特定
波長の、ある光量以上の紫外線でのみ進行し、通常の太
陽光等ではこの反応は進行しない。その様な意味からも
桂皮酸をグリコサミノグリカンの官能基に導入したシン
ナモイル化グリコサミノグリカン誘導体に紫外線を照射
して得られる光反応性架橋形成物は、反応選択性が高く
クリーンな光反応により製造されるばかりでなく、その
原料であるシンナモイル化グリコサミノグリカン誘導体
は保存に際しても太陽光や白色光から受ける影響が少な
く、取扱いが容易である。

【００１３】しかしながら、先に開発された特開平６−
７３１０２号のシンナモイル化グリコサミノグリカン誘
導体から光架橋形成物を製造するためには、例えば数平
均分子量８０万のヒアルロン酸を母体高分子として用い
た場合、２糖単位構造当たり０．１個〜４個（ＤＳ１０
〜４００％）の桂皮酸を導入し、３０分以上紫外線を照
射する必要があった。

【００１４】本発明者らは、高分子化合物（例えばグリ
コサミノグリカン）と桂皮酸の間にフレキシブルなスペ
ーサーを導入することで光架橋性が大幅に向上し、この
ため、より低い光架橋基の導入率で光架橋反応が進行す
ることを見いだした。このようなスペーサー構造を有す
る桂皮酸誘導体を導入した桂皮酸高分子誘導体である光
架橋性グリコサミノグリカン誘導体は、例えば数平均分
子量が８０万のヒアルロン酸を用いた場合には２糖単位
構造当たり０．００５個〜０．０５個（ＤＳ０．５〜５
％）程度の導入率で、しかも紫外線照射時間１〜８分程
度で十分に光架橋反応を起こす。

【００１５】従来の桂皮酸高分子誘導体でも、紫外線を
照射すると、光架橋反応により、該桂皮酸高分子誘導体
は架橋基を介して三次元網目構造の巨大分子を形成し、
生成した架橋桂皮酸高分子誘導体は水不溶性となるが、
母体の高分子の分子量が２〜３万の桂皮酸高分子誘導体
（単量体）では、架橋後も網目構造が粗であり、巨大分
子を形成するには至らず、架橋頻度を高めるためにかな
り高いＤＳの高い桂皮酸高分子誘導体を用いない限り不
溶化しなかった。

【００１６】本発明においてスペーサーを架橋基に導入
することによって光架橋性が向上し、分子量２〜３万の
該単量体を用いる場合においてもＤＳが１０％以下であ
っても十分に不溶化させることができる。このような低
い導入率（ＤＳ）の桂皮酸高分子誘導体でも光反応性が
十分高いため短時間の紫外線照射で十分架橋し、得られ
た架橋桂皮酸高分子誘導体は水不溶性であると同時に、
高い吸水性と強度を持つ。

【００１７】

【発明の実施の形態】以下、一般式（１）〜（３）で示
される桂皮酸誘導体について詳述する。該一般式（１）
〜（３）のＡ−Ｈ、Ｂ−ＯＨまたはＣ−Ｈは、上記スペ
ーサーの機能を有する特定の残基である。一般式（１）
において、式（４）で表されるＲ¹ は、光二量化反応に
よりシクロブタン環を形成するビニレン基を有する桂皮
酸残基を示し、Ｒ³ およびＲ⁴ は、各々独立に水素原
子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、炭素数１〜４のアル
コキシ基を示すが、好ましくは水素原子である。アルコ
キシ基としては、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ
−ブトキシ等が例示される。Ｒ³ およびＲ⁴ のベンゼン
環への結合位置は、置換基同士の相互作用、立体障害等
において問題がない限り任意である。

【００１８】Ａ−Ｈは、式（６）〜（９）のいずれか一
つで示される分子内にアミノ基および水酸基を有する化
合物の残基を示し、スペーサーの機能を担う。 -O-(CH₂)_n-NH₂ (6) 式中、ｎは３〜１８、好ましくは４〜８、更に好ましく
は５か６の整数を示す。ｎが２以下であると、一般式
（１）で表される化合物を高分子に導入した桂皮酸高分
子誘導体（式（１３））の光架橋反応の効率が低下し、
また１９以上であると式（１）で表される化合物を高分
子に導入する際の反応効率が低くなる。

【００１９】上記式（６）の残基は、具体的には例えば
アミノエタノール、アミノプロパノール、アミノブタノ
ール、アミノペンタノール、アミノヘキサノール、アミ
ノオクタノール、アミノドデカノール等のアミノアルコ
ールに由来する。 -(O-CH₂CH₂)_m-NH₂ (7) 式中、ｍは２〜１０、好ましくは２〜５、更に好ましく
は２か３の整数を示す。ｍが１以下であると、桂皮酸高
分子誘導体の光架橋反応の効率が低下し、また１１以上
であると式（１）で表される化合物を高分子に導入する
際の反応効率が低くなる。

【００２０】上記式（７）の残基は、具体的には例えば
ジエチレングリコールアミン等のポリエチレングリコー
ルアミンに由来する。 -O-CHR⁶CH(COOR⁷)-NH₂ (8) 式中、R⁶は水素または低級アルキル基、好ましくは水素
またはメチル基を示し、R⁷は低級アルキル基をそれぞれ
示す。

【００２１】上記式（８）の残基は、具体的には例えば
セリン、トレオニン等のヒドロキシアミノ酸の低級アル
キルエステルに由来する。 -O-(CH₂)_l-NHCO-CHR⁸-NH₂ (9) 式中、ｌは２〜１８、好ましくは２〜８、更に好ましく
は２か３の整数を、R⁸はα−アミノ酸残基の側鎖、好ま
しくは水素、メチル基またはイソブチル基を示す。

【００２２】上記式（９）において、-CO-CHR⁸-NH₂の部
分は、具体的には例えばグリシン、アラニン、ロイシン
等に由来し、-O-(CH₂)_l-NH-は、具体的には例えばアミ
ノエタノール、アミノプロパノール等に由来する。次に
一般式（２）の桂皮酸誘導体について述べる。Ｒ¹ は前
記と同義であり、Ｂ−ＯＨは式（１０）で示されるアミ
ノ酸残基を示し、スペーサーの機能を担う。

【００２３】-NH-(CH₂)_k-COOH (10) 式中、ｋは１〜１８、好ましくは１〜１１、更に好まし
くは３〜５の整数を示す。 上記式（１０）の残基は、
具体的には例えばβ−アラニン（アミノプロピオン
酸）、アミノ酪酸（アミノブタン酸）、アミノカプロン
酸（アミノヘキサン酸）、アミノラウリン酸（アミノド
デカン酸）等のアミノ酸に由来する。

【００２４】一般式（３）のＲ² は、光二量化反応によ
りシクロブタン環を形成するビニレン基を有し、置換基
を有することもあるアミノ桂皮酸エステル残基を示す。
Ｒ³およびＲ⁴ は前記と同意義であって好ましくは水素
であり、Ｒ⁵ は低級アルキル基、好ましくはメチル基を
示す。Ｒ³ およびＲ⁴ のベンゼン環への結合位置は、置
換基同士の相互作用、立体障害等において問題がない限
り任意である。

【００２５】Ｃ−Ｈは式（１１）または（１２）で示さ
れるアミノ酸残基を示し、スペーサーの機能を担う。 -CO-(CH₂)_k-NH₂ (11) 式中、ｋは前記と同意義である。上記式（１１）の残基
は、基本的には式（１０）の残基と同様のアミノ酸に由
来する。

【００２６】-(COCHR⁸NH)_i-H (12) 式中、ｉは２〜６、好ましくは２〜４、更に好ましくは
２か３の整数を示し、R⁸は前記と同意義であり、好まし
くは水素を示す。上記式（１２）の残基は、具体的には
通常のα−アミノ酸またはそのオリゴマー（例：グリシ
ン、グリシルグリシン、トリグリシンなど）が挙げられ
る。 〔１〕桂皮酸誘導体の合成 次に式（１）〜（３）の桂皮酸誘導体の製法について述
べる。 〔１−１〕 式（１）の桂皮酸誘導体は例えば以下に示
す反応により製造される。

【００２７】なお、以下の説明において、式（１）の−
Ａ−Ｈで表される部分を、反応の説明のために−Ｏ−Ａ
¹−ＮＨ₂と表記することもある。一般式Ｒ¹−ＯＨで表
される桂皮酸誘導体のカルボキシル基を、アミノ基と水
酸基を有する化合物（Ｈ₂Ｎ−Ａ¹−ＯＨ）の水酸基のみ
と選択的に反応させれば一般式（１）の目的物を得るこ
とができる。通常、効率良く水酸基とのみ選択的に反応
させるためには予めアミノ基が保護された化合物（Ｒa
ＮＨ−Ａ¹−ＯＨ）を用いることが好ましく、該化合物
の無保護の水酸基とエステル結合を形成させてＲa−Ｎ
Ｈ−Ａ¹−Ｏ−Ｒ¹、すなわちアミノ基が保護された化合
物（１）を得ることができ、この得られた化合物のアミ
ノ保護基を適当な条件で除去すれば目的化合物を得るこ
とができる。上述のようにエステル化、脱保護の２工程
により効率よく目的物であるアミノ基がフリーあるいは
塩である桂皮酸エステルを得ることができる。以下にそ
の合成スキームを記す。

【００２８】 Ｒ¹ −Ｘ＋ＲaＮＨ−Ａ¹−ＯＨ ↓エステル化反応 ＲaＮＨ−Ａ¹−Ｏ−Ｒ¹ ↓脱保護 Ｈ₂Ｎ−Ａ¹−ＯＲ¹〔式（１）：Ｒ¹−Ａ−Ｈ〕 あるいはその塩 各工程を具体的に記す。 第１工程 一般式Ｒ¹ −ＯＨで表される桂皮酸誘導体のカルボキシ
ル基を活性化し（例えば、Ｒ¹ −Ｘで表される桂皮酸ハ
ロゲン化物（例、桂皮酸塩化物）；（Ｒ¹ ）₂Ｏで表さ
れる桂皮酸の酸無水物；Ｒ¹ −Ｏ−Ｒ’で表される混合
酸無水物）、アミノ基と水酸基を有する化合物（Ｈ₂Ｎ
−Ａ¹−ＯＨ）のアミノ基が保護された化合物（ＲaＮＨ
−Ａ¹−ＯＨ）の無保護の水酸基と前記の活性化された
カルボキシル基を反応させエステル結合を形成させてＲ
aＮＨ−Ａ¹−Ｏ−Ｒ¹ 、すなわちアミノ基が保護され
た、化合物（１）を得る。反応の際にＮ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノピリジン（例、４−ジメチルアミノピリジン、
４−ピロリジノピリジン）等のアシル化触媒、および反
応によって生成する酸の中和剤（例、ピリジン、トリエ
チルアミンなどの３級アミン、炭酸水素ナトリウムなど
の無機塩基）を反応系に共存させることが好ましい。

【００２９】ここでアミノ基の保護基としては、第２工
程の脱保護に際し桂皮酸エステルを切断しない条件下で
脱保護できるものならば特に制限はない。 第２工程 第１工程で得た化合物（ＲaＮＨ−Ａ¹−Ｏ−Ｒ¹ ）のア
ミノ保護基を前記の桂皮酸エステルが切断されない条件
下で脱保護する。保護基の例としてはｔ−ブトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。酸で切断可
能なｔ−ブトキシカルボニル基等を用いれば塩化水素、
臭化水素、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて処理するこ
とによって、アミノ保護基を除去し、同時に酸との塩を
形成させることが可能である。

【００３０】より具体的には、例えばＲ¹−Ａ−Ｈの塩
酸塩は、以下のように合成される。アミノ保護基として
酸で除去できるｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ−）
を用いた化合物（Ｂｏｃ−ＮＨ−Ａ¹−ＯＨ）にクロロ
ホルム等の有機溶媒を加え、氷冷下、トリエチルアミン
等の有機塩基、Ｒ¹−ＯＨの酸ハロゲン化物（Ｒ¹−
Ｘ）、および４−ジメチルアミノピリジン等の塩基触媒
（アシル化触媒）を順次加える。室温で攪拌した後、こ
の反応液に酢酸エチル等の有機溶媒を加え、弱酸性水溶
液等で数回、水、弱アルカリ水溶液で数回、水、飽和食
塩水等で分液洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウム
等で乾燥する。無水硫酸ナトリウム等を濾取し、濾液を
減圧濃縮して化合物（ＲaＮＨ−Ａ¹−Ｏ−Ｒ¹）を得る
（第１工程）。 次いで化合物（ＲaＮＨ−Ａ¹−Ｏ−Ｒ
¹）に１〜５Ｍ塩化水素／ジオキサン等の酸の有機溶媒
溶液を氷冷下に加えて攪拌し、アミノ基の保護基を除去
するとともに生成したアミンと塩化水素との塩とし、エ
ーテル等の結晶化有機溶媒を加え、析出した結晶を濾取
し、更に必要に応じて有機溶媒で洗浄し、減圧乾燥し、
化合物（Ｒ¹−Ａ−Ｈ塩酸塩）を得ることができる（第
２工程）。 〔１−２〕 式（２）の桂皮酸誘導体は例えば以下に示
す反応により製造される。

【００３１】なお、以下の説明において、式（２）の−
Ｂ−ＯＨで表される部分を、反応の説明のために−ＨＮ
−Ｂ¹−ＣＯＯＨと表記することもある。一般式Ｒ¹−Ｏ
Ｈで表される桂皮酸誘導体のカルボキシル基を、アミノ
基とカルボキシル基を有するアミノ酸（Ｈ₂Ｎ−Ｂ¹−Ｃ
ＯＯＨ）のアミノ基のみと選択的に反応させ、アミド結
合を形成させれば一般式（２）で表される目的物を得る
ことができる。アミノ酸のアミノ基のみを選択的に反応
させるためには、アミノ酸をアルカリ溶液に溶解させ、
Ｒ¹−ＯＨのカルボキシル基を活性化させた化合物を加
える方法（合成法１）、または予めアミノ酸のカルボキ
シル基が保護されたアミノ酸エステル（Ｈ₂Ｎ−Ｂ¹−Ｃ
ＯＯＲb）を用い、Ｒ¹−ＯＨのカルボキシル基とアミノ
酸エステルのアミノ基とを反応させた後、カルボキシル
基の保護基を通常の方法で除去する方法（合成法２）の
２通りが考えられる。各合成法を以下のスキームに記
す。 合成法１ Ｒ¹−Ｘ ＋ Ｈ₂Ｎ−Ｂ¹−ＣＯＯＭ （Ｍ：アルカリ金属） ↓アミド化反応、アルカリ条件下 ↓酸処理 Ｒ¹−ＨＮ−Ｂ¹−ＣＯＯＨ ［式（２）：Ｒ¹−Ｂ−ＯＨ］ 合成法２ Ｒ¹−Ｘ＋Ｈ₂Ｎ−Ｂ¹−ＣＯＯＲb ↓アミド化反応 Ｒ¹−ＮＨ−Ｂ₁−ＣＯＯＲb ↓脱保護 Ｒ¹−Ｂ−ＯＨ 以下、各合成法について具体的に記す。 ［合成法１］アミノ酸（Ｈ₂Ｎ−Ｂ¹−ＣＯＯＨ）を水に
溶解させ、氷冷下、Ｒ¹−ＯＨで表される桂皮酸誘導体
のカルボキシル基を活性化した化合物（例えば、Ｒ¹−
Ｘで表される桂皮酸ハロゲン化物（例、桂皮酸塩化
物）；（Ｒ¹）₂Ｏで表される桂皮酸の酸無水物；Ｒ¹−
Ｏ−Ｒ’で表される混合酸無水物）およびアルカリ溶液
を反応液がアルカリ性を維持できるようゆっくりと滴下
する。この時疎水性の高い桂皮酸誘導体が析出しないよ
う有機溶媒を混合しておくことが好ましい。具体的には
ジオキサンやジメチルホルムアミド等が好ましく、特に
ジオキサンが好ましい。また、アルカリ溶液としては水
酸化ナトリウムや水酸化カリウムの水溶液が好ましい。
これらのアルカリ溶液で反応液をアルカリ性に保つこと
によりアミノ酸のカルボキシル基はこれらアルカリ金属
と塩を形成し、また、同時にアミノ基が脱プロトン化す
るため選択的にアミノ基とのみ反応することができる。
反応液は有機溶媒で分液洗浄後、酸性にし、抽出操作に
より目的化合物Ｒ¹−Ｂ−ＯＨを単離することができ
る。 ［合成法２］アミノ酸のカルボキシル基を適当な保護基
で保護したアミノ酸エステル（Ｈ₂Ｎ−Ｂ¹−ＣＯＯＲ
b）を無水の有機溶媒に溶解あるいは懸濁させ、氷冷下
で、Ｒ¹−ＯＨで表される桂皮酸誘導体のカルボキシル
基を活性化した化合物（上記と同義）と有機塩基を順次
加えて反応させる。カルボキシル基の保護基としては生
成物に影響を及ぼさなければ特に制限はなく、具体的に
はメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステ
ル、ベンジルエステル等が挙げられる。反応液を酸、ア
ルカリで分液洗浄することにより未反応物を除去でき、
場合によっては再結晶等の精製をすることが望ましい。

【００３２】この様にして得られた化合物（Ｒ¹−ＮＨ
−Ｂ¹−ＣＯＯＲb ）のカルボキシル保護基を適当な条
件で切断すれば目的化合物Ｒ¹−Ｂ−ＯＨを得ることが
できる。例えばメチルエステル、エチルエステルであれ
ばアルカリによって、ｔ−ブチルエステルであれば酸に
よって、また、ベンジルエステルであれば水素添加によ
って除去できる。

【００３３】より具体的には以下の各合成法により化合
物Ｒ¹−Ｂ−ＯＨを合成できる。 ［合成法１］アミノ酸を水に溶解し、氷冷下、アミノ酸
と当量のＲ¹−ＯＨのハロゲン化物（Ｒ¹−Ｘ）のジオキ
サン溶液および水酸化ナトリウム水溶液を反応液がアル
カリ性を保つようにゆっくり滴下する。滴下後反応液を
室温で一昼夜攪拌し、ジオキサンを減圧留去した後、酢
酸エチルで該水相を数回洗浄し、原料を除去する。水相
をくえん酸等の酸で酸性に変えた後、酢酸エチルを加え
て数回抽出、得られた有機相を無水硫酸ナトリウム水溶
液で乾燥した後、溶液を減圧濃縮すれば目的物Ｒ¹−Ｂ
−ＯＨを得ることができる。 ［合成法２］例えばアミノ酸のメチルエステルもしくは
エチルエステル等の低級アルキルエステル（Ｈ₂Ｎ−Ｂ¹
−ＣＯＯＲb）あるいはその塩を用いる場合、まずそれ
ら化合物をクロロホルムに溶解あるいは懸濁させ、氷冷
下で中性条件を保てるようにトリエチルアミン等の有機
塩基を加え、アミノ酸エステルと当量のＲ¹−ＯＨのハ
ロゲン化物（Ｒ¹−Ｘ）のクロロホルム溶液を加え、室
温で一昼夜攪拌する。酢酸エチルを加え、弱酸性水溶液
で数回、水、弱アルカリ性水溶液で数回、水、飽和食塩
水の順で分液洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾
燥する。硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮する
と化合物Ｒ¹−ＮＨ−Ｂ₁−ＣＯＯＲbを得ることができ
る。

【００３４】この化合物をメタノールに溶解させ、氷冷
下で水酸化ナトリウム水溶液を過剰に加え、室温で一昼
夜攪拌する。反応液を減圧濃縮し、クロロホルムと水を
加え、目的物を水相に抽出し、水相にくえん酸等の酸を
酸性になるまで加え、酢酸エチルで数回抽出し、有機相
を飽和食塩水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮す
れば目的物Ｒ¹−Ｂ−ＯＨを得ることができる。 〔１−３〕 式（３）の桂皮酸誘導体は例えば以下に示
す反応により製造される。

【００３５】なお、以下の説明において、式（３）の−
Ｃ−Ｈで表される部分を、反応の説明のために−ＣＯ−
Ｃ¹−ＮＨ₂と表記することもある。一般式Ｒ²−Ｈで表
されるアミノ桂皮酸エステルのアミノ基と、アミノ酸
（Ｈ₂Ｎ−Ｃ¹−ＣＯＯＨ）のカルボキシル基を選択的に
反応させアミド結合を形成させれば目的化合物Ｒ²−Ｃ
−Ｈを得ることができる。アミノ酸のカルボキシル基を
選択的に反応させるためには、通常、予めアミノ基が保
護されたＮ−保護アミノ酸（ＲaＮＨ−Ｃ¹−ＣＯＯＨ）
を用いることが好ましく、Ｒ² −Ｈのアミノ基とＲaＮ
Ｈ−Ｃ¹−ＣＯＯＨのカルボキシル基とによってアミド
結合を形成させてＲaＮＨ−Ｃ¹−ＣＯ−Ｒ²、すなわち
アミノ基が保護された、Ｒ²−Ｃ−Ｈを得（第１工
程）、これを適当な条件下で脱保護すれば目的化合物を
得ることができる（第２工程）。上記アミド化反応、脱
保護の２工程により目的物を得ることができ、以下にそ
の合成スキームを記す。 以下に各工程を具体的に記す。 ［第１工程］予めアミノ基が保護されたＮ−保護アミノ
酸（ＲaＮＨ−Ｃ¹−ＣＯＯＨ）のカルボキシル基を活性
化し（例えば、ＲaＮＨ−Ｃ¹−ＣＯ−Ｘで表されるＮ−
保護アミノ酸ハロゲン化物；（ＲaＮＨ−Ｃ¹−ＣＯ）₂
Ｏで表されるＮ−保護アミノ酸の酸無水物；ＲaＮＨ−
Ｃ¹−ＣＯ−Ｏ−Ｒ’で表される混合酸無水物）、有機
塩基の存在下、アミノ桂皮酸エステルＲ²−Ｈのアミノ
基と反応させる。Ｎ−保護アミノ酸のアミノ保護基とし
ては、保護基の切断条件でアミノ桂皮酸エステルのエス
テル部が切断されなければ特に制限はなく、例えばｔ−
ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる
が、ｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。反応液を
酸、アルカリによって分液洗浄することにより化合物Ｒ
aＮＨ−Ｃ¹−ＣＯ−Ｒ²を得ることができる。場合によ
っては再結晶、カラム精製などの通常の精製手段で、さ
らに精製を行うことが好ましい。 ［第２工程］第１工程で得た化合物（ＲaＮＨ−Ｃ¹−Ｃ
Ｏ−Ｒ²）のアミノ保護基を適当な条件で脱保護するこ
とにより目的物Ｒ²−Ｃ−Ｈを得ることができる。脱保
護に際し、アミノ桂皮酸エステルのエステル部が低級ア
ルキル基であるため、アルカリケン化による脱保護は好
ましくはない。酸による脱保護、あるいは水素添加等に
よる脱保護が好ましく、より好ましくは脱保護と同時に
塩形成可能な酸による脱保護が挙げられる。さらに具体
的には、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を保護基に用
いた場合、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸等の
酸による脱保護、塩形成が挙げられるが、次の工程であ
る高分子への導入を考慮するとトリフルオロ酢酸等のカ
ルボキシル基を有する酸との塩形成は好ましくなく、ハ
ロゲン化水素、特に塩化水素による脱保護、塩形成がよ
り好ましい。

【００３６】化合物（Ｒ²−Ｃ−Ｈ）のより具体的合成
法は、以下の通りである。化合物（ＲaＮＨ−Ｃ¹−ＣＯ
ＯＨ）をクロロホルム等の有機溶媒に溶解し、氷冷下ト
リエチルアミン等の有機塩基、塩化ジメチルホスフィノ
チオイルあるいは塩化ピバロイル等の縮合試薬を順次加
え、室温で攪拌する。この溶液に化合物Ｒ²−Ｈあるい
はその塩、トリエチルアミン等の塩基を氷冷下加え、室
温で数十分〜数十時間攪拌する。反応終了後、有機溶媒
を減圧留去し、酢酸エチル等の有機溶媒を加え、弱酸性
水溶液等で数回、水、弱アルカリ水溶液で数回、水、飽
和食塩水等で分液洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリ
ウム等で乾燥する。無水硫酸ナトリウム等を濾取し、濾
液を減圧濃縮して化合物（ＲaＮＨ−Ｃ¹−ＣＯ−Ｒ²）
を得る。次いで化合物（ＲaＮＨ−Ｃ¹−ＣＯ−Ｒ²）に
１〜５Ｍ塩化水素／ジオキサン等の酸の有機溶媒溶液等
を氷冷下加え攪拌する。反応終了後エーテル等の有機溶
媒を加え、析出した結晶を濾取し、更に有機溶媒で洗浄
し、減圧乾燥し、化合物（Ｒ²−Ｃ−Ｈ）の塩酸塩を得
る。 〔２〕桂皮酸高分子誘導体の合成 上記スペーサーを導入した式（１）〜（３）の桂皮酸誘
導体は、すべて新規物質であり、該誘導体の官能基と反
応し得る所定の官能基を有する高分子化合物と反応させ
ることにより下記式（１３）〜（１５）で示される桂皮
酸高分子誘導体を得ることができる。

【００３７】Ｒ¹−Ａ−Ｐ¹ （１３） Ｒ¹−Ｂ−Ｐ² （１４） Ｒ²−Ｃ−Ｐ¹ （１５） 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、ＢおよびＣは前記のものと同意義
であり、Ｐ¹はカルボキシル基を有する高分子化合物の
残基を、Ｐ²はアミノ基または水酸基を有する高分子化
合物の残基をそれぞれ示し、Ａ−Ｐ¹の結合は式（６）
〜（９）の残基の末端のアミノ基とＰ¹のカルボキシル
基とのアミド結合を、Ｂ−Ｐ²の結合は式（１０）の残
基の末端のカルボキシル基とＰ²のアミノ基または水酸
基とのアミド結合またはエステル結合を、Ｃ−Ｐ¹の結
合は式（１１）または（１２）の残基の末端のアミノ基
とＰ¹のカルボキシル基とのアミド結合をそれぞれ示
す。

【００３８】Ｐ¹またはＰ²を含む高分子化合物として
は、カルボキシル基、アミノ基および／または水酸基を
有する多糖類（例えばグリコサミノグリカン、ポリアミ
ノ糖、酸性多糖など）、合成高分子（例えば、ポリアク
リル酸、ポリイミン、ポリヒドロキシ酸（例、ポリグリ
コール酸、ポリ乳酸など））等が挙げられる。そのなか
でも多糖類が好ましく、特にグリコサミノグリカンが好
ましい。グリコサミノグリカンとしてはヒアルロン酸、
コンドロイチン硫酸（Ａ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｋ）、デルマタ
ン硫酸（コンドロイチン硫酸Ｂ）、コンドロイチン、ヘ
パリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸が例示され、とり
わけ入手が容易なヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃおよびヘパリンが好ましい。
また、キチン、キトサン等のポリアミノ糖も好ましい。

【００３９】反応後の精製はエタノール沈澱法、透析と
いった常法にて行われ、乾燥後プロトンＮＭＲ（核磁気
共鳴）の積分強度または２８０ｎｍにおける吸光度を測
定することによりＤＳを求めることができる。

【００４０】〔２−１〕 上記式（１３）または（１
５）で表される桂皮酸高分子誘導体は、Ｐ¹で表される
残基を有する高分子化合物を、水単独または水混和性有
機溶媒を含んだ水溶液に溶解し、例えば、水溶性カルボ
ジイミドと縮合補助剤の存在下、式（１）で表される桂
皮酸誘導体または式（３）で表される桂皮酸誘導体を反
応させることにより製造することができる。桂皮酸誘導
体の導入は、具体的には上記のような高分子化合物を水
単独または水混和性有機溶媒を含んだ水溶液に溶解し、
その溶液に、ゆっくりと攪拌しながら０℃〜４０℃程度
（通常、０℃〜３５℃）温度に保持して、水溶性カルボ
ジイミド、縮合補助剤、ならびに上記の桂皮酸誘導体を
順次加えることにより行うことができる。

【００４１】水混和性有機溶媒としては、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリド
ン、アセトアミド、アルコール（メタノール、エタノー
ル等）またはピリジン等が例示される。ここで、水混和
性有機溶媒を含んだ水溶液の水混和性有機溶媒の割合
（有機溶媒混和率＝ΔＯ）は、次式で表せる。

【００４２】ΔＯ（％）＝１００×水混和性有機溶媒容
量／水混和性有機溶媒を含んだ水溶液の容量 ΔＯは、約０〜７５％、好ましくは、３０〜５０％であ
る。縮合補助剤としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）等が挙げられる。この縮合補助剤の機能
は、高分子化合物のカルボキシル基を活性化するばかり
でなく、不要なＯ→Ｎ−アシル転位を防ぐものである。

【００４３】水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）として
は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドメチオ
シド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルフォリノエ
チル）カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。 〔２−２〕 上記式（１４）で表される桂皮酸高分子誘
導体は、Ｐ²で表される残基を有する高分子化合物と式
（２）で表される桂皮酸誘導体を反応させることによっ
て合成することができる。その反応方法はＢ−Ｐ²の結
合様式、すなわちＰ²で表される高分子化合物の官能基
によって異なる。 〔２−２−１〕 結合様式がアミド結合であるとき、す
なわち該高分子化合物のアミノ基と式（２）で表される
桂皮酸誘導体のカルボキシル基とを反応させる場合は、
該カルボキシル基を活性化して該高分子化合物と反応さ
せてアミド結合を形成させる。

【００４４】具体的には、アミノ基をもつ高分子化合物
を、酸性水単独あるいはアルコール等の有機溶媒を含有
する酸性水溶液に溶解し、その溶液に式（２）で表され
る桂皮酸誘導体のカルボキシル基を予め活性化させたも
のを０℃〜室温でゆっくり添加することにより行うこと
ができる。カルボキシル基の活性化法は、アミノ基とア
ミド結合を形成しうる方法であれば特に制限はなく、例
えば、酸ハロゲン化法、酸無水物法、活性エステル法等
が挙げられる。例えば、上記桂皮酸誘導体の有機溶媒
（例、ＤＭＦ）溶液に、氷冷下縮合剤（例、塩化ジメチ
ルホスフィノチオイル等）と塩基（例、トリエチルアミ
ン等）を添加してカルボキシル基を混合酸無水物法によ
り活性化し、これを高分子化合物の酸性アルコール水溶
液（例、メタノール−酢酸）に加えて０℃〜室温でゆっ
くり添加して反応させることによって目的とする桂皮酸
高分子誘導体を得ることができる。 〔２−２−２〕 結合様式がエステル結合であるとき、
すなわち該高分子化合物の水酸基と式（２）で表される
桂皮酸誘導体のカルボキシル基とを反応させる場合は、
該カルボキシル基を活性化して該高分子の水酸基と反応
させてエステル結合を形成させる。その際、触媒を反応
系に存在させると、更に効率よく導入することができ
る。

【００４５】具体的には、水酸基をもつ高分子化合物を
有機溶媒に溶解し、その溶液に式（２）で表される桂皮
酸誘導体のカルボキシル基を予め活性化したものを、触
媒存在下、０℃〜室温でゆっくり添加することによって
行うことができる。桂皮酸誘導体のカルボキシル基の活
性化は前記〔２−２−１〕と同様に行うことができる。
上記有機溶媒としては、エステル化反応を阻害せず、該
高分子化合物を溶解するものならよく、例えば、ＤＭ
Ｆ、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。また、触媒とし
ては、エステル化を促進するものであれば特に制限はな
く、４−ジメチルアミノピリジン等が望ましい。

【００４６】〔３〕架橋桂皮酸誘導体の調製 〔３−１〕 本発明の桂皮酸高分子誘導体を光架橋に付
す際に、種々の形態に調製することができる。具体的に
は、溶液、フィルム、ゲル、微粒子等の形態が例示され
る。なお、使用する高分子化合物がグリコサミノグリカ
ンのような、親水性が高く、生体適合性の良い化合物で
ある場合は、桂皮酸高分子誘導体を光架橋した架橋桂皮
酸高分子誘導体は種々の医療目的（生体組織の癒着防止
剤、人工血管の素材もしくはコーティング剤、医薬品の
徐放性製剤の基剤、コンタクトレンズの素材、バンデー
ジの素材等）に適しているが、桂皮酸高分子誘導体を、
このような目的に応じた形態に加工した後、紫外線を照
射して光架橋を行うことができる。

【００４７】本発明の桂皮酸高分子誘導体をこれら種々
の形態に加工するために任意の公知技術が適用できる。
すなわち、桂皮酸高分子誘導体溶液または固形状の該誘
導体に含まれる水あるいは水混和性有機溶媒の量（有機
溶媒混和率）、温度、加圧力等を目的に応じて選定し、
これらを適宜調整することによって加工することができ
る。

【００４８】また、このような医療目的に適した架橋桂
皮酸高分子誘導体の調製にあたり、前記の原料の合成に
使用する試薬、水および容器、ならびに桂皮酸高分子誘
導体の加工、光架橋に使用する水および容器等に注意を
払い、無菌に保つことで目的とする光架橋桂皮酸高分子
誘導体を無菌でしかも実質的にエンドトキシンフリーと
することができる。

【００４９】具体的には、桂皮酸高分子誘導体を生成し
た反応液をそのまま利用すること、桂皮酸高分子誘導体
を反応液から一度分離、精製し、水等に再溶解すること
等により溶液として調製することができる。フィルムの
場合は、桂皮酸高分子誘導体溶液（例えば、水溶液）
を、例えば流延（キャスト）法に従って溶液から溶媒を
除去することによって調製することができる。ゲルの場
合は、該フィルムのものを水に浸漬する等の方法によっ
て調製することができ、微粒子の場合は、フィルムまた
はゲルのものを物理的に粉砕することによって調製する
ことができる。

【００５０】〔３−２〕 本発明の架橋桂皮酸高分子誘
導体は、桂皮酸高分子誘導体の光二量化性架橋基同志が
架橋シクロブタン環を形成してなるものであり、桂皮酸
高分子誘導体に紫外線を照射することにより得られる。
ここで、紫外線照射手段としては、高圧水銀灯またはメ
タルハライドランプ等を光源とする照射方法が挙げら
れ、通常、上記の桂皮酸高分子誘導体のフィルム、ゲ
ル、微粒子等に数分間の照射を行う。これは、例えば従
来の高ＤＳの光架橋性ヒアルロン酸誘導体を光架橋する
ためには通常、３０分の照射が必要であったことからす
ると格段に照射時間が短縮されたことになるが、この効
果は特に桂皮酸にスペーサー（式（１）〜（３）の桂皮
酸誘導体におけるＡ、ＢまたはＣの残基）が導入された
ものを使用することにより高められるものと考えられ
る。

【００５１】式（１）〜（３）で表される桂皮酸誘導体
は、通常、トランス体で存在し、分子間距離が４オング
ストローム（Å）距離にある時に特定波長の紫外線を照
射されると二量化し、それ以外の分子間距離では二量化
せず、例え分子が励起されても光反応に不活性な幾何異
性体であるシス体に異性化する。本発明における桂皮酸
誘導体は、高分子化合物に導入されると桂皮酸高分子誘
導体を形成するが、例えば、導入されたグリコサミノグ
リカン等の高分子化合物鎖上での光二量化反応も前記と
原理的には同様で、光二量化反応時にまず桂皮酸誘導体
が二量化可能な分子間距離にあることが重要となる。

【００５２】本発明においては、一般式（１３）〜（１
５）から選択される１種以上の桂皮酸高分子誘導体、す
なわち、化合物（１３）同士、化合物（１４）同士、化
合物（１５）同士、化合物（１３）と（１４）、化合物
（１３）と（１５）、化合物（１４）と（１５）、化合
物（１３）〜（１５）のＲ¹同士、Ｒ²同士あるいはＲ¹
とＲ²とが光二量化反応して架橋シクロブタン環を形成
してなる架橋桂皮酸高分子誘導体を形成することができ
る。そして、化合物（１３）〜（１５）の同一一般式の
化合物において光架橋が行われる場合、反応に供される
具体的化合物は同一でも異なってもよい。

【００５３】また、本発明における架橋桂皮酸高分子誘
導体の架橋シクロブタン環としては、通常、トルキシン
酸誘導体とトルキシル酸誘導体の２種の構造異性体が存
在し、それぞれ複数の立体異性体が存在するが、本発明
の架橋桂皮酸誘導体はいずれの構造であってもよい。例
えば、桂皮酸高分子誘導体の光架橋反応は、桂皮酸高分
子誘導体を流延（キャスト）法によりフィルム化した
後、紫外線を照射して行うことができるが、このフィル
ム加工時の分子配向によって光架橋反応における反応性
が決まると考えられる。

【００５４】図１に本発明の架橋桂皮酸高分子誘導体生
成のための光反応の概念図を示すが、これらの光二量化
反応性は、スペーサーの導入により直接高分子化合物鎖
に桂皮酸を導入したものに較べ、スペーサーの持つ自由
度により向上するが、それ以外にスペーサーの持つ疎水
性も光反応に特に大きな影響を及ぼす。図１は本発明の
光架橋の反応を概念的に示すものであるが、同図におい
て、１は、桂皮酸高分子誘導体を示し、桂皮酸高分子誘
導体１は高分子化合物２に桂皮酸誘導体を結合したもの
であり、桂皮酸誘導体はスペーサー３にトランス−桂皮
酸４を結合してなる。この桂皮酸高分子誘導体１に紫外
線（ＵＶ）を照射するとトランス−桂皮酸の光架橋基同
士が結合してシクロブタン環を形成し、二量体化体６と
なり、桂皮酸高分子誘導体１は架橋桂皮酸高分子誘導体
５に変化する。この光架橋反応に関与しないでシス−桂
皮酸７として残存しているものもある。

【００５５】グリコサミノグリカンのような親水性の高
分子に桂皮酸誘導体を導入し、これを脱水成形（フィル
ム化等）する場合、桂皮酸誘導体の疎水性が高いと、成
形時にこれらは疎水結合により互いに引きつけ合い凝集
するため、光二量化し易い分子配向を取り易いと考えら
れる。このため桂皮酸誘導体の疎水性の増加は、光二量
化反応性向上の一因となる。桂皮酸高分子誘導体上の該
架橋基同士の光二量化反応は、架橋シクロブタン環によ
る桂皮酸高分子誘導体の三次元網目構造の構築をもたら
し、これら網目構造の架橋密度は光架橋基、すなわち桂
皮酸誘導体の光二量化反応性により決定される。架橋密
度の違いはその架橋体の吸水率や強度に影響を及ぼす。
通常、架橋密度が高いと吸水率は低下するが強度は向上
する。従って高分子化合物に同じ導入率でこれら架橋基
を導入し、同じ時間紫外線照射してもスペーサーの違い
により種々の物性に違いが生じる。このため適当なスペ
ーサーを選択することによっても架橋桂皮酸高分子誘導
体の物性のコントロールが可能である。

【００５６】桂皮酸誘導体を導入する高分子化合物に生
体成分であるグリコサミノグリカンを用いることは、医
療材料への応用を考える際、その本来の特性を生かせる
意味で望ましく、また、生体に対するダメージもほとん
ど考慮しなくてよい。また、スペーサーの導入により高
感度の桂皮酸誘導体を得られたことは、より低い架橋基
の導入率、短い紫外線照射時間で架橋桂皮酸高分子誘導
体が得られることを可能にし、このことは架橋基の生体
への影響が無視できる程度での導入率で架橋桂皮酸高分
子誘導体の物性のコントロールができ、故に導入高分子
化合物、例えばグリコサミノグリカン本来の性質をほと
んど損なわず維持できる。

【００５７】

【実施例】以下、本発明の具体的実施例を説明するが、
本発明は、これに限定されるものではない。 〔桂皮酸誘導体の合成〕尚、ｔ−ブトキシカルボニルを
Bocと記す。

【００５８】〔１−１〕実施例１〜６：式（１）および
（６）からなる下記式で示される化合物の合成

【００５９】

【化５】

【００６０】（Ｒ¹において、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ^1a＝Ｈ
あるいはアミノ保護基） 実施例１：桂皮酸３−アミノプロピルエステル［化合物
（１ａ−１），ｎ＝３，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 １−１：［化合物（１−１），ｎ＝３，Ｒ^1a＝Boc］の
合成 ｔ−ブトキシカルボニル３−アミノプロパノール１．２
１ｇ（６．９ｍｍｏｌ）にクロロホルム６ｍｌを加え、
氷冷下、トリエチルアミン９５６μｌ（６．９ｍｍｏ
ｌ）、桂皮酸クロリド１．１５ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、
４−ジメチルアミノピリジン２５３ｍｇ（２．１ｍｍｏ
ｌ）を順次加えた。室温で２０分攪拌した後、この反応
液に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液で２回、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水、飽和食
塩水で分液洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。該硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮
し後、析出した白色固体をヘキサンで洗浄、減圧乾燥
し、化合物（１−１）を１．３８ｇ（収率６５％）得
た。

【００６１】１−２：桂皮酸３−アミノプロピルエステ
ル［化合物（１ａ−１），ｎ＝３，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の
合成 化合物（１−１）８６０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）に４Ｍ
塩化水素／ジオキサン溶液６ｍｌを氷冷下加え３５分室
温で攪拌した。エーテルを加え、析出した結晶を濾取し
エーテルで洗浄した。減圧乾燥し、白色結晶として化合
物（１ａ−１）を得た。収率７６％。融点１１５．２−
１１６．３℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=2.16(2H,quant,H₂NCH ₂CH ₂C
H₂O-),3.21(2H,t,H₂NCH ₂CH₂CH₂O-),4.37(2H,t,H₂NCH₂CH
₂CH ₂O-),6.62(1H,d,-CH= CHCO-),7.52(3H,m,Aromatic H
3,4,5位),7.72(2H,dd,Aromatic H 2,6位),7.80(1H,d,-
CH=CHCO-) 実施例２：桂皮酸４−アミノブチルエステ
ル［化合物（１ａ−２），ｎ＝４，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の
合成 ２−１：［化合物（１−２），ｎ＝４，Ｒ^1a＝Boc］の
合成 実施例１−１に準じ、標記化合物を合成した。収率９３
％。

【００６２】２−２：桂皮酸４−アミノブチルエステル
［化合物（１ａ−２），ｎ＝４，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合
成 実施例１−２に準じ、標記化合物を合成した。収率８８
％。融点９１．２−９２．４¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=1.85(4H,m,H₂NCH₂(CH₂ )₂CH
₂O-),3.10(2H,t,H₂NCH₂ (CH₂)₃O-),4.30(2H,t,H₂N(CH₂) ₃
CH₂ O-),6.83(1H,d,-CH=CHCO-),7.53(3H,m,Aromatic H
3,4,5位),7.70(2H,dd,Aromatic H 2,6位),7.80(1H,d,-C
H=CHCO-) 実施例３：桂皮酸５−アミノペンチルエステ
ル［化合物（１ａ−３），ｎ＝５，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の
合成 ３−１：［化合物（１−３），ｎ＝５，Ｒ^1a＝Boc］の
合成 実施例１−１に準じ、標記化合物を合成した。収率約１
００％。

【００６３】３−２：桂皮酸５−アミノペンチルエステ
ル［化合物（１ａ−３），ｎ＝５，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の
合成 実施例１−２に準じ、標記化合物を合成した。収率８８
％。融点１５０．３−１５３．４℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=1.52(2H,quant,H₂NCH₂CH ₂C
H₂ CH₂CH₂O-),1.70-1.86(4H,m,H₂NCH ₂CH₂ CH ₂CH₂ CH₂O-),
3.05(2H,t,H₂NCH₂ (CH₂)₄O-),4.29(2H,t,H₂N(CH₂) ₄CH₂ O
-),6.61(1H,d,-CH=CHCO-),7.51(3H,m,Aromatic H 3,4,5
位),7.69(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.78(1H,d,-CH=CHCO
-) 実施例４：桂皮酸６−アミノヘキシルエステル［化合物
（１ａ−４），ｎ＝６，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 ４−１：［化合物（１−４），ｎ＝６，Ｒ^1a＝Boc］の
合成 実施例１−１に準じ、標記化合物を合成した。収率９９
％。

【００６４】４−２：桂皮酸６−アミノヘキシルエステ
ル［化合物（１ａ−４），ｎ＝６，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の
合成 実施例１−２に準じ、標記化合物を合成した。収率８６
％。融点９８．８−１００．４℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=1.48-1.53(4H,m,H₂NCH₂CH₂
(CH₂ )₂CH₂CH₂O-),1.63-1.83(4H,m,H₂NCH ₂CH₂ (CH₂) ₂CH₂ C
H₂O-),3.02(2H,t,H₂NCH₂ (CH₂)₅O-),4.28(2H,t,H₂N(CH₂)
₅CH₂ O-),6.60(1H,d,-CH=CHCO-),7.53(3H,m,Aromatic H
3,4,5位),7.68(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.76(1H,d,-CH
=CHCO-) 実施例５：桂皮酸８−アミノオクチルエステル［化合物
（１ａ−５），ｎ＝８，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 ５−１：［化合物（１−５），ｎ＝８，Ｒ^1a＝Boc］の
合成 実施例１−１に準じ、標記化合物を合成した。収率８７
％。

【００６５】５−２：桂皮酸８−アミノオクチルエステ
ル［化合物（１ａ−５），ｎ＝８，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の
合成 実施例１−２に準じ、標記化合物を合成した。収率８８
％。融点８６．５−８７．３℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=1.31-1.48(8H,m,H₂NCH₂CH₂
(CH₂ )₄CH₂CH₂O-),1.62-1.79(4H,m,H₂NCH ₂CH₂ (CH₂) ₄CH₂ C
H₂O-),2.99(2H,t,H₂NCH₂ (CH₂)₇O-),4.26(2H,t,H₂N(CH₂)
₇CH₂ O-),6.58(1H,d,-CH=CHCO-),7.52(3H,m,Aromatic H
3,4,5位),7.68(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.76(1H,d,-CH
=CHCO-) 実施例６：桂皮酸１２−アミノドデシルエステル［化合
物（１ａ−６），ｎ＝１２，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 ６−１：［化合物（１−６），ｎ＝１２，Ｒ^1a＝Boc］
の合成 実施例１−１に準じ、標記化合物を合成した。収率約１
００％。

【００６６】６−２：桂皮酸１２−アミノドデシルエス
テル［化合物（１ａ−６），ｎ＝１２，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸
塩の合成 実施例１−２に準じ、標記化合物を合成した。収率８２
％。融点９０．７−９３．１℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=1.24-1.50(16H,m,H₂NCH₂CH
₂(CH₂ )₈CH₂CH₂O-),1.64(2H,quant,H₂NCH ₂CH₂ (CH₂)₁₀O
-),1.76(2H,quant,H₂N(CH₂) ₁₀CH₂ CH₂O-),2.96(2H,t,H₂N
CH₂ (CH₂)₁₁O-),4.28(2H,t,H₂N(CH₂) ₁₁CH₂ O-),6.61(1H,
d,-CH=CHCO-),7.53(3H,m,Aromatic H 3,4,5位),7.68(2
H,d,Aromatic H 2,6位),7.76(1H,d,-CH=CHCO-) 〔１−２〕式（１）および（７）からなる下記式で示さ
れる化合物の合成

【００６７】

【化６】

【００６８】（Ｒ¹において、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ） 実施例７：桂皮酸２−（２−アミノエトキシ）エチルエ
ステル［化合物（１ａ−７），ｍ＝２，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸
塩の合成 ７−１：［化合物（１−７），ｍ＝２，Ｒ^1a＝Boc］の
合成 実施例１−１に準じ、Boc-NH(CH₂)₃OHをBoc-NH(CH₂CH
₂O)₂Hに代え標記化合物を合成した。収率８５％ ７−２：桂皮酸２−（２−アミノエトキシ）エチルエス
テル［化合物（１ａ−７），ｍ＝２，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩
の合成 実施例１−２に準じ、化合物（１−１）を化合物（１−
７）に代え標記化合物を合成した。収率約１００％。融
点８０．８−８２．５℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=3.26(2H,t,H ₂CH₂ CH₂O-),3.
84(2H,t,H₂NCH ₂CH₂ O-),3.88(2H,t,-0CH₂ CH₂OCO-),4.40
(2H,t,-OCH₂ CH₂OCO-),6.54(1H,d,-CH=CHCO-),7.49(3H,
m,Aromatic H 3,4,5位),7.64(2H,m,Aromatic H 2,6位),
7.73(1H,d,-CH=CHCO-) 〔１−３〕式（１）および（８）からなる下記式で示さ
れる化合物の合成

【００６９】

【化７】

【００７０】（Ｒ¹において、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、式（８）
においてＲ⁶＝Ｈ、Ｒ⁷＝ＣＨ₃ ） 実施例８：Ｏ−シン
ナモイルセリンメチルエステル［化合物（１ａ−８），
Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 ８−１：［化合物（１−８），Ｒ^1a＝Boc］の合成 ｔ−ブトキシカルボニルセリンメチルエステル １．９
３ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をクロロホルム９ｍｌに溶解さ
せ氷冷下、桂皮酸無水物２．９４ｇ（１０．６ｍｍｏ
ｌ）のクロロホルム１０ｍｌ溶液、トリエチルアミン
１．４６ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ
ノピリジン６４５ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）のクロロホル
ム２ｍｌ溶液を順次加えた。室温で３５分攪拌後、減圧
濃縮により液量を減少させた後、酢酸エチルを加えた。
この溶液を５％クエン酸溶液で２回、水で１回、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で２回、水で１回、飽和食塩水
で２回洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムにより
１時間脱水した。硫酸ナトリウムを濾過した後濾液を減
圧濃縮した。エーテルを加え結晶化した後、酢酸エチル
−石油エーテルにより再結晶し、白色結晶として化合物
（１−８）を２．１０ｇ（収率６８％）で得た。構造は
Ｈ1−ＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ(ppm)=1.45(9H,s,Boc-),3.80
(3H,s,-COOCH₃),4.51(2H,dd,β-CH₂),4.65(1H,br,α-C
H),5.38(1H,br,CONH),6.40(1H,d,PhCH=CH-),7.45(5H,m,
Ph-),7.70(1H,s,PhCH=CH-) ８−２：Ｏ−シンナモイルセリンメチルエステル［化合
物（１ａ−８），Ｒ¹a＝Ｈ］塩酸塩の合成 化合物（１−８）１．４８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）に氷冷
下でトリフルオロ酢酸を結晶が浸るまで加え３０分放置
した。更に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液１．１ｍｌを
加え、次いでヘキサンを加え結晶化した後、結晶を濾取
しガラスフィルター上でエーテル−ヘキサンで洗浄し白
色結晶として化合物（１ａ−８）を１．３９ｇ（収率９
１％）で得た。融点１４４．５−１４７．０℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O) δ(ppm)=3.92(3H,s,-COOCH₃),4.58
-4.75(3H,dd,Ser α-H,β-H),6.80(1H,d,-CH=CHCO-),7.
50(3H,m,Aromatic H 3,4,5位),7.68(2H,d,Aromatic H
2,6位),7.82(1H,d,-CH=CHCO-) 〔１−４〕実施例９〜１１：式（１）および（９）から
なる下記式で示される化合物の合成

【００７１】

【化８】

【００７２】（Ｒ¹において、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ） 実施例９：［化合物（１ａ−９），ｌ＝２，Ｒ^1a＝Ｈ，
Ｒ⁸＝Ｈ］塩酸塩の合成 ｔ−ブトキシカルボニルグリシン１７５ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）をクロロホルム２ｍｌに溶解させ、トリエチル
アミン１３９μｌ（１．０ｍｍｏｌ）、１Ｍ塩化ジメチ
ルホスフィノチオイル／クロロホルム溶液１．０ｍｌ
（１．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で２０分攪拌
した。再度トリエチルアミン１３９μｌ（１．０ｍｍｏ
ｌ）と予め調製した桂皮酸２−アミノエチルエステル塩
酸塩／トリエチルアミン１３９μｌ（１．０ｍｍｏｌ）
／クロロホルム２ｍｌ溶液を氷冷下で加えた後、室温で
２時間攪拌した。反応終了後、メタノール４ｍｌとアン
モニア水１ｍｌを加え、３０分攪拌した後、溶液を一度
減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で２回、水、５％くえん酸溶液で２回、
水、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた後、減圧濃縮し［化合物（１−９），ｌ
＝２，Ｒ^1a＝Boc，Ｒ⁸ ＝Ｈ］を得た。次いで得られた
化合物に４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液を氷冷下で３ｍ
ｌ加え、室温で３０分攪拌した後、減圧濃縮し白色固体
として目的の化合物（１ａ−９）１０６ｍｇ（収率３５
％）を得た。融点１６２．５−１６５．８℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O) δ(ppm)=3.83(2H,s,-NHCH₂ CO-),3.
66(2H,t,-NHCH₂ CH₂0-),4.38(2H,t,-NHCH ₂CH₂ 0-),6.62(1
H,d,-CH=CHCO-),7.53(3H,m,Aromatic H 3,4,5位),7.70
(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.81(1H,d,-CH=CHCO-) 実施例１０：［化合物（１ａ−１０），ｌ＝２，Ｒ^1a＝
Ｈ，Ｒ⁸＝ＣＨ₃］塩酸塩の合成 実施例９に準じ、ｔ−ブトキシカルボニルグリシンをｔ
−ブトキシカルボニルアラニンに代え標記化合物を合成
した。収率４５％。¹ H-NMR(400MHz,D₂O) δ(ppm)=2.53(3H,d,-CH₃),3.55(1
H,dt,-NHCH₂ CH₂0-),3.72(1H,dt,-NHCH₂ CH₂0-),4.08(1H,
qualt,Ala α-H),4.36(2H,t,-NHCH ₂CH₂ 0-),6.58(1H,d,-
CH=CHCO-),7.50(3H,m,Aromatic H 3,4,5位),7.67(2H,d,
Aromatic H 2,6位),7.76(1H,d,-CH=CHCO-) 実施例１１：［化合物（１ａ−１１），ｌ＝２，Ｒ^1a＝
Ｈ，Ｒ⁸＝（ＣＨ₃）₂ＣＨＣＨ₂−］塩酸塩の合成 実施例９に準じ、ｔ−ブトキシカルボニルグリシンをｔ
−ブトキシカルボニルロイシンに代え標記化合物を合成
した。収率５８％。¹ H-NMR(400MHz,D₂O) δ(ppm)=0.90(6H,dd,-CH(CH₃)₂ ),
1.55-1.80(3H,m,-CH₂CH(CH₃)₂),3.44(1H,dt,-NHCH₂ CH₂0
-),3.88(1H,dt,-NHCH₂ CH₂0-),3.99(1H,t,Lue α-H),4.3
9(2H,t,-NHCH ₂CH₂ 0-),6.60(1H,d,-CH=CHCO-),7.51(3H,
m,Aromatic H 3,4,5位),7.70(2H,d,Aromatic H 2,6位),
7.78(1H,d,-CH=CHCO-) 〔２〕実施例１２〜１５：式（２）および（１０）から
なる下記式で示される化合物の合成

【００７３】

【化９】

【００７４】（Ｒ¹において、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ） 実施例１２：シンナモイルグリシン［化合物（２−
１），ｋ＝１，Ｒ^1b＝Ｈ］の合成 １２−１：シンナモイルグリシンメチルエステル［化合
物（２−１ｂ），ｋ＝１，Ｒ^1b＝ＣＨ₃ ］の合成 グリシンメチルエステル塩酸塩１．２６ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）をクロロホルム１０ｍｌに懸濁させ、氷冷下でトリ
エチルアミン２．７７ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、桂皮酸無
水物２．７８ｇ（１０ｍｍｏｌ）／クロロホルム溶液１
０ｍｌを順次加え、室温で一昼夜攪拌した。酢酸エチル
を５０ｍｌ加え、５％くえん酸水溶液で２回、水、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥した。硫
酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮した後、酢酸エ
チル−石油エーテルで再結晶し、板状結晶として化合物
（２−１ｂ）を１．６７ｇ（収率７１％）で得た。 構
造は¹Ｈ−ＮＭＲで確認した。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ(ppm)=3.80(3H,s,-OCH₃),4.20
(2H,s,-NHCH₂ CO-),6.15(1H,br,-CONH-),6.45(1H,d,-CH=
CHCO-),7.45(5H,dd,Aromatic H),7.75(1H,d,-CH=CHCO-) １２−２：シンナモイルグリシン［化合物（２−１），
ｋ＝１，Ｒ^1b＝Ｈ］の合成 化合物（２−１ｂ）４０２ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）をメ
タノール１０ｍｌに溶解させ、氷冷下で４Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液４６８μｌ（１．８７ｍｍｏｌ）を加え、
室温で一昼夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホ
ルムと水を加え、目的物を水相に抽出した。水相にくえ
ん酸を酸性になるまで加え、酢酸エチルで３回抽出し、
有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を
減圧濃縮した。得られた結晶をガラスフィルター上でエ
ーテル洗浄した後、減圧乾燥し化合物（２−１）を３２
４ｍｇ（収率８６％）で得た。融点１９４．７−１９
７．３℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃-DMSO) δ(ppm)=4.11(2H,dd,-NHCH
₂ CO-),6.60(1H,dd,-CH=CHCO-),7.05(1H,br,-CONH-),7.3
7(3H,m,Aromatic H 3,4,5位),7.52(2H,dd,Aromatic H
2,6位),7.61(1H,d,-CH=CHCO-) 実施例１３：シンナモイル−β−アラニン［化合物（２
−２），ｋ＝２，Ｒ^1b＝Ｈ］の合成 １３−１：シンナモイル−β−アラニンエチルエステル
［化合物（２−２ｂ），ｋ＝２，Ｒ^1b＝Ｃ₂Ｈ₅ ］の合
成 実施例１２−１に準じ、グリシンメチルエステル塩酸塩
をβ−アラニンエチルエステル塩酸塩に代え標記化合物
を合成した。収率５８％。

【００７５】１３−２：シンナモイル−β−アラニン
［化合物（２−２），ｋ＝２，Ｒ^1b＝Ｈ］の合成 実施例１２−２に準じ、化合物（２−１ｂ）を化合物
（２−２ｂ）に代え標記化合物を合成した。収率８５
％。融点１４０．２−１４３．７℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃-DMSO) δ(ppm)=2.78(2H,t,-NHCH ₂
CH₂ CO-),3.63(2H,dd,-NHCH₂ CH₂CO-),6.43(1H,d,-CH=CHC
O-),6.80(1H,br,CONH),7.35(3H,m,Aromatic H 3,4,5
位),7.50(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.59(1H,d,-CH=CHCO
-) 実施例１４：シンナモイル−γ−アミノ酪酸［化合物
（２−３），ｋ＝３，Ｒ^1b＝Ｈ］の合成 γ−アミノ酪酸１．０３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を水２ｍｌ
に溶解させた後、氷冷下４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
２．５ｍｌ、桂皮酸クロリド１．５８ｍｌ／ジオキサン
溶液３ｍｌを各々３回に分けアルカリ条件を保つ様に滴
下した。滴下後反応液を室温で一昼夜攪拌し、ジオキサ
ンを減圧留去した後、酢酸エチルで該水相を２回洗浄
し、原料を除去した。水相をくえん酸で酸性に変えた
後、酢酸エチルを加え目的物を抽出した。得られた有機
相を無水硫酸ナトリウム水溶液で乾燥した後、溶液を減
圧濃縮し結晶を得た。この結晶をエタノール／エーテル
／ヘキサンより再結晶し、化合物（２−３）を白色結晶
として１．９８ｇ（収率８５％）で得た。融点８２．２
−８３．６℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ(ppm)=1.93(2H,quant,-NHCH ₂C
H₂ CH₂CO-),2.45(2H,t,-NHCH₂CH ₂CH₂ CO-),3.48(2H,qual
t,-NHCH₂ CH₂CH₂CO-),5.97(1H,br,CONH),6.40(1H,d,-CH=
CHCO-),7.33(3H,m,Aromatic H 3,4,5位),7.49(2H,d,Aro
matic H 2,6位),7.64(1H,d,-CH=CHCO-) 実施例１５：シンナモイル−６−アミノカプロン酸［化
合物（２−４），ｋ＝５，Ｒ^1b＝Ｈ］の合成 実施例１４に準じ、γ−アミノ酪酸を６−アミノカプロ
ン酸に代え標記化合物を収率７７％で得た。融点９１．
６−９２．３℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ(ppm)=1.44(2H,quant,-NHCH₂C
H ₂CH₂ CH₂CH₂CO-),1.61(2H,quant,-NHCH ₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CO
-),1.69(2H,quant,-NHCH₂CH₂CH ₂CH₂ CH₂CO-),2.38(2H,t,
-NH(CH₂) ₄CH₂ CO-),3.40(2H,qualt,-NHCH₂ (CH₂)₄CO-),5.
68(1H,br,CONH),6.37(1H,d,-CH=CHCO-),7.35(3H,m,Arom
atic H 3,4,5位),7.48(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.61(1
H,d,-CH=CHCO-) 〔３−１〕実施例１６〜１８：式（３）および（１１）
からなる下記式でで示される化合物の合成

【００７６】

【化１０】

【００７７】（Ｒ²において、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝ＣＨ
₃ ） 実施例１６：４−（４−アミノブタンアミド）桂皮酸メ
チルエステル塩酸塩［化合物（３ａ−１），ｋ＝３，Ｒ
^1a＝Ｈ］の合成 １６−１：［化合物（３−１），ｋ＝３，Ｒ^1a＝Boc］
の合成 ｔ−ブトキシカルボニル−γ−アミノ酪酸２．０２ｇ
（１０ｍｍｏｌ）をクロロホルム３ｍｌに溶解させ、氷
冷下トリエチルアミン１．３８ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、
塩化ジメチルホスフィノチオイル１．２８ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を順次加え、室温で１０分間攪拌させた。この溶
液にｐ−アミノ桂皮酸メチルエステル塩酸塩５３２ｍｇ
（３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４１７μｌ（３ｍｍ
ｏｌ）のクロロホルム溶液３ｍｌを氷冷下加え、再びト
リエチルアミン４１７μｌ（３ｍｍｏｌ）を加え、室温
で一昼夜攪拌した。反応終了後クロロホルムを減圧留去
し、酢酸エチルを加えた後、５％くえん酸水溶液２回、
水、５％炭酸水素ナトリウム２回、水、飽和食塩水の順
で分液洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。 硫酸ナトリウムを濾取した後、濾液を減圧乾燥し化合物
（３−１）を収量４８３ｍｇ、収率４４％で得た。

【００７８】１６−２：４−（４−アミノブタンアミ
ド）桂皮酸メチルエステル塩酸塩［化合物（３ａ−
１），ｋ＝３，Ｒ^1a＝Ｈ］の合成 化合物（３−１）４０９ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）に氷
冷下、４Ｎ塩化水素／ジオキサン４ｍｌ加え、３０分室
温で攪拌した。反応終了後、無水エーテル３０ｍｌを加
え、析出した沈澱物をグラスフィルターで濾取し、エー
テルで２、３度洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、
白色固体として化合物（３ａ−１）を収率９２％で得
た。融点２０６．０−２０８．０℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=2.07(2H,quant,H₂NCH ₂CH₂ C
H₂CO-),2.62(2H,t,H₂NCH₂CH ₂CH₂ CO-),3.10(2H,t,H₂NCH₂
CH₂CH₂CO-),3.82(3H,s,-COOCH₃),6.53(1H,m,-CH=CHCO
-),7.53(2H,m,Aromatic H 2,6位),7.58-7.76(3H,m,Arom
atic H 3,5位、-CH=CHCO-) 実施例１７：４−（６−アミノヘキサンアミド）桂皮酸
メチルエステル塩酸塩［化合物（３ａ−２），ｋ＝５，
Ｒ^1a＝Ｈ］の合成 １７−１：［化合物（３−２），ｉ＝５，Ｒ^1a＝Boc］
の合成 実施例１６−１に準じ、標記化合物を合成した。収率４
０％。

【００７９】１７−２：４−（６−アミノヘキサンアミ
ド）桂皮酸メチルエステル塩酸塩［化合物（３ａ−
２），ｋ＝５，Ｒ^1a＝Ｈ］の合成 実施例１６−２に準じ、標記化合物を合成した。収率９
７％。 融点２１５．４−２１９．６℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=1.47(2H,quant,H₂NCH₂CH ₂C
H₂ CH₂CH₂CO-),1.72(4H_,m,H₂NCH ₂CH₂ CH ₂CH₂ CH₂CO-),2.48
(2H,t,H₂NCH₂CH₂CH₂CH ₂CH₂ CO-),3.03(2H,t,H₂NCH ₂ CH₂CH
₂CH₂CH₂CO-),3.82(3H,s,-COOCH₃),6.53(1H,m,-CH=CHCO
-),7.51(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.61-7.76(3H,m,Arom
atic H 3,5位、-CH=CHCO-) 実施例１８：４−（１２−アミノドデカンアミド）桂皮
酸メチルエステル［化合物（３ａ−３），ｋ＝１１，Ｒ
^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 １８−１：［化合物（３−３），ｉ＝１１，Ｒ^1a＝Bo
c］の合成 実施例１６−１に準じ、標記化合物を合成した。収率７
２％。

【００８０】１８−２：４−（１２−アミノドデカンア
ミド）桂皮酸メチルエステル［化合物（３ａ−３），ｋ
＝１１，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 実施例１６−２に準じ、標記化合物を合成した。収率９
４％。２１０．２−２１７．０℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃-DMSO-D₂O)δ(ppm)=1.20-1.38(14
H,m,H₂NCH₂CH₂(CH₂ )₇CH₂CH₂CO-),1.53-1.69(4H,m,H₂NCH
₂CH₂ (CH₂) ₇CH₂ CH₂CO-),2.34(2H,t,H₂N(CH₂) ₁₀CH₂ CO-),
2.80(2H,t,H₂NCH₂ (CH₂)₁₀CO-),3.73(3H,s,-COOCH₃),6.3
8(1H,d,-CH=CHCO-),7.52(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.58
(1H,d,-CH=CHCO-),7.68(2H,m,Aromatic H 3,5位) 〔３−２〕実施例１９〜２１：式（３）および（１２）
からなる下記式で示される化合物の合成

【００８１】

【化１１】

【００８２】（Ｒ²において、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ、Ｒ⁵＝ＣＨ
₃、式（１２）においてＲ₈＝Ｈ） 実施例１９：グリシルアミノ桂皮酸メチルエステル［化
合物（３ａ−４），ｉ＝１，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 １９−１：［化合物（３−４），ｉ＝１，Ｒ^1a＝Boc］
の合成 実施例１６−１に準じ、ｔ−ブトキシカルボニル−γ−
アミノ酪酸をｔ−ブトキシカルボニルグリシンに代え標
記化合物を収率７３％で得た。

【００８３】１９−２：グリシルアミノ桂皮酸メチルエ
ステル［化合物（３ａ−４），ｉ＝１，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸
塩の合成 実施例１６−２に準じ、化合物（３−１）を化合物（３
−４）に代え標記化合物（３ａ−４）を収率９８％で得
た。融点２１８．６−２２５．６℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=3.86(3H,s,-COOCH₃),4.02
(2H,s,Gly α-H),6.63(1H,d,-CH=CHCO-),7.66(2H,m,Aro
matic H 2,6位),7.75(2H,m,Aromatic H 3,5位、-CH=CHCO
-) 実施例２０：グリシルグリシルアミノ桂皮酸メチルエス
テル［化合物（３ａ−５），ｉ＝２，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩
の合成 １９−１：［化合物（３−５），ｉ＝２，Ｒ^1a＝Boc］
の合成 ｔ−ブトキシカルボニルグリシン５２６ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）をクロロホルム３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
４１６μｌ（３ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルホスフィノチ
オイル３８６ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液１
ｍｌを氷冷下、順次加えた。 室温で１５分攪拌した
後、トリエチルアミン４１６μｌ（３ｍｍｏｌ）と予め
調製した化合物（３ａ−４）８１２ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン４１６μｌ（３ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム溶液１０ｍｌを氷冷下加え、室温で２０分攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、５％
クエン酸水溶液で２回、水、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で２回、水、飽和食塩水で分液洗浄した後、有機相
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。該硫酸ナトリウムを
濾取し、濾液を減圧濃縮し後、析出した白色結晶をエー
テルで洗浄、減圧乾燥し、化合物（３−５）を９８６ｍ
ｇ（収率８４％）得た。構造は¹Ｈ−ＮＭＲで確認し
た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)=1.45(9H,s,Boc-),3.80(3
H,s,-COOCH₃),3.85(2H,s,BocGly α-H),4.15(2H,s,-Gly
Gly- α-H),5.15(1H,br,BocNH-),6.40(1H,d,-CH=CHCO
-),7.55(4H,dd,Aromatic H ),7.65(1H,d,-CH=CHCO-),8.
55(1H,br,GlyNHAr-) ２０−２：グリシルグリシルアミ
ノ桂皮酸メチルエステル［化合物（３ａ−５），ｉ＝
２，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合成 化合物（３−５）５４３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）に４Ｍ
塩化水素／ジオキサン溶液４ｍｌを氷冷下加え、４０分
攪拌した。エーテルを加え、析出した結晶を濾取しエー
テルで洗浄した。減圧乾燥し、白色結晶として化合物
（３ａ−５）を１９９ｍｇ（収率６１％）得た。融点２
１９．３−２３１．０℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=3.83(3H,s,-COOCH₃),3.94
(2H,s,GlyGly- α-H),4.19 ,2H,s,GlyGly- α-H),6.54
(1H,d,-CH=CHCO-),7.54(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.68
(2H,d,Aromatic H 3,5位),7.73(1H,d,-CH=CHCO-) 実施例２１：トリグリシルアミノ桂皮酸メチルエステル
［化合物（３ａ−６），ｉ＝３，Ｒ^1a＝Ｈ］塩酸塩の合
成 ２１−１：［化合物（３−６），ｉ＝３，Ｒ^1a＝Boc］
の合成 ｔ−ブトキシカルボニルグリシン８８ｍｇ（０．５ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン１ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
６９．５μｌ（０．５ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルホスフ
ィノチオイル６４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン
溶液１ｍｌを氷冷下、順次加えた。室温で２５分攪拌し
た後、トリエチルアミン６９．５μｌ（０．５ｍｍｏ
ｌ）と予め調製した化合物（３ａ−５）１６３ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９．５μｌ
（０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液１ｍｌを氷冷下加
え、室温で１時間攪拌した。この反応液にアンモニア水
１ｍｌ加え２０分攪拌した。 この溶液を減圧濃縮し、
酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液で２回、水、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、水、飽和食塩水で
分液洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。該硫酸ナトリウムを濾取し、濾液を減圧濃縮し後、
析出した白色結晶をエーテルで洗浄、減圧乾燥し、化合
物（３−６）を１５３ｍｇ（収率８９％）得た。

【００８４】２１−２：トリグリシルアミノ桂皮酸メチ
ルエステル［化合物（３ａ−６），ｉ＝３，Ｒ^1a＝Ｈ］
塩酸塩の合成 化合物（３−６）１３７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）に４Ｍ
塩化水素／ジオキサン溶液３ｍｌを氷冷下加え、２時間
攪拌した。エーテルを加え、析出した結晶を濾取しエー
テルで洗浄した。減圧乾燥し、白色結晶として化合物
（３ａ−６）を１１０ｍｇ（収率９８％）得た。融点２
２７．３−２３５．８℃¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ(ppm)=3.83(3H,s,-COOCH₃),3.94
(2H,s,GlyGlyGly- α-H),4.12(2H,s,GlyGlyGly- α-H),
4.14(2H,s,GlyGlyGly- α-H),6.54(1H,dd,-CH=CHCO-),
7.55(2H,d,Aromatic H 2,6位),7.66(2H,d,Aromatic H
3,5位),7.72(1H,dd,-CH=CHCO-) 〔桂皮酸高分子誘導体および架橋桂皮酸高分子誘導体の
合成〕本発明に用いられた紫外線照射前の桂皮酸高分子
誘導体を紫外線照射時の形状と合わせ、光架橋性フィル
ムとし、紫外線照射後の架橋桂皮酸高分子誘導体は架橋
フィルムとした。尚、実施例上記載されているゲル化率
は以下により算出した。

【００８５】ゲル化率（％）＝（フィルム再乾燥重量／
フィルム乾燥重量）×１００ フィルム再乾燥重量＝フィルム重量に対し１万倍量の水
に室温、２４時間浸した後、フィルムを濾取、減圧乾燥
して得られる重量 フィルム乾燥重量＝フィルムを湿潤させる前に減圧乾燥
して得られる重量 化合物中のケイ皮酸誘導体置換率、いわゆるＤＳ（Degr
ee of Substitution）は、ヒアルロン酸あるいはコンド
ロイチン硫酸の構成２糖単位当たりに導入されている桂
皮酸誘導体のモル比をＮＭＲまたは吸光度により次式で
算出した。

【００８６】ＤＳ（％）＝１００×（構成２糖単位当た
りの桂皮酸誘導体の導入モル数） 実施例２２〜３２ 一般式（１３）に対応する桂皮酸高分子誘導体およびそ
の架橋桂皮酸高分子誘導体の生成で、Ｐ¹としてヒアル
ロン酸を使用した例。 実施例２２ ２２−１：化合物（１ａ−１）を導入した光架橋性フィ
ルム［化合物（１ａ−１−ＨＡ）］の作成。

【００８７】平均分子量８０万のヒアルロン酸４００ｍ
ｇ（１．０ｍｍｏｌ ２糖単位）を水６０ｍｌに溶解さ
せた後、１，４−ジオキサンを３０ｍｌ加えた。 氷冷
下、０．２Ｍ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド水溶液３
００μｌ、０．１Ｍ水溶性カルボジイミド水溶液３００
μｌを順次加え、５分間攪拌した後、０．１Ｍ化合物
（１ａ−１）水溶液３００μｌを加えた。室温で４時間
攪拌した後、飽和酢酸ナトリウム／エタノール溶液３５
０ｍｌを加え、目的物を沈澱させ、遠心分離した（2500
R.P.M.×5min）。８０％エタノール溶液で洗浄を３回し
た後、得られた沈澱を水１７５ｍｌに溶解させた後、９
０ｍｍ×６２ｍｍの角型シャーレ２個にキャストした。
４５℃のオーブンで乾燥、フィルム化し、収量３５０ｍ
ｇ、吸光度によるＤＳ０．５８％のフィルムを得た。

【００８８】２２−２：化合物（１ａ−１−ＨＡ）の光
架橋性フィルムの紫外線による架橋フィルムの作成 実施例２２−１で作成したフィルムを厚さ２．４ｍｍの
パイレックスガラス板に挟み込み、片面４分ずつ合計８
分間紫外線照射装置（光源：メタルハライドランプ ３
ｋＷ，照射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ／ｍ
ｉｎ）にて紫外線を照射した。

【００８９】ゲル化率 １０７％ 実施例２３〜２８、３０〜３２ 実施例２２に準じ表１の桂皮酸誘導体を用い光架橋性フ
ィルムおよび架橋フィルムを作成した。 実施例２９ ２９−１：化合物（１ａ−８）を導入した光架橋性フィ
ルム［化合物（１ａ−８−ＨＡ）］の作成 平均分子量８０万のヒアルロン酸２００ｍｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ ２糖単位）を水５０ｍｌに溶解させた後、１，
４−ジオキサンを１０ｍｌ加えた。 氷冷下、０．５Ｍ
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド／ジオキサン溶液２０
０μｌ、０．２５Ｍ水溶性カルボジイミド水溶液２００
μｌを順次加え、５分間攪拌した後、化合物（１ａ−
８）１４ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）水溶液１ｍｌを加え
た。室温で２時間攪拌した後、飽和酢酸ナトリウム／エ
タノール溶液３５０ｍｌを加え、目的物を沈澱させ、遠
心分離した（2500R.P.M.×5min）。水−エタノール混合
液洗浄を３回した後、得られた沈澱を水８０ｍｌに溶解
させた後、９０ｍｍ×６２ｍｍの角型シャーレにキャス
トした。４５℃のオーブンで乾燥、フィルム化し、収量
２０１ｍｇ、吸光度によるＤＳ０．７％のフィルムを得
た。

【００９０】２９−２：化合物（１ａ−８−ＨＡ）の光
架橋性フィルムの紫外線による架橋フィルムの作成 実施例２９−１で作成したフィルムを厚さ２．４ｍｍの
パイレックス板に挟み込み、片面２分ずつ合計４分間紫
外線照射装置（光源：メタルハライドランプ３ｋＷ，照
射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ／ｍｉｎ）に
て紫外線を照射した。

【００９１】ゲル化率 ９４％ 実施例３３〜３６ 一般式（１４）に対応する桂皮酸高分子誘導体およびそ
の架橋桂皮酸高分子誘導体の生成で、Ｐ²としてキトサ
ンを使用し、Ｂ−Ｐ²結合としてアミド結合を使用した
例。

【００９２】実施例３３ ３３−１：化合物（２−１）を導入した光架橋性フィル
ム［化合物（２−１−ＣＨＳ）］の作成。 化合物（２−１）４４ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍｌに溶解させ、氷冷下
０．５Ｍ塩化ジメチルホスフィノチオイル／ＤＭＦ溶液
４００μｌ、トリエチルアミン２８μｌ（０．２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、キトサン
（生化学工業株式会社製）２９０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ
／GlcN）の２％の酢酸５０ｍｌ／メタノール５０ｍｌ混
合溶液に加えた。室温で一昼夜攪拌した後、１Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液１ｍｌを加えエタノール２５０ｍｌに
注ぎ込み、遠心分離(2500r.p.m×5min）した。８０％エ
タノール溶液で３回洗浄した後、水１５０ｍｌに溶解さ
せ９６ｍｍ×１３７ｍｍの角型シャーレにキャストし
た。４５℃のオーブンで乾燥させ、３２０ｍｇの透明フ
ィルムを得た。

【００９３】３３−２：化合物（２−１−ＣＨＳ）の光
架橋性フィルムの紫外線による架橋フィルムの作成。 実施例３３−１で作成したフィルムを厚さ２．４ｍｍの
パイレックスガラス板に挟み込み、片面４分ずつ合計８
分間紫外線照射装置（光源：メタルハライドランプ ３
ｋＷ，照射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ／ｍ
ｉｎ）にて紫外線を照射し、水不溶性フィルムを得た。

【００９４】実施例３４〜３６ 実施例３３に準じ、表１の桂皮酸誘導体を用い光架橋性
フィルムおよび架橋フィルムを作成した。 実施例３７〜４２ 一般式（１５）に対応する桂皮酸高分子誘導体およびそ
の架橋桂皮酸高分子誘導体の生成で、Ｐ¹ としてヒアル
ロン酸を使用した例。

【００９５】実施例３７ ３７−１：化合物（３ａ−１）を導入した光架橋性フィ
ルム［化合物（３ａ−１−ＨＡ）の作成 平均分子量８０万のヒアルロン酸２００ｍｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ ２糖単位）を水５０ｍｌに溶解させた後、１，
４−ジオキサンを１０ｍｌ加えた。 氷冷下、０．５Ｍ
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド／ジオキサン溶液２００
μｌ、０．２５Ｍ水溶性カルボジイミド水溶液２００μ
ｌを順次加え、２分間攪拌した後、化合物（３ａ−１）
１２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）水溶液１ｍｌを加えた。
室温で３時間４０分攪拌した後、飽和酢酸ナトリウム／
エタノール溶液３５０ｍｌを加え、目的物を沈澱させ、
遠心分離した（2500R.P.M.×5min）。水−エタノール混
合液洗浄を３回実施した後、得られた沈澱を水４０ｍｌ
に溶解させた後、９０ｍｍ×６２ｍｍの角型シャーレに
キャストした。４５℃のオーブンで乾燥、フィルム化
し、収量１８２ｍｇ、吸光度によるＤＳ１．７％のフィ
ルムを得た。

【００９６】３７−２：化合物（３ａ−１−ＨＡ）の光
架橋性フィルムの紫外線による架橋フィルムの作成 実施例３７−１で作成したフィルムを厚さ２．４ｍｍの
パイレックスガラス板に挟み込み、片面２分ずつ合計４
分間紫外線照射装置（光源：メタルハライドランプ ３
ｋＷ，照射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ／ｍ
ｉｎ）にて紫外線を照射した。 ゲル化率９９％ 実施例３８〜４２ 実施例３７に準じ、表１の桂皮酸誘導体を用い光架橋性
フィルムおよび架橋フィルムを作成した。

【００９７】実施例４３ 一般式（１３）に対応する桂皮酸高分子誘導体およびそ
の架橋桂皮酸高分子誘導体の生成で、Ｐ¹としてコンド
ロイチン硫酸を使用し、Ａ−Ｐ¹結合は、Ｐ¹のカルボキ
シル基または硫酸基とのアミド結合。 ４３−１：化合物（１ａ−４）を導入した光架橋性コン
ドロイチン硫酸フィルム［化合物（１ａ−４−ＣＳ）］
の作成 実施例２５−１に準じ、ヒアルロン酸ナトリウムをコン
ドロイチン硫酸ナトリウムに代え、標記化合物を調製し
た。ＤＳ０．７９％ ４３−２：化合物（１ａ−４−ＣＳ）の光架橋性フィル
ムの紫外線による架橋フィルムの作成。

【００９８】実施例４３−１で作成したフィルムを厚さ
２．４ｍｍのパイレックス板に挟み込み、片面２分ずつ
合計４分間紫外線照射装置（光源：メタルハライドラン
プ３ｋＷ，照射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ
／ｍｉｎ）にて紫外線を照射した。 実施例４４ 一般式（１４）に対応する桂皮酸高分子誘導体およびそ
の架橋桂皮酸高分子誘導体の生成で、Ｐ²としてコンド
ロイチン硫酸を使用し、Ｂ−Ｐ²結合は、Ｐ²の水酸基と
のエステル結合。

【００９９】４４−１：化合物（２−１）を導入した光
架橋性コンドロイチン硫酸フィルム［化合物（２−１−
ＣＳ）］の作成。 本実施例はコンドロイチン硫酸（分子量３万）の水酸基
に化合物（２−１）をエステル結合で導入したものであ
る。化合物（２−１）１３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）０．５ｍｌに溶解さ
せ、氷冷下０．５Ｍ塩化ジメチルホスフィノチオイル／
ＤＭＦ溶液１２０μｌ、トリエチルアミン１０μｌ
（０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌し
た後、予め調製したコンドロイチン硫酸トリブチルアミ
ン塩１５０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ１７ｍｌ溶
液に加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン７ｍｇ
（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。
５％炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍｌを加え飽和酢酸ナ
トリウムエタノール１５０ｍｌに注ぎ込み、遠心分離(2
500r.p.m×5min）した。８０％エタノール溶液で３回洗
浄した後、水７０ｍｌに溶解させ３５ｍｍ×６５ｍｍの
角型シャーレにキャストした。４５℃のオーブンで乾燥
させ、ＤＳ１８％の１７４ｍｇの透明フィルムを得た。

【０１００】４４−２：化合物（２−１−ＣＳ）の光架
橋性フィルムの紫外線による架橋フィルムの作成 実施例４４−１で作成したフィルムを厚さ２．４ｍｍの
パイレックスガラス板に挟み込み、片面４分ずつ合計８
分間紫外線照射装置（光源：メタルハライドランプ ３
ｋＷ，照射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ／ｍ
ｉｎ）にて紫外線を照射した。ゲル化率２１％ 実施例４５〜５０ 一般式（１５）に対応する桂皮酸高分子誘導体およびそ
の架橋桂皮酸高分子誘導体の生成で、Ｐ¹としてコンド
ロイチン硫酸を使用し、Ｃ−Ｐ¹結合は、Ｐ¹のカルボキ
シル基または硫酸基とのアミド結合。

【０１０１】実施例４５ ４５−１：化合物（３ａ−１）を導入した光架橋性コン
ドロイチン硫酸フィルム［化合物（３ａ−１−ＣＳ）］
の作成。 実施例３７−１に準じ、ヒアルロン酸ナトリウムをコン
ドロイチン硫酸ナトリウムに代え、標記化合物を調製し
た（ＤＳ６％）。

【０１０２】４５−２：化合物（３ａ−１−ＣＳ）の光
架橋性フィルムの紫外線による架橋フィルムの作成。 実施例３７−１で作成したフィルムを厚さ２．４ｍｍの
パイレックス板に挟み込み、片面２分ずつ合計４分間紫
外線照射装置（光源：メタルハライドランプ３ｋＷ，照
射距離：１２５ｍｍ，コンベア速度：１ｍ／ｍｉｎ）に
て紫外線を照射した。

【０１０３】ゲル化率 ７３％ 実施例４６〜５０ 実施例４５に準じ、表１の桂皮酸誘導体を用い光架橋性
フィルムおよび架橋フィルムを作成した。上記実施例２
２〜５０までの結果を表１，２に纏めた。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】

【表２】

【０１０６】光架橋ヒアルロン酸フィルムの架橋基の違
いによる挙動 以下の実施例は、H₂N-(CH₂)_n-OCOCH=CH-Ph（１−Ａ）
（Ｐｈはフェニル基）の構造式で表される桂皮酸誘導体
を導入したヒアルロン酸誘導体の上記構造式のｎの違い
によって生じるフィルム特性の違いを中心に検討した。 実施例５１ 本実施例は、上記化合物（１−Ａ）のｎの違いによる同
一条件下での桂皮酸誘導体導入の際のヒアルロン酸への
反応性の違いをみたものである（図２）。図２は横軸に
下記条件における桂皮酸誘導体のヒアルロン酸２糖単位
当たりの仕込量、縦軸は導入率ＤＳを表した。

【０１０７】 ［反応条件］ 母体化合物：ヒアルロン酸ナトリウム（ＭＷ８０万） 溶媒：水−ジオキサン（２：１） 縮合試薬：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ２倍モル／（１−Ａ） 水溶性カルボジイミド 等モル／（１−Ａ） 反応温度：室温 反応時間：一昼夜 図２よりメチレン鎖が長くなるほど、つまりｎが大きい
ほど反応性は低くなる。水系溶媒を用いた反応では、こ
のようにｎの増加は、わずかではあるが化合物（１−
Ａ）自身の疎水性を高くし、溶媒あるは基質との親和性
を減少させるため、反応性が低下する。

【０１０８】実施例５２ 本実施例は、該化合物（１−Ａ）のｎの異なる各種桂皮
酸誘導体を導入し、紫外線を４分間照射した架橋ヒアル
ロン酸フィルムのＤＳの違いによる吸水率をみたもので
ある。吸水率は下記の式より算出される（図３）。 吸水率（％）＝（フィルムの湿潤重量−フィルムの乾燥重量）／
フィルムの乾燥重量×１００ フィルムの乾燥重量：架橋フィルムの乾燥後の重量 フィルムの湿潤重量：架橋フィルムを水に一時間湿潤さ
せた後の重量 全ての架橋フィルムはＤＳが低くなるとある特定ＤＳ以
下で急激な吸水率の上昇を示す。これはＤＳが低くなる
ほど架橋密度は低下するため、網目構造が粗くなり多く
の水を吸収できるが、これ以上架橋密度が低下するとフ
ィルム自体が不溶化できなくなる。ｎの違いによる挙動
をみるとｎが大きくなるほどグラフは低ＤＳ側にシフト
している。これはｎが大きいほど、より低いＤＳで保
水、不溶化できる網目構造を保てる事を意味している。
網目構造の構築は、紫外線照射による光架橋反応により
達成されるが、この結果は同じＤＳでもｎの大きい桂皮
酸誘導体を持つ光反応性ヒアルロン酸の方が網目構造を
構成し易いこと示唆しており、桂皮酸誘導体の光反応性
が架橋フィルムの特性に影響を与えていることが分か
る。

【０１０９】実施例５３ 本実施例は、該化合物（１−Ａ）のｎの異なる各種桂皮
酸誘導体を導入し、紫外線を４分間照射した架橋ヒアル
ロン酸フィルムのＤＳの違いによる引っ張り強度をみた
ものである。引っ張り強度は、全て水に湿潤させたフィ
ルムを用い、レオメーターにより測定した（図４）。

【０１１０】図４から分かるようにＤＳが大きくなるほ
ど架橋密度は高くなるため引っ張り強度は大きくなる。
ｎの違いによる挙動をみるとｎの大きい方がグラフは低
ＤＳ側にシフトしており、同じＤＳでもｎの大きいもの
の方が引っ張り強度は大きい。実施例５２でもみられる
ように同じＤＳでもｎの大きいものの方が光反応におけ
る反応効率が高く、より高い架橋密度のフィルムを形成
する。引っ張り強度は架橋密度が高い方が大きいと考え
られるため、ｎが大きい方が引っ張り強度は強い。

【０１１１】実施例５４ 本実施例は、該化合物（１−Ａ）のｎの異なる各種桂皮
酸誘導体を導入し、紫外線を４分間照射した架橋ヒアル
ロン酸フィルムの吸水率の違いによる引っ張り強度を測
定したものである（図５、図６）。図５は、横軸に吸水
率、縦軸に引っ張り強度をとったグラフであり、ｎに関
係なく吸水率と引っ張り強度が逆比例の関係にあるのが
分かる。図６は、縦軸に引っ張り強度の逆数をとったも
のであり直線関係になっている。

【０１１２】実施例５５ 本実施例は、該化合物（１−Ａ）のｎの異なる各種桂皮
酸誘導体を導入し、紫外線を８分間照射した架橋ヒアル
ロン酸フィルムの不溶化の限界点を測定したものである
（図７）。横軸はｎ数、縦軸はＤＳをとっている。グラ
フ上の□のプロットは溶解したＤＳを、＋のプロットは
不溶化し始めるＤＳを表し、この間に不溶化の限界点が
きている。不溶化限界点はフィルムからゲル形状への相
転移点でもある。

【０１１３】実施例５６ 本実施例は、化合物（１−Ａ）以外の、具体的には式
（７）および（９）で表される構造式を有する桂皮酸誘
導体の影響について検討したものである。下記に記載さ
れている構造の架橋性化合物について、実施例５１に準
じヒアルロン酸ナトリウム（ＭＷ８０万）への反応性を
検討した。下記の桂皮酸誘導体は、スペーサーのアミノ
基からシンナモイル基までの主鎖の原子数が同じである
が、スペーサーの構造中にメチレン鎖以外にエーテル結
合、アミド結合、枝分かれ構造を持つものについて比較
した。 H₂N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-OCOCH=CH-Ph ［化合物（１ａ−３）］ H₂N-CH₂CH₂ーO-CH₂CH₂-OCOCH=CH-Ph ［化合物（１ａ−７）］ H₂N-CH₂-CONH-CH₂CH₂-OCOCH=CH-Ph ［化合物（１ａ−９）］ H₂N-CH(CH₃)−CONH-CH₂CH₂-OCOCH=CH-Ph ［化合物（１ａ−１０）］ H₂N-CH［CH₂CH(CH₃)₂］−CONH-CH₂CH₂-OCOCH=CH-Ph ［化合物（１ａ−１１）］ 結果を図８に示すが横軸に桂皮酸誘導体のヒアルロン酸
２糖単位当たりの仕込量、縦軸は導入率ＤＳを表した。

【０１１４】スペーサー中アミド結合を有するものは特
に反応性に富み、中でも枝分かれ構造の少ない上記化合
物（１ａ−９）、（１ａ−１０）が良好な反応性を示し
た。これはスペーサー構造の持つ親水性の影響によるも
のと考えられる。 実施例５７ 実施例５６記載の５つの化合物について実施例５２と同
様の方法によりＤＳと吸水率の関係を調べた。

【０１１５】図９にその結果を示す。スペーサー構造に
おいて親水性の高い化合物でありアミド結合持ち、枝分
かれの少ない化合物（１ａ−９−ＨＡ）、（１ａ−１０
−ＨＡ）は、他と比較し高いＤＳで大きな吸水率を示し
ている。吸水率は、架橋密度により大きく影響を受け、
このように吸水率の高いものは架橋密度が他と比較し低
い。実施例５２にも記載したように架橋構造は光反応に
より構成されるが親水性の高いスペーサー構造を持つ上
記化合物を導入したヒアルロン酸誘導体は、本光反応に
おける反応性が低下すると考えられ、逆に疎水性の高い
構造を持つものの方が光反応における反応性は高い。

【０１１６】本光反応は、光反応性ヒアルロン酸誘導体
水溶液をキャストフィルム化した後、紫外線を照射する
ことにより行われるがフィルム形成時には疎水性の高い
桂皮酸誘導体ほど凝集、配向し易くなり光反応の場を提
供し易いと考えられる。上記化合物の疎水性の強さは、 化合物（１ａ−３）＞化合物（１ａ−７）＞化合物（１
ａ−１１）＞化合物（１ａ−１０）＞化合物（１ａ−
９） となり、光反応における反応性は上記疎水性の強さの順
に、実施例５６のヒアルロン酸への反応性は逆に上記疎
水性の弱さの順に増加する。

【０１１７】

【発明の効果】以上説明したように、スペーサーを導入
した桂皮酸誘導体の発明は、高感度かつ高効率の桂皮酸
高分子誘導体、特に桂皮酸グリコサミノグリカン誘導体
の合成を可能にし、このことによりグリコサミノグリカ
ン本来の生体再吸収性、生体適合性、無毒性、非抗原
性、高吸水性等といった優れた性質を保持した架橋桂皮
酸グリコサミノグリカン誘導体の提供ができる様になっ
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の桂皮酸誘導体同志の光架橋反応の概念
図を示す。

【図２】実施例５１の結果を示し、スペーサー炭素数に
よる反応性を示す。

【図３】実施例５２の結果を示し、スペーサー炭素数の
違いによるＤＳと吸水率の関係を示す。

【図４】実施例５３の結果を示すもので、引っ張り強度
−ＤＳの関係を示す。

【図５】実施例５４の結果を示すもので、引っ張り強度
−吸水率の関係を示す。

【図６】実施例５４の結果を示すもので、引っ張り強度
の逆数−吸水率の関係を示す。

【図７】実施例５５の結果を示すもので、不溶化限界点
を示す。

【図８】実施例５６の結果を示すもので、メチレン鎖以
外のスペーサーの反応性を示す。

【図９】実施例５７の結果を示すもので、メチレン鎖以
外のスペーサーのＤＳ−吸水率の関係を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−143604（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−73102（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 219/10 C07C 229/22 C07C 237/12 C08B 37/00 C08L 71/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）または（３）で表され
   る桂皮酸誘導体およびその塩。 Ｒ¹−Ａ−Ｈ （１）Ｒ ² −Ｃ−Ｈ （３） 〔式中、Ｒ¹は下記式（４）で示される基を、 【化１】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は、各々独立に水素原子、ニト
   ロ基、アミノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基
   を表す。） Ｒ²は下記式（５）で示される基を、 【化２】 （式中、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記と同意義、Ｒ⁵ は低級ア
   ルキル基を示す。） Ａ−Ｈは下記式（６）〜（９）のいずれか一つで示され
   る分子内にアミノ基および水酸基を有する化合物の残基
   を、 -O-(CH₂)_n-NH₂ (6) （式中、ｎは３〜１８の整数を示す。） -(O-CH₂CH₂)_m-NH₂ (7) （式中、ｍは２〜１０の整数を示す。） -O-CHR⁶CH(COOR⁷)-NH₂ (8) （式中、R⁶は水素または低級アルキル基を、R⁷は低級ア
   ルキル基をそれぞれ示す。） -O-(CH₂)_l-NHCO-CHR⁸-NH₂ (9) （式中、ｌは２〜１８の整数を、R⁸はα−アミノ酸残基
   の側鎖をそれぞれ示す。）Ｃ −Ｈは下記式（１１）または（１２）で示されるアミ
   ノ酸残基を、 -CO-(CH₂)_k-NH₂ (11) （式中、ｋは前記と同意義。） -(COCHR⁸NH)_i-H (12) （式中、ｉは１〜６の整数を示し、R⁸は前記と同意義で
   ある。） それぞれ示す。〕
2. 【請求項２】 下記一般式（１３）又は（１５）のいず
   れか一つで表される桂皮酸高分子誘導体。 Ｒ¹−Ａ−Ｐ¹ （１３） Ｒ²−Ｃ−Ｐ¹ （１５） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡおよびＣは請求項１記載のものと
   同意義である。Ｐ¹はカルボキシル基を有する高分子化
   合物の残基を示し、Ａ−Ｐ¹の結合及びＣ−Ｐ¹の結合は
   アミド結合をそれぞれ示す。）
3. 【請求項３】 Ｐ¹ が多糖類である請求項２記載の桂皮
   酸高分子誘導体。
4. 【請求項４】 多糖類がグリコサミノグリカンである請
   求項３記載の桂皮酸高分子誘導体。
5. 【請求項５】 請求項２〜４のいずれか１項に記載の桂
   皮酸高分子誘導体のＲ¹同士、Ｒ²同士あるいはＲ¹ とＲ
   ² とが光二量化反応して架橋シクロブタン環を形成して
   なる架橋桂皮酸高分子誘導体。