JP5734563B2 - 塩化しやすい官能基を有する新規o−カルボン酸無水物(oca)およびこれらのocaから得られるポリマー - Google Patents
塩化しやすい官能基を有する新規o−カルボン酸無水物(oca)およびこれらのocaから得られるポリマー Download PDFInfo
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Description
nは1〜10、好ましくは1〜6、より好ましくは1〜4、さらに好ましくは2〜4の整数であり;
Aは、O、NおよびSの中から選択されるヘテロ原子、または−COO基または−NH基であり、
BはAのプロテクター基であり、
mは1または2であり、
Rは
・水素、
・(CH2)n−A−(B)m基(式中、n、m、AおよびBは前に定義されているとおりである)、
・直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和C1〜C12アルキル基、
・C7〜C20アラルキル基、
・単純もしくは縮合C3〜C14シクロアルキル基、
・単純もしくは縮合C2〜C14ヘテロシクロアルキル基、
・単純もしくは縮合C6〜C14芳香族基、および
・単純もしくは縮合C3〜C14複素芳香族基
からなる群から選択される基である}
のOCA、またはそれらの付加塩、それらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物である。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸とともに形成される酸付加塩;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフェルスルホン酸(camphersulfonic acid)、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸(hydroxynaphtoic acid)、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸(naphtalenesulfonic acid)、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸とともに形成される酸付加塩;あるいは
(2)親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンに置換されるときに形成される塩;または有機もしくは無機塩基の配位化合物。有利な有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。有利な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
のα−ヒドロキシ酸リチウム塩をホスゲン化することによって得られる。
i)少なくとも1個の環内窒素原子を含有する5−または6−員芳香族ヘテロ環である塩基を含む触媒系の存在下において、有機溶媒、好ましくは無水溶媒中、−20〜200℃、好ましくは0〜100℃、より好ましくは20〜50℃の温度で、本発明による式(I)OCAのモノマーを制御重合させる工程(ただし、該触媒系において該塩基を単独で用いるときには、該塩基はピリジン、2−メチルピリジン、2,6−ジメチルピリジンまたは2−メトキシピリジンではない)、そして
ii)所望により、工程i)で得られたポリマーを精製する工程、
iii)工程i)またはii)で得られたポリマーを回収する工程、
iv)所望により、Bとは異なるO−プロテクター基によって、工程iii)で得られたポリマーの末端OH基を保護する工程、
v)所望により、工程iv)で得られたポリマーのA基を脱保護してAH基を得る工程、
vi)所望により、工程v)で得られたポリマーの末端OH基を脱保護する工程。
のアミノ−ピリジンである。
インプラント、歯科医術、体内補綴物、整形外科医術;
すなわち、医療分野または化粧品分野にかかわらず、選択された生物学的標的への有効成分の輸送および制御送達のための、活性分子のin vivoアドレッシング系。
適切に保護された官能基を含む極めて多数のα−ヒドロキシ酸の重合および共重合の可能性;
コストに関連する理由だけでなく、「統計」コポリマーまたは「ブロック」コポリマーの調製にも望ましい重合速度の増加および調和;
「テイラード」ポリマー(tailored polymers)、すなわち、所望の物理的特性および化学構造を有し、かつそのペンダント基が塩化しやすいポリマーへのアクセス。
・nおよびRは式(I)のOCAの場合と同じ定義を有し:
・R1は−A−(B)m基または−A−H基を表し、ここで、A、Bおよびmは式(I)のOCAの場合と同じ定義を有し;
・R2はBとは異なるO−プロテクター基、または水素原子を表し;
・XはO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはO、またはポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを表し、該ポリマーは−X’基を末端とし、ここで、X’はO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子、好ましくはOであり;
・Zは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和C1〜C12アルキル基を表し;
・rは1以上である)
の新規ポリマーにも関し、rは好ましくは1〜500、より好ましくは1〜400、さらに好ましくは11〜350である。
の基を表す。好ましくは、X’はヘテロ原子Oであり、ZはC1〜C6アルキル基である。
・使用するペンタノールおよびTHFはナトリウムで蒸留した。DCMはP2O5で蒸留した。DMAPはトルエン中で再結晶させた。Lac−OCAはエチルエーテル中で再結晶させた後、昇華させた。
BnGlu−OCAはiPr2O/Et2Oの2/1混合物中で再結晶させた。
・数平均(Mn)モル質量および重量平均(Mw)モル質量はTHF中でのGPCによって決定した(Waters 600ポンプ;Waters 2410屈折率検出器;Waters Styragel HR1カラム)。多分散性指数が低いポリスチレン標品を用いて、検量線を描いた。
・1H NMRスペクトルはCDCl3中で記録した(300MHzのBrucker社製分光計)。
γ−ベンジル−2−ヒドロキシグルタル酸の合成:
(Deechongkit S. et al, Org. Lett. 2004, 6, 497-500; Civitello E.R. et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 3775-3782).
13C NMR(CDCl3−75 MHz):171.2;166.6;147.9;135.2;128.7−128.2;78.0;67.1;28.4;26.0.
0℃において、無水THF中のヒドロキシル酸溶液(6.30mmol;1.50g)にジイソプロピルエチルアミン(6.30mmol;1.10mL)を加える。この反応媒質を周囲温度で30分の攪拌下で放置する。0℃において、前記溶液にジホスゲン(6.30mmol;0.76mL)を加える。この反応媒質を0℃で1時間、次に周囲温度で3時間の攪拌下で放置する。THFを蒸発させる。得られた油をペンタン(2x15mL)で洗浄する。この油性残渣をジエチルエーテルに溶かし、不溶性物質を除去する。ジエチルエーテルを真空蒸発させて、油を得、この油は結晶化する(0.99g、59%)。
0℃において、20mL無水ジエチルエーテル中の、ヒドロキシル酸ジシクロヘキシルアミン塩(3.0mmol;1.26g)およびポリスチレン上にグラフトされたジイソプロピルエチルアミン(1.0g;3.0mmol)の懸濁液にジホスゲン(3.0mmol;0.36mL)を加える。この反応媒質を周囲温度で4時間の攪拌下で放置する。この樹脂を濾過し、15mL無水ジエチルエーテルですすぐ。これらのエーテル相を集めた後、溶媒を蒸発させる。得られた油をペンタン(2x10mL)で洗浄する。生成物を真空乾燥させて、油を得、この油は冷凍庫内で結晶化する(0.53g;67%)。
13C NMR(CDCl3−75 MHz):26.0;28.3;67.1;78.0;128.2−128.7;135.2;147.9;166.6;171.2.
融点:59−60℃.
IR(KBr):1891;1805;1740.
MS(IE):264;236;210;174;108;91;65(M=264.23).
予め真空乾燥させたシュレンク管に、5mL DCM中の、実施例1で得られたBnGlu−OCA(1.58mmol、370mg)の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でn−ペンタノール(0.079mmol、9μL)、次にDMAP(0.079mmol、10mg)を加える。5分(CO2放出の終了)後、モノマーの全消費量を1H NMRによって確認する。5mL DCMを加え、この反応媒質を10mL 2N HClおよび10mLブラインで2回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る(120mg、75%)。
20のグルタミン酸モチーフ当たり1つのn−ペンタノールモチーフの組込み。
GPC:Mn=2700;Mw=3380;PDI=1.25.
予め真空乾燥させたシュレンク管に、4mL DCM中の、実施例1で得られたBnGlu−OCA(1.05mmol、277mg)の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でDCM中0.05Mネオペンチルアルコール溶液(21μmol、140μL)、続いてDCM中0.066M DMAP溶液(21μmol、140μL)を加える。15分(CO2放出の終了)後、モノマーの全消費量を1H NMRによって確認する。5mL DCMを加え、この反応媒質を10mL 2N HClおよび10mLブラインで2回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る(210mg、91%)。
50のグルタミン酸モチーフ当たり1つのアルコールモチーフの組込み。
GPC:Mn=6290;Mw=7440;PDI=1.18.
予め真空乾燥させたシュレンク管に、5mL DCM中の、実施例1で得られたBnGlu−OCA(0.81mmol、215mg)の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でn−ペンタノール(0.08mmol、9μL)、次にDMAP(0.08mmol、10mg)を加える。5分(CO2放出の終了)後、モノマーの全消費量を1H NMRによって確認する。
9のグルタミン酸モチーフ当たり1つのn−ペンタノールモチーフの組込み。
GPC:Mn=2060;Mw=2560;PDI=1.24.
反応媒質に2当量の無水酢酸(0.16mmol、16μL)を加え、周囲温度での攪拌下で1時間放置する。1H NMRスペクトルにより末端アルコール官能基の完全保護(CHOHシグナルの消失)を確認する。この反応媒質を5mL 2N Hcl、次に5mLブラインで2回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて(トルエン同時蒸発後)、粘性油を得る。
CHOHシグナルの消失およびアセチルモチーフの組込み、2.06ppmにおける一重線。
GPC:Mn=1960;Mw=2430;PDI=1.24.
25mL酢酸エチル中のアセチル化共重合体の溶液の水素分解を水素雰囲気中、10%Pd/C(10mg)の存在下、大気圧下で1時間行う。セライトに通し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させる。THFに再度溶かし、乾固させる。このポリマーをクロロホルム中でトリチュレートし、クロロホルムを除去し、乾固させて、白色の「泡沫物質」を得る。
GPC:Mn=1860;Mw=2230;PDI=1.19.
予め真空乾燥させたシュレンク管に、3mL DCM中の、実施例1で得られたBnGlu−OCA(0.95mmol、250mg)およびLac−OCA(0.95mmol、110mg)の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でn−ペンタノール(0.095mmol、10μL)、次にDMAP(0.095mmol、12mg)を加える。5分(CO2放出の終了)後、2つのモノマーの全消費量を1H NMRによって確認する。さらに5mL DCMを加え、次いでこの反応媒質を5mL 2N HClおよび5mLブラインで2回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る(250mg、87%)。
GPC:Mn=2800;Mw=3860;PDI=1.38.
予め真空乾燥させたシュレンク管に、5mL DCM中の、実施例1で得られたBnGlu−OCA(0.12mmol、32mg)およびLac−OCA(1.20mmol、140mg)の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でn−ペンタノール(0.12mmol、12μL)、次にDMAP(0.12mmol、14mg)を加える。5分(CO2放出の終了)後、2つのモノマーの全消費量を1H NMRによって確認する。この反応媒質を2回の5mL 2N HClおよび5mLブラインで洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて、粘性油を得る(90mg、81%)。
GPC:Mn=1125;Mw=1550;PDI=1.38.
予め真空乾燥させたシュレンク管に、10mL DCM中の、実施例1で得られたBnGlu−OCA(0.45mmol、119mg)およびLac−OCA(2.33mmol、270mg)の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でn−ペンタノール(0.23mmol、26μL)、次にDMAP(0.23mmol、28mg)を加える。5分(CO2放出の終了)後、モノマーの全消費量を1H NMRによって確認する。
GPC:Mn=1560;Mw=2070;PDI=1.33.
反応媒質に2当量の無水酢酸(0.46mmol、44μL)を加え、周囲温度で1時間の攪拌下で放置する。1H NMRスペクトルにより末端アルコール官能基の完全保護(CHOHシグナルの消失)を確認する。この反応媒質を10ML 2N HCl、次に5mlブラインで2回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させて(トルエン同時蒸発後)、粘性油を得る(250mg、91%)。
CHOHシグナルの消失および1つのアセチルモチーフの組込み、2.05ppmにおける一重線。
GPC:Mn=1530;Mw=2020;PDI=1.32.
25mL酢酸エチル中のアセチル化共重合体(220mg)の溶液の水素分解を水素雰囲気下、10%Pd/C(10mg)の存在下、大気圧下で1時間行う。セライトに通し、酢酸エチルですすぎ、溶媒を蒸発させる。THFに再度溶かし、乾固させて、白色の「泡沫物質」を得る(190mg)。
GPC:Mn=1370;Mw=1790;PDI=1.30.
予め真空乾燥させたシュレンク管に、3mL DCM中のLac−OCA(1.77mmol、205mg)の溶液を入れる。周囲温度での攪拌下でn−ペンタノール(0.088mmol、10μL)、次にDMAP(0.088mmol、10mg)を加える。5分(CO2放出の終了)後、モノマーの全消費量を1H NMRによって確認する。
GPC:Mn=1440;Mw=1780;PDI=1.24.
GPC:Mn=2540;Mw=3120;PDI=1.23.
13C NMR(CDCl3−75 MHz):70.4;71.0;73.6;127.9−128.5;137.2;176.2.
融点:55−56℃.
13C NMR(CDCl3−75 MHz):66.1;73.8;79.6;127.7;128.3;128.7;136.2;148.4;165.5.
融点:63−64℃.
IR(cm−1;CCl4):1905,1815
MS(DCI,CH4):222;198;181;131;119;107(M=222.19).
L−Cbzリジンのジアゾ化 (Deechongkit S. et al, Org. Lett. 2004, 6, 497-500; Shin I. et al J. Org. Chem. 2000, 65, 7667-7575).
13C NMR(CDCl3−75 MHz):21.9;29.3;33.5;40.9;66.9;70.1;128.0−128.5;136.4;158.0;177.7.
融点:74−76℃(床(bed)温:79−81℃).
13C NMR(CDCl3−75 MHz):21.3;29.1;30.3;40.3;66.7;79.6;128.1;128.2;128.6;136.6;148.3;156.6;167.1.
融点:57−58℃.
IR(cm−1;CCl4):1896,1812,1718.
MS(DCI,CH4):354;325;308;290;264;218;192;174;156;119(M=307.29).
Claims (20)
- 次の一般式IのOCA、またはそれらの付加塩、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくはそれらの混合物:
nは1〜10の整数であり;
Aは、O、NおよびSの中から選択されるヘテロ原子、または−COO基もしくは−NH基であり、
AがOまたは−COO基である場合には、mは1であり、Bは、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、t−ブチル、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、アリル、2,2,2−トリクロロエチル、シリル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、およびヘテロ環から選択されるO−プロテクター基であり;あるいは、Bは、Aと一緒になって、tert−ブチルエステル、ベンジルエステル、メチルエステル、ベンジル炭酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または安息香酸エステルを形成し、
AがNまたは−NH基である場合には、mは1または2であり、Bは、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル(Bn)、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジル−オキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、トリフルオロ−アセチル、およびベンジルカルバミン酸エステル基から選択されるN−プロテクター基であり、
AがSである場合には、mは1であり、Bは、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、トリチル、およびアセチルから選択されるS−プロテクター基であり、
Rは、
・水素、
・(CH2)n−A−(B)m基(式中、n、m、AおよびBは前に定義されているとおりである)、
・直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和C1〜C12アルキル基、
・C7〜C20アラルキル基、
・単環もしくは縮合C3〜C14シクロアルキル基、
・単環もしくは縮合C2〜C14ヘテロシクロアルキル基、
・単環もしくは縮合C6〜C14芳香族基、および
・単環もしくは縮合C3〜C14複素芳香族基
からなる群から選択される基である}。 - RがHを表す、請求項1に記載のOCA。
- Bがベンジルオキシカルボニル基を表し、AがNHを表す、請求項1または2に記載のOCA。
- Bがベンジル基を表し、AがOまたは−COO基を表す、請求項1または2に記載のOCA。
- ポリ(α−ヒドロキシ酸)の製造のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の一般式(I)のOCAの使用。
- ポリ(α−ヒドロキシ酸)を製造する方法であって、次の連続的工程:
i)少なくとも1個の環内窒素原子を含有する5−または6−員芳香族ヘテロ環である塩基を含む触媒系の存在下において、有機溶媒中、−20〜200℃の温度で、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)OCAのモノマーを制御重合させる工程(ただし、該触媒系において該塩基を単独で用いるときには、該塩基はピリジン、2−メチルピリジン、2,6−ジメチルピリジンまたは2−メトキシピリジンではない)、そして
ii)所望により、工程i)で得られたポリマーを精製する工程、
iii)工程i)またはii)で得られたポリマーを回収する工程、
iv)所望により、Bとは異なるO−プロテクター基によって、工程iii)で得られたポリマーの末端OH基を保護する工程、
v)所望により、工程iv)で得られたポリマーのA基を脱保護してAH基を得る工程、
vi)所望により、工程v)で得られたポリマーの末端OH基を脱保護する工程
を含んでなる、方法。 - 前記塩基が4−ジメチルアミノピリジンである、請求項8に記載の方法。
- 工程i)における前記触媒系がプロトン性試薬も含む、請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロトン性試薬が、水、アルコール、第1級および第2級アミン、チオール、およびアルコール官能基、アミノ官能基またはチオール官能基を有するポリマーからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記プロトン性試薬が、水、C1〜C12脂肪族アルコール、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)およびそれらのコポリマーからなる群から選択される、請求項10または11に記載の方法。
- 工程i)において、前記有機溶媒が塩素化脂肪族溶媒、エーテル、環状エーテル、芳香族化合物、アミドまたはラクタムからなる群から選択される、請求項7〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)のポリ(α−ヒドロキシ酸):
・nおよびRは請求項1〜5のいずれか一項に定義されているとおりであり、
・R1は−A−(B)m基または−A−H基を表し、ここで、A、Bおよびmは請求項1〜5のいずれか一項に定義されているとおりであり、
・R2は水素原子を表し;
・XはO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子、またはポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを表し、該ポリマーは−X’基を末端とし、ここで、X’はO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子であり;
・Zは直鎖もしくは分枝鎖の、飽和もしくは不飽和C1〜C12アルキル基を表し;
・rは1以上である)。 - rが1〜500である、請求項14に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)。
- Xがヘテロ原子Oを表し、ZがC1〜C6アルキル基を表す、請求項14または15に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)。
- X’がヘテロ原子Oを表し、ZがC1〜C6アルキル基を表す、請求項17に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)。
- 有効成分の送達のための、請求項14〜18のいずれか一項に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の使用。
- 生体材料の製造のための、請求項14〜18のいずれか一項に記載のポリ(α−ヒドロキシ酸)の使用。
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