JP2992694B2 - ヒドロキシカルボン酸共重合体 - Google Patents
ヒドロキシカルボン酸共重合体Info
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- JP2992694B2 JP2992694B2 JP1031694A JP3169489A JP2992694B2 JP 2992694 B2 JP2992694 B2 JP 2992694B2 JP 1031694 A JP1031694 A JP 1031694A JP 3169489 A JP3169489 A JP 3169489A JP 2992694 B2 JP2992694 B2 JP 2992694B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は生体吸収性ポリマーとして有用な新規なヒド
ロキシカルボン酸共重合体に関する。
ロキシカルボン酸共重合体に関する。
従来の技術 近年、生体吸収性ポリマーの医用材料への利用が進ん
でおり、とりわけ、ポリヒドロキシカルボン酸は生体内
で非特異的加水分解を受けて、ヒドロキシカルボン酸に
なり、代謝経路を通じて体外に排出され、体内に蓄積さ
れる危険性が少ないので、生体の一時補修材や薬剤のキ
ャリヤーとして利用されている。
でおり、とりわけ、ポリヒドロキシカルボン酸は生体内
で非特異的加水分解を受けて、ヒドロキシカルボン酸に
なり、代謝経路を通じて体外に排出され、体内に蓄積さ
れる危険性が少ないので、生体の一時補修材や薬剤のキ
ャリヤーとして利用されている。
このヒドロキシカルボン酸の重合体および共重合体の
代表例としては、ポリグリコール酸（PGA）やポリ乳酸
（PLA）およびその共重合体があげられ、これらは繊維
に加工されて生体吸収性の手術用縫合糸として市販さ
れ、臨床分野ですでに広く使用されている。
代表例としては、ポリグリコール酸（PGA）やポリ乳酸
（PLA）およびその共重合体があげられ、これらは繊維
に加工されて生体吸収性の手術用縫合糸として市販さ
れ、臨床分野ですでに広く使用されている。
一方、オキシ酸の一種であるリンゴ酸は１分子内に２
つのカルボキシル基を有しており、そのホモポリマーは
ポリマー側鎖にカルボキシル基を有するので薬物を担持
できるなどの機能性があるが、水中で強い酸性を示し、
担持した薬物を分解したり、側鎖のカルボキシル基の自
己触媒によって主鎖のエステル結合が加水分解されるこ
とがあり、目的によっては分解速度がやや速すぎる欠点
を有することが知られている。
つのカルボキシル基を有しており、そのホモポリマーは
ポリマー側鎖にカルボキシル基を有するので薬物を担持
できるなどの機能性があるが、水中で強い酸性を示し、
担持した薬物を分解したり、側鎖のカルボキシル基の自
己触媒によって主鎖のエステル結合が加水分解されるこ
とがあり、目的によっては分解速度がやや速すぎる欠点
を有することが知られている。
このリンゴ酸のポリマーには、ポリマー形成の仕方に
より、 式： で示されるαタイプと 式： で示されるβタイプが知られている。このうち、βタイ
プのポリリンゴ酸およびその共重合体については、例え
ば、米国特許第4265247号に式： で示されるβ−マロラクトンのベンジルエステルを開環
重合したポリマーが開示されている。
より、 式： で示されるαタイプと 式： で示されるβタイプが知られている。このうち、βタイ
プのポリリンゴ酸およびその共重合体については、例え
ば、米国特許第4265247号に式： で示されるβ−マロラクトンのベンジルエステルを開環
重合したポリマーが開示されている。
αタイプのポリリンゴ酸およびリンゴ酸−乳酸共重合
体については、式： で示されるマライドジベンジルエステルを単独で、ある
いはラクチドと開環重合したポリマーが報告されている
（高分子学会予稿集、35,2330（1985））。
体については、式： で示されるマライドジベンジルエステルを単独で、ある
いはラクチドと開環重合したポリマーが報告されている
（高分子学会予稿集、35,2330（1985））。
また、αタイプおよびβタイプ、または、それらの混
在したポリリンゴ酸およびリンゴ酸の共重合体の縮重合
による製造法については、特開昭62−201926号および特
開昭62−212423号に開示されている。
在したポリリンゴ酸およびリンゴ酸の共重合体の縮重合
による製造法については、特開昭62−201926号および特
開昭62−212423号に開示されている。
解決しようとしている課題 しかしながら、分子内閉環化合物である４員環のβ−
マロラクトンの開環重合によって得られるポリマーはβ
タイプであり、その反応性はラクチドやグリコリドとは
かなり異なり、共重合ではその組成比のコントロールが
容易でなく不利であることが予測される。
マロラクトンの開環重合によって得られるポリマーはβ
タイプであり、その反応性はラクチドやグリコリドとは
かなり異なり、共重合ではその組成比のコントロールが
容易でなく不利であることが予測される。
また、αタイプおよびβタイプの単独またはそれらの
混在した共重合体についてはその製造法が縮重合であ
り、得られるポリマーの分子量は最大で5,000程度であ
る。
混在した共重合体についてはその製造法が縮重合であ
り、得られるポリマーの分子量は最大で5,000程度であ
る。
一方、マライドジベンジルエステルの開環重合によっ
て、αタイプのポリリンゴ酸が得られるが、そのモノマ
ーであるマライドジベンジルは、大量合成が困難であ
り、共重合においては大きな側鎖の存在のため、他のモ
ノマーとの共重合性が低く、収量も低くなり、αタイプ
のリンゴ酸共重合体の合成法は未だ確立されるに至って
いない。
て、αタイプのポリリンゴ酸が得られるが、そのモノマ
ーであるマライドジベンジルは、大量合成が困難であ
り、共重合においては大きな側鎖の存在のため、他のモ
ノマーとの共重合性が低く、収量も低くなり、αタイプ
のリンゴ酸共重合体の合成法は未だ確立されるに至って
いない。
このような事情に鑑み、本発明者らはポリマー内にα
タイプのリンゴ酸を有する共重合体を効率的に合成する
ため、鋭意研究を重ねた。その結果、反応性の高い新規
な六員環ジエステルモノマーを得ることに成功し、すで
に特許出願した（特願昭63−146640号）。その後さらに
研究を続けた結果、この六員環ジエステルモノマーを、
環状ジエステルであるグリコリドおよびラクチド、ω−
ヒドロキシカルボン酸の分子内閉環エステルであるラク
トン類と共重合することによって、αタイプのリンゴ酸
−グリコール酸単位を含む新規なヒドロキシカルボン酸
共重合体が効率よく得られることを見いだし、本発明を
完成するに至った。
タイプのリンゴ酸を有する共重合体を効率的に合成する
ため、鋭意研究を重ねた。その結果、反応性の高い新規
な六員環ジエステルモノマーを得ることに成功し、すで
に特許出願した（特願昭63−146640号）。その後さらに
研究を続けた結果、この六員環ジエステルモノマーを、
環状ジエステルであるグリコリドおよびラクチド、ω−
ヒドロキシカルボン酸の分子内閉環エステルであるラク
トン類と共重合することによって、αタイプのリンゴ酸
−グリコール酸単位を含む新規なヒドロキシカルボン酸
共重合体が効率よく得られることを見いだし、本発明を
完成するに至った。
課題を解決するための手段 本発明は式： （式中、R1は炭素数１〜10の直鎖または分枝状のアルキ
レン基、各アルキレンの炭素数が１〜２のアルキレンオ
キシアルキレン基または所望によりアリールで置換され
た炭素数１〜５のアルキリデン基、R2は水素、炭素数１
〜12の直鎖または分枝状のアルキル基、アラルキル基、
糖類の残基または塩を形成する基、ｘは0.001〜0.99の
数を意味する）で示される繰り返し単位からなる新規ヒ
ドロキシカルボン酸共重合体を提供するものである。
レン基、各アルキレンの炭素数が１〜２のアルキレンオ
キシアルキレン基または所望によりアリールで置換され
た炭素数１〜５のアルキリデン基、R2は水素、炭素数１
〜12の直鎖または分枝状のアルキル基、アラルキル基、
糖類の残基または塩を形成する基、ｘは0.001〜0.99の
数を意味する）で示される繰り返し単位からなる新規ヒ
ドロキシカルボン酸共重合体を提供するものである。
本発明の式（Ｉ）で示されるヒドロキシカルボン酸共
重合体において、R1で示されるアルキレン基としては、
例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、デカメチレン、プロパン−1,
2−ジイル、２−メチルプロパン−1,2−ジイル、ペンタ
ン−1,2−ジイル、３−メチルブタン−1,2−ジイル、２
−メチルブタン−1,2−ジイル、ブタン−1,3−ジイル、
ペンタン−1,4−ジイルなど、アルキレンオキシアルキ
レン基としては、例えば、メチレンオキシエチレン、エ
チレンオキシエチレンなど、アルキリデン基としては例
えば、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチ
リデン、ベンジリデン、２−フェニルエチリデンなどが
挙げられ、好ましくはメチレン、エチレン、ペンタメチ
レンおよびエチリデンである。
重合体において、R1で示されるアルキレン基としては、
例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、デカメチレン、プロパン−1,
2−ジイル、２−メチルプロパン−1,2−ジイル、ペンタ
ン−1,2−ジイル、３−メチルブタン−1,2−ジイル、２
−メチルブタン−1,2−ジイル、ブタン−1,3−ジイル、
ペンタン−1,4−ジイルなど、アルキレンオキシアルキ
レン基としては、例えば、メチレンオキシエチレン、エ
チレンオキシエチレンなど、アルキリデン基としては例
えば、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチ
リデン、ベンジリデン、２−フェニルエチリデンなどが
挙げられ、好ましくはメチレン、エチレン、ペンタメチ
レンおよびエチリデンである。
R2で示されるアルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ドデシルなど、アラルキル基としてはベンジル、スチリ
ルなど、糖類の残基としては、例えば、Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−フラクトース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノ
ースなどの単糖類、サッカロース、ラクトース、マルト
ースなどの少糖類、デンプン、グリコーゲン、セルロー
ス、キチンなどの多糖類の残基があげられ、好ましくは
メチル、エチル、イソプロピル、あるいはベンジルであ
る。塩を形成する基としては、カルボキシル基と造塩す
るいずれの基でもよく、ナトリウム、カリウムのような
アルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウムの
ようなアルカリ土類金属、アンモニウム、アミン、その
他各種の塩基性基が挙げられる。
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、
ドデシルなど、アラルキル基としてはベンジル、スチリ
ルなど、糖類の残基としては、例えば、Ｄ−グルコー
ス、Ｄ−フラクトース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノ
ースなどの単糖類、サッカロース、ラクトース、マルト
ースなどの少糖類、デンプン、グリコーゲン、セルロー
ス、キチンなどの多糖類の残基があげられ、好ましくは
メチル、エチル、イソプロピル、あるいはベンジルであ
る。塩を形成する基としては、カルボキシル基と造塩す
るいずれの基でもよく、ナトリウム、カリウムのような
アルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウムの
ようなアルカリ土類金属、アンモニウム、アミン、その
他各種の塩基性基が挙げられる。
ｘは0.001〜0.99の範囲の数を意味し、共重合体を合
成する際の以下のモノマーの仕込比に依存して、得られ
た共重合体に占めるリンゴ酸−グリコール酸単位の組成
比を示す。
成する際の以下のモノマーの仕込比に依存して、得られ
た共重合体に占めるリンゴ酸−グリコール酸単位の組成
比を示す。
本発明の式（Ｉ）で示されるポリマーは、一般に、1,
000〜1,000,000の分子量を有し、例えば、R1が炭素数が
２以上のアルキレン基またはアルキリデン基で、R2が水
素の場合、約1,000から300,000、好ましくは10,000〜10
0,000の分子量を有し、R1がメチレン基で、R2が水素の
場合、10,000〜300,000、好ましくは20,000〜100,000の
分子量を有する。
000〜1,000,000の分子量を有し、例えば、R1が炭素数が
２以上のアルキレン基またはアルキリデン基で、R2が水
素の場合、約1,000から300,000、好ましくは10,000〜10
0,000の分子量を有し、R1がメチレン基で、R2が水素の
場合、10,000〜300,000、好ましくは20,000〜100,000の
分子量を有する。
本発明のポリマーは式： （式中、R3はカルボキシル保護基を意味し、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ルなどの低級アルキルおよびベンジルなどが挙げられ、
好ましくは、メチル、エチルあるいはベンジルである） で示されるモノマーと、もう一方のモノマーであるα−
ヒドロキシカルボン酸の環状ジエステルまたはω−ヒド
ロキシカルボン酸の分子内閉環化合物であるラクトン類
を共重合させることによって製造できる。
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチ
ルなどの低級アルキルおよびベンジルなどが挙げられ、
好ましくは、メチル、エチルあるいはベンジルである） で示されるモノマーと、もう一方のモノマーであるα−
ヒドロキシカルボン酸の環状ジエステルまたはω−ヒド
ロキシカルボン酸の分子内閉環化合物であるラクトン類
を共重合させることによって製造できる。
環状ジエステルとしては、例えば、グリコール酸、乳
酸、２−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシペンタン
酸、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロ
キシヘキサン酸、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
酸、α−ヒドロキシフェニル酢酸および３−フェニル乳
酸などの環状ジエステルが挙げられ、好ましくは、グリ
コール酸および乳酸の環状ジエステルであるグリコリド
およびラクチドである。
酸、２−ヒドロキシブタン酸、２−ヒドロキシペンタン
酸、２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸、２−ヒドロ
キシヘキサン酸、２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
酸、α−ヒドロキシフェニル酢酸および３−フェニル乳
酸などの環状ジエステルが挙げられ、好ましくは、グリ
コール酸および乳酸の環状ジエステルであるグリコリド
およびラクチドである。
ω−ヒドロキシカルボン酸の分子内閉環エステルであ
るラクトン類としては、例えば、β−プロピオラクト
ン、β−ブチロラクトン、β−イソバレロラクトン、β
−カプロラクトン、β−イソカプロラクトン、β−メチ
ル−β−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バ
レロラクトン、δ−バレロラクトン、δ−カプロラクト
ン、11−オキシデカン酸ラクトン、ｐ−ジオキサノン、
1,5−ジオキセパン−２−オンおよびε−カプロラクト
ンなどが挙げられ、好ましくは、β−プロピオラクトン
およびε−カプロラクトンである。
るラクトン類としては、例えば、β−プロピオラクト
ン、β−ブチロラクトン、β−イソバレロラクトン、β
−カプロラクトン、β−イソカプロラクトン、β−メチ
ル−β−バレロラクトン、γ−ブチロラクトン、γ−バ
レロラクトン、δ−バレロラクトン、δ−カプロラクト
ン、11−オキシデカン酸ラクトン、ｐ−ジオキサノン、
1,5−ジオキセパン−２−オンおよびε−カプロラクト
ンなどが挙げられ、好ましくは、β−プロピオラクトン
およびε−カプロラクトンである。
式（II）で示される化合物とこれらの環状ジエステル
またはラクトン類との共重合は、例えば、窒素またはア
ルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、例えば、オクチル酸
スズ、トリアルキルアルミニウム−水、塩化第二スズ、
ジエチル亜鉛などのルイス酸触媒またはアルミニウムイ
ソプロオキシドなどのアニオン触媒のような開示剤、好
ましくはオクチル酸スズの10モル％から0.0001モル％、
好ましくは１モル％から0.001モル％の存在下、100〜23
0℃、好ましくは150〜180℃にて塊状重合を行うことが
でき、式： で示される共重合体が得られる。
またはラクトン類との共重合は、例えば、窒素またはア
ルゴンなどの不活性ガス雰囲気下、例えば、オクチル酸
スズ、トリアルキルアルミニウム−水、塩化第二スズ、
ジエチル亜鉛などのルイス酸触媒またはアルミニウムイ
ソプロオキシドなどのアニオン触媒のような開示剤、好
ましくはオクチル酸スズの10モル％から0.0001モル％、
好ましくは１モル％から0.001モル％の存在下、100〜23
0℃、好ましくは150〜180℃にて塊状重合を行うことが
でき、式： で示される共重合体が得られる。
また別法として、窒素またはアルゴンなどの不活性ガ
ス雰囲気下、式（II）で示される化合物と環状ジエステ
ルまたはω−ヒドロキシカルボン酸のラクトン類とを溶
媒、例えば、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、エチレングリコールおよびジエチルグリ
コールのジメチルエーテルなどのエーテル類、好ましく
はトルエン中、開始剤の存在下に、50〜180℃、好まし
くは80〜150℃にて、溶液重合しても同様に式（III）で
示される共重合体が得られる。
ス雰囲気下、式（II）で示される化合物と環状ジエステ
ルまたはω−ヒドロキシカルボン酸のラクトン類とを溶
媒、例えば、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、エチレングリコールおよびジエチルグリ
コールのジメチルエーテルなどのエーテル類、好ましく
はトルエン中、開始剤の存在下に、50〜180℃、好まし
くは80〜150℃にて、溶液重合しても同様に式（III）で
示される共重合体が得られる。
ついで、得られた共重合体のR3がベンジル基である場
合、溶媒、例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール、
ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、エタ
ノールまたはこれらの混合溶媒に溶解後、触媒、例え
ば、パラジウム−炭素（５および10％）または二酸化白
金の存在下、水素化分解により、また、R2が低級アルキ
ル基である場合、緩和な加水分解によって、R2が水素で
ある式（Ｉ）の共重合体が得られる。得られたR2が水素
である共重合体の側鎖カルボキシル基は、通常のカルボ
キシル基として作用し、容易に化学修飾され、水酸基、
アミノ基などの官能基を有する化合物と反応して、R2が
水素以外の基の式（Ｉ）の共重合体、例えば、側鎖がエ
ステル化、酸アミド化されたポリマーとなり、ポリアニ
オン、または、ナトリウム塩、カルシウム塩などの無機
塩となすことができる。例えば、カルボン酸のエステル
化剤として知られているジアゾメタンおよびDMFジアル
キルアセタール類、例えば、DMFジメチルアセタール、D
MFジエチルアセタール、DMFジプロピルアセタール、DMF
ジイソプロピルアセタール、DMF−ｎ−ブチルアセター
ル、DMF−tert−ブチルアセタールまたはDMFジネオペン
チルアセタールなどと容易に反応し、対応するエステル
を与える。また、アルコール類、例えば、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアル
コール、sec−ブチルアルコール、tert−ブチルアルコ
ール、ペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、
ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルア
ルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ラウ
リルアルコールなど、糖類、例えば、Ｄ−グルコース、
Ｄ−フラクトース、その他の糖類などとは酸触媒、また
は、DCCなどの縮合剤を用いた通常の方法により反応さ
せれば、側鎖がエステル化されたポリマーが得られる。
合、溶媒、例えば、ヘキサフルオロイソプロパノール、
ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、エタ
ノールまたはこれらの混合溶媒に溶解後、触媒、例え
ば、パラジウム−炭素（５および10％）または二酸化白
金の存在下、水素化分解により、また、R2が低級アルキ
ル基である場合、緩和な加水分解によって、R2が水素で
ある式（Ｉ）の共重合体が得られる。得られたR2が水素
である共重合体の側鎖カルボキシル基は、通常のカルボ
キシル基として作用し、容易に化学修飾され、水酸基、
アミノ基などの官能基を有する化合物と反応して、R2が
水素以外の基の式（Ｉ）の共重合体、例えば、側鎖がエ
ステル化、酸アミド化されたポリマーとなり、ポリアニ
オン、または、ナトリウム塩、カルシウム塩などの無機
塩となすことができる。例えば、カルボン酸のエステル
化剤として知られているジアゾメタンおよびDMFジアル
キルアセタール類、例えば、DMFジメチルアセタール、D
MFジエチルアセタール、DMFジプロピルアセタール、DMF
ジイソプロピルアセタール、DMF−ｎ−ブチルアセター
ル、DMF−tert−ブチルアセタールまたはDMFジネオペン
チルアセタールなどと容易に反応し、対応するエステル
を与える。また、アルコール類、例えば、メチルアルコ
ール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアル
コール、sec−ブチルアルコール、tert−ブチルアルコ
ール、ペンチルアルコール、ネオペンチルアルコール、
ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルア
ルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ラウ
リルアルコールなど、糖類、例えば、Ｄ−グルコース、
Ｄ−フラクトース、その他の糖類などとは酸触媒、また
は、DCCなどの縮合剤を用いた通常の方法により反応さ
せれば、側鎖がエステル化されたポリマーが得られる。
また、R3は通常の方法によるエステル交換によって直
接R2に変換でき、R3とR2が同一の場合は、式（III）の
共重合体の保護基を脱離する必要はなくそのまま式
（Ｉ）の共重合体として用いることができる。
接R2に変換でき、R3とR2が同一の場合は、式（III）の
共重合体の保護基を脱離する必要はなくそのまま式
（Ｉ）の共重合体として用いることができる。
このように、式（II）で示される化合物とグリコリ
ド、ラクチド、β−プロピオラクトンまたはε−カプロ
ラクトンとの共重合によって、式（III）で示される共
重合体が得られ、保護基を脱離することにより、式
（Ｉ）のR2が水素である共重合体、例えば、α−リンゴ
酸−グリコール酸、α−リンゴ酸−グリコール酸−乳
酸、α−リンゴ酸−グリコール酸−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸、α−リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキ
シヘキサン酸共重合体が得られる。
ド、ラクチド、β−プロピオラクトンまたはε−カプロ
ラクトンとの共重合によって、式（III）で示される共
重合体が得られ、保護基を脱離することにより、式
（Ｉ）のR2が水素である共重合体、例えば、α−リンゴ
酸−グリコール酸、α−リンゴ酸−グリコール酸−乳
酸、α−リンゴ酸−グリコール酸−３−ヒドロキシプロ
ピオン酸、α−リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキ
シヘキサン酸共重合体が得られる。
なお、式（Ｉ）の化合物には、光学異性体が存在する
が、ラセミ体も含めてそれらは全ての光学異性体は本発
明に包含される。
が、ラセミ体も含めてそれらは全ての光学異性体は本発
明に包含される。
かくして、得られた本発明の式（Ｉ）のヒドロキシカ
ルボン酸共重合体は、ポリグリコール酸やポリ乳酸と同
様に、吸収性手術用縫合糸などの種々の医療用材料やマ
イクロカプセルの器材および薬剤のキャリヤーとして使
用できる。
ルボン酸共重合体は、ポリグリコール酸やポリ乳酸と同
様に、吸収性手術用縫合糸などの種々の医療用材料やマ
イクロカプセルの器材および薬剤のキャリヤーとして使
用できる。
実施例 つぎに参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに
詳しく説明する。実施例中、ポリマーの分子量は、実施
例４と５はポリメチルメタクリレートを基準とした以
外、ポリスチレンを基準とするGPCにより測定した。
詳しく説明する。実施例中、ポリマーの分子量は、実施
例４と５はポリメチルメタクリレートを基準とした以
外、ポリスチレンを基準とするGPCにより測定した。
参考例 １ モノマーの合成および精製 （１−ａ）Ｌ−３−ベンジルオキシカルボニルメチル−
1,4−ジオキサン−2,5−ジオン（以下Ｌ−BMDと略す）
の合成 特願昭63−146640号の方法に従って合成した。
1,4−ジオキサン−2,5−ジオン（以下Ｌ−BMDと略す）
の合成 特願昭63−146640号の方法に従って合成した。
すなわち、Ｌ−アルパラギン酸200gを80％硫酸200ml
に溶解し、70℃に保ちながら、ベンジルアルコール500g
を加えて反応させ、β−位のカルボキシル基を保護した
Ｌ−ベンジルアスパラレートを得た。この生成物100gに
1N硫酸1400mlを加え、０〜５℃にて攪拌しながら、亜硝
酸ナトリウム47gを含む水溶液100mlを約３時間にわたっ
て滴下し、30分間攪拌を続けた。さらに、亜硝酸ナトリ
ウム10gを含む水溶液30mlを30分間にわたって滴下し、
室温にて一晩放置した。エーテルで抽出し、抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残った粗結晶をベンゼ
ンから再結晶して、Ｌ−β−ベンジルマレートを得た。
この化合物20gおよびブロモアセチルクロライド18.4gを
エーテル300mlに溶かし、５℃以下に冷却し、1.1倍モル
量のトリエチルアミン9.9gを含むエーテル溶液50mlを30
分間にわたって滴下した。反応混合物をさらに室温にて
６時間攪拌後、濾過し、濾液に水50mlを加え30分間攪拌
した。エーテル層を分液し、数回水で洗浄後、硫酸ナト
リウムを加えて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、Ｌ−
ブロモアセチルベンジルマレート29.7gを得た。収率96
％。
に溶解し、70℃に保ちながら、ベンジルアルコール500g
を加えて反応させ、β−位のカルボキシル基を保護した
Ｌ−ベンジルアスパラレートを得た。この生成物100gに
1N硫酸1400mlを加え、０〜５℃にて攪拌しながら、亜硝
酸ナトリウム47gを含む水溶液100mlを約３時間にわたっ
て滴下し、30分間攪拌を続けた。さらに、亜硝酸ナトリ
ウム10gを含む水溶液30mlを30分間にわたって滴下し、
室温にて一晩放置した。エーテルで抽出し、抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残った粗結晶をベンゼ
ンから再結晶して、Ｌ−β−ベンジルマレートを得た。
この化合物20gおよびブロモアセチルクロライド18.4gを
エーテル300mlに溶かし、５℃以下に冷却し、1.1倍モル
量のトリエチルアミン9.9gを含むエーテル溶液50mlを30
分間にわたって滴下した。反応混合物をさらに室温にて
６時間攪拌後、濾過し、濾液に水50mlを加え30分間攪拌
した。エーテル層を分液し、数回水で洗浄後、硫酸ナト
リウムを加えて乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、Ｌ−
ブロモアセチルベンジルマレート29.7gを得た。収率96
％。
このＬ−ブロモベンジルマレート10gを含むDMF50ml溶
液を、炭酸水素ナトリウム3.7gを含むDMF950ml溶液（不
均一溶液）に、室温にて約８時間かけて滴下した。さら
に室温にて12時間反応した後、濾過し、濾液を濃縮乾固
する。残渣をイソプロパノール50mlで洗浄し、濾過し
た。得られた白色粉末をアセトン200mlに溶かし、不溶
物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を少量のイソプロパ
ノールで洗浄し、濾過後、濾液を濃縮し、十分に乾燥し
た。この白色粉末を昇華し、イソプロピルアルコールで
再結晶して、針状結晶のＬ−BMD2.3gを得た。融点150
℃。
液を、炭酸水素ナトリウム3.7gを含むDMF950ml溶液（不
均一溶液）に、室温にて約８時間かけて滴下した。さら
に室温にて12時間反応した後、濾過し、濾液を濃縮乾固
する。残渣をイソプロパノール50mlで洗浄し、濾過し
た。得られた白色粉末をアセトン200mlに溶かし、不溶
物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を少量のイソプロパ
ノールで洗浄し、濾過後、濾液を濃縮し、十分に乾燥し
た。この白色粉末を昇華し、イソプロピルアルコールで
再結晶して、針状結晶のＬ−BMD2.3gを得た。融点150
℃。
▲［α］25 D▼＝−127゜（アセトン）。
1H−NMR（アセトン−d6） δ（PPM）3.18（m,CH2CO,2H）、5.16（m,OCH2CO,2
H）、5.20（s,CH2Ph,2H）、5.68（t,OCH,1H）、7.38
（s,C6H5,5H） （１−ｂ）グリコリドの合成 ギルデイングら（ポリマー、20,1459（1979））の方
法に準じてグリコール酸500gを180℃、４時間加熱して
水分を除き、ついで、減圧下（18mmHg）、180℃で４時
間加熱し、低分子量のポリグリコール酸300gを得た。こ
の低分子量のポリグリコール酸100gに三酸化アンチモン
を１％加え、減圧下（5mmHg）、280℃に加熱し、留出し
てくる白色〜褐色の留分を取り、酢酸エチルで再結晶を
３〜４回繰り返して白色の板状結晶60gを得た。融点83.
5〜84℃。
H）、5.20（s,CH2Ph,2H）、5.68（t,OCH,1H）、7.38
（s,C6H5,5H） （１−ｂ）グリコリドの合成 ギルデイングら（ポリマー、20,1459（1979））の方
法に準じてグリコール酸500gを180℃、４時間加熱して
水分を除き、ついで、減圧下（18mmHg）、180℃で４時
間加熱し、低分子量のポリグリコール酸300gを得た。こ
の低分子量のポリグリコール酸100gに三酸化アンチモン
を１％加え、減圧下（5mmHg）、280℃に加熱し、留出し
てくる白色〜褐色の留分を取り、酢酸エチルで再結晶を
３〜４回繰り返して白色の板状結晶60gを得た。融点83.
5〜84℃。
1H−NMR（アセトンd6） δ（PPM）5.10（OCH2,2H） （１−ｃ）Ｌ−ラクチドの精製 市販Ｌ−ラクチド（ベーリンガー・マンハイム社製）
を酢酸エチルで再結晶を２回繰り返して精製した。融点
96〜97.0℃。
を酢酸エチルで再結晶を２回繰り返して精製した。融点
96〜97.0℃。
（１−ｄ）β−プロピオラクトンの精製 市販β−プロピオラクトン（グランドラボラトリー社
製）を減圧蒸留（14mmHg、53.5〜54.0℃）して精製し
た。
製）を減圧蒸留（14mmHg、53.5〜54.0℃）して精製し
た。
（１−ｅ）ε−カプロラクトンの精製 市販ε−カプロラクトン（ナカライテスク社製）を減
圧蒸留（5mmHg、90〜90.5℃）して精製した。
圧蒸留（5mmHg、90〜90.5℃）して精製した。
実施例 １ リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体の製造（モ
ノマー仕込モル比;L−BMD:L−ラクチド＝5:95） 参考例１で得られたBMD0.90g（3.41mM）に参考例１で
精製したＬ−ラクチド9.50g（65.91mM）を加え、これに
さらに、オクチル酸スズ（100mg/ml）のトルエン溶液28
0μ（0.01M％）を加え、減圧下、トルエンを除去し、
窒素中、160℃、２時間重合させた。反応生成物をジオ
キサンに溶かし、エーテル中で再沈澱を行った。得られ
た白色のポリマーを取り出し、乾燥して分子量57,000の
Ｌ−BMD−Ｌ−ラクチド共重合体8.42gを得た。収率81
％。
ノマー仕込モル比;L−BMD:L−ラクチド＝5:95） 参考例１で得られたBMD0.90g（3.41mM）に参考例１で
精製したＬ−ラクチド9.50g（65.91mM）を加え、これに
さらに、オクチル酸スズ（100mg/ml）のトルエン溶液28
0μ（0.01M％）を加え、減圧下、トルエンを除去し、
窒素中、160℃、２時間重合させた。反応生成物をジオ
キサンに溶かし、エーテル中で再沈澱を行った。得られ
た白色のポリマーを取り出し、乾燥して分子量57,000の
Ｌ−BMD−Ｌ−ラクチド共重合体8.42gを得た。収率81
％。
1HNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）1.48（d,CHCH3,3H）、2.90（m,CHCH2CO,2
H）、4.61（m,OCH2CO,2H）、5.08（m,CHCH3,OCH2Ph,3
H）、5.51（m,OCHCO,1H）、7.23（s,C6H5,5H） 13CNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）16.5（CHCH3）、35.2（CHCH2CO）、60.4（O
CH2CO）、66.5（OCH2Ph）、68.2（OCHCO）、128.4（C6H
5由来のCH）、135.3（C6H5由来のＣ）、166.2（OCH2C
O）、167.5（Ｌ−BMD由来のOCHCO）、168.2（CO2CH2P
h）、169.4（Ｌ−ラクチド由来のOCHCO） このＬ−BMD−Ｌ−乳酸共重合体8.0gをジオキサン−
エタノール（75:25）の混合溶液800mlに溶かし、該溶液
に５％パラジウム／炭素（Pd/C）触媒1gを加え、反応容
器内を水素で満たし、室温で１日間攪拌し、脱ベンジル
化反応を行った。反応終了後、メンブランフィルター
（0.2ミクロン）で濾過してPd/Cを除去し、濾液を濃縮
後、エーテル中で再沈澱した。得られた白色ポリマーを
乾燥し、所望の分子量79,000のリンゴ酸−グリコール酸
−Ｌ−乳酸共重合体7.30gを得た。
H）、4.61（m,OCH2CO,2H）、5.08（m,CHCH3,OCH2Ph,3
H）、5.51（m,OCHCO,1H）、7.23（s,C6H5,5H） 13CNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）16.5（CHCH3）、35.2（CHCH2CO）、60.4（O
CH2CO）、66.5（OCH2Ph）、68.2（OCHCO）、128.4（C6H
5由来のCH）、135.3（C6H5由来のＣ）、166.2（OCH2C
O）、167.5（Ｌ−BMD由来のOCHCO）、168.2（CO2CH2P
h）、169.4（Ｌ−ラクチド由来のOCHCO） このＬ−BMD−Ｌ−乳酸共重合体8.0gをジオキサン−
エタノール（75:25）の混合溶液800mlに溶かし、該溶液
に５％パラジウム／炭素（Pd/C）触媒1gを加え、反応容
器内を水素で満たし、室温で１日間攪拌し、脱ベンジル
化反応を行った。反応終了後、メンブランフィルター
（0.2ミクロン）で濾過してPd/Cを除去し、濾液を濃縮
後、エーテル中で再沈澱した。得られた白色ポリマーを
乾燥し、所望の分子量79,000のリンゴ酸−グリコール酸
−Ｌ−乳酸共重合体7.30gを得た。
1HNMR（N,N−ジメチルホルムアミド−d8） δ（PPM）1.47（d,CHCH3,3H）、3.08（m,CHCH2CO,2
H）、4.67（m,OCH2CO,2H）、5.08（m,CHCH3,1H）、5.51
（m,OCHCO,1H） 13CNMR（N,N−ジメチルホルムアミド−d8） δ（PPM）17.2（CHCH3）、35.2（CHCH2CO）、60.4（O
CH2CO）、69.6（OCHCO）、166.9（OCH2CO）、168.2（リ
ンゴ酸単位由来のOCHCO）、170.4（乳酸単位由来のOCHC
O） 1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体であ
ることが確認された。
H）、4.67（m,OCH2CO,2H）、5.08（m,CHCH3,1H）、5.51
（m,OCHCO,1H） 13CNMR（N,N−ジメチルホルムアミド−d8） δ（PPM）17.2（CHCH3）、35.2（CHCH2CO）、60.4（O
CH2CO）、69.6（OCHCO）、166.9（OCH2CO）、168.2（リ
ンゴ酸単位由来のOCHCO）、170.4（乳酸単位由来のOCHC
O） 1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体であ
ることが確認された。
また、1HNMRスペクトルの5.5ppm、4.7ppm、5.1ppmの
シグナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリン
ゴ酸−グリコール酸:L−乳酸＝0.07:0.93であった。
シグナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリン
ゴ酸−グリコール酸:L−乳酸＝0.07:0.93であった。
実施例 ２ リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体の製造
（モノマー仕込モル比;L−BMD:L−ラクチド＝10:90） 参考例１で得られたBMD1.80g（6.81mM）に参考例１で
精製したＬ−ラクチド9.00g（62.44mM）を加え、これ
に、オクチル酸スズ（100mg/ml）のトルエン溶液280μ
（0.01M％）を加え、減圧下、トルエンを除去し、窒
素中、160℃、２時間重合させた。反応生成物をジオキ
サンに溶かし、エーテル中で再沈澱を行った。得られた
白色のポリマーを取り出し、乾燥して分子量43,000のＬ
−BMD−ラクチド共重合体9.18gを得た。収率85％。
（モノマー仕込モル比;L−BMD:L−ラクチド＝10:90） 参考例１で得られたBMD1.80g（6.81mM）に参考例１で
精製したＬ−ラクチド9.00g（62.44mM）を加え、これ
に、オクチル酸スズ（100mg/ml）のトルエン溶液280μ
（0.01M％）を加え、減圧下、トルエンを除去し、窒
素中、160℃、２時間重合させた。反応生成物をジオキ
サンに溶かし、エーテル中で再沈澱を行った。得られた
白色のポリマーを取り出し、乾燥して分子量43,000のＬ
−BMD−ラクチド共重合体9.18gを得た。収率85％。
このＬ−BMD−Ｌ−乳酸共重合体8.00gをジオキサン−
エタノール（75:25）の混合溶液800mlに溶かし、該溶液
に５％パラジウム／炭素（Pd/C）触媒1gを加え、反応容
器内を水素で満たし、室温で１日間撹拌し、脱ベンジル
化反応を行った。反応終了後、メンブランフィルター
（0.2ミクロン）で濾過してPd/Cを除去し、濾液を濃縮
後、MeOH中で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾
燥して、所望の分子量61,000のリンゴ酸−グリコール酸
−Ｌ−乳酸共重合体6.90gを得た。
エタノール（75:25）の混合溶液800mlに溶かし、該溶液
に５％パラジウム／炭素（Pd/C）触媒1gを加え、反応容
器内を水素で満たし、室温で１日間撹拌し、脱ベンジル
化反応を行った。反応終了後、メンブランフィルター
（0.2ミクロン）で濾過してPd/Cを除去し、濾液を濃縮
後、MeOH中で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾
燥して、所望の分子量61,000のリンゴ酸−グリコール酸
−Ｌ−乳酸共重合体6.90gを得た。
1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体であ
ることが確認された。
から、リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体であ
ることが確認された。
また、1HNMRスペクトルの5.5ppm、4.7ppm、5.1ppmの
シグナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリン
ゴ酸−グリコール酸:L−乳酸＝0.13:0.87であった。
シグナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリン
ゴ酸−グリコール酸:L−乳酸＝0.13:0.87であった。
実施例 ３ リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体の製造（モ
ノマー仕込モル比;L−BMD:L−ラクチド＝15:85） 参考例１で得られたBMD2.70g（10.22mM）に参考例１
で精製したＬ−ラクチド8.50g（58.97mM）を加え、これ
に、オクチル酸スズ（100mg/ml）のトルエン溶液280μ
を加え、減圧下、トルエンを除去し、窒素中、160
℃、２時間重合させた。反応生成物をジオキサンに溶か
し、エーテル中で再沈澱させた。得られた白色のポリマ
ーを取り出し、乾燥して分子量37,000のＬ−BMD−Ｌ−
ラクチド共重合体10.98gを得た。収率98％。
ノマー仕込モル比;L−BMD:L−ラクチド＝15:85） 参考例１で得られたBMD2.70g（10.22mM）に参考例１
で精製したＬ−ラクチド8.50g（58.97mM）を加え、これ
に、オクチル酸スズ（100mg/ml）のトルエン溶液280μ
を加え、減圧下、トルエンを除去し、窒素中、160
℃、２時間重合させた。反応生成物をジオキサンに溶か
し、エーテル中で再沈澱させた。得られた白色のポリマ
ーを取り出し、乾燥して分子量37,000のＬ−BMD−Ｌ−
ラクチド共重合体10.98gを得た。収率98％。
このＬ−BMD−Ｌ−乳酸共重合体8.00gをジオキサン−
エタノール（75:25）の混合溶液800mlに溶かし、該溶液
に５％パラジウム／炭素（Pd/C）触媒1gを加え、反応容
器内を水素で満たし、室温で１日間攪拌し、脱ベンジル
化反応を行った。反応終了後、メンブランフィルター
（0.2ミクロン）で濾過してPd/Cを除去し、濃縮後、MeO
H中に再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥し
て、所望の分子量54,000のリンゴ酸−グリコール酸−Ｌ
−乳酸共重合体6.40gを得た。
エタノール（75:25）の混合溶液800mlに溶かし、該溶液
に５％パラジウム／炭素（Pd/C）触媒1gを加え、反応容
器内を水素で満たし、室温で１日間攪拌し、脱ベンジル
化反応を行った。反応終了後、メンブランフィルター
（0.2ミクロン）で濾過してPd/Cを除去し、濃縮後、MeO
H中に再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥し
て、所望の分子量54,000のリンゴ酸−グリコール酸−Ｌ
−乳酸共重合体6.40gを得た。
1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体であ
ることが確認された。
から、リンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳酸共重合体であ
ることが確認された。
また、1HNMRスペクトルの5.5ppm、4.7ppm、5.1ppmの
シグナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリン
ゴ酸−グリコール酸:L−乳酸＝0.19:0.81であった。
シグナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリン
ゴ酸−グリコール酸:L−乳酸＝0.19:0.81であった。
実施例 ４ リンゴ酸−グリコール酸共重合体の製造（モノマー仕込
モル比;L−BMD:グリコリド＝40:60） 参考例１で得られたBMD0.86g（3.27mM）に参考例１で
得られたグリコリド0.57g（4.91mM）を加え、これに、
オクチル酸スズ（1.21mg/ml）のベンゼン溶液820μ
（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、窒素
中、160℃、３時間重合させた。反応生成物をヘキサフ
ルオロイソプロパノールに溶かし、エーテル中で再沈澱
させた。ポリマーを取り出し、乾燥して対数粘度（30
℃、0.5mg/mlヘキサフルオロイソプロパノール溶液中）
｛η｝inh＝0.99のＬ−BMD−グリコリド共重合体0.64g
を得た。収率45％。
モル比;L−BMD:グリコリド＝40:60） 参考例１で得られたBMD0.86g（3.27mM）に参考例１で
得られたグリコリド0.57g（4.91mM）を加え、これに、
オクチル酸スズ（1.21mg/ml）のベンゼン溶液820μ
（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、窒素
中、160℃、３時間重合させた。反応生成物をヘキサフ
ルオロイソプロパノールに溶かし、エーテル中で再沈澱
させた。ポリマーを取り出し、乾燥して対数粘度（30
℃、0.5mg/mlヘキサフルオロイソプロパノール溶液中）
｛η｝inh＝0.99のＬ−BMD−グリコリド共重合体0.64g
を得た。収率45％。
1HNMR（ヘキサフルオロアセトン−1.6重水） δ（PPM）3.18（d,CHCH2CO、2H）、4.96（t,OCH2CO,2
H）、5.23（s,OCH2Ph,2H）、5.76（t,OCHCO、1H）、7.4
2（s,C6H5,5H） 13CNNR（ヘキサフルオロアセトン−1.6重水） δ（PPM）36.0（CHCH2CO）、61.7（OCH2CO）、69.2
（OCH2Ph）、70.0（OCHCO）、168.3（OCH2CO）、169.4
（OCHCO）、171.3（CO2CH2Ph） このＬ−BMD−グリコリド共重合体0.28gをヘキサフル
オロイソプロパノール30mlに溶かし、該溶液に５％パラ
ジウム／炭素（Pd/C）触媒140mgを加え、反応容器内を
水素で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベンジル化反応
を行った。反応溶液をメンブランフィルター（0.2ミク
ロン）で濾過してPd/Cを除去し、濾液を濃縮後、エーテ
ル中で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して
対数粘度（30℃、0.5mg/mlヘキサフルオロイソプロパノ
ール溶液中）｛η｝inh＝0.60、分子量30,000の、所望
のリンゴ酸−グリコール酸共重合体0.13gを得た。
H）、5.23（s,OCH2Ph,2H）、5.76（t,OCHCO、1H）、7.4
2（s,C6H5,5H） 13CNNR（ヘキサフルオロアセトン−1.6重水） δ（PPM）36.0（CHCH2CO）、61.7（OCH2CO）、69.2
（OCH2Ph）、70.0（OCHCO）、168.3（OCH2CO）、169.4
（OCHCO）、171.3（CO2CH2Ph） このＬ−BMD−グリコリド共重合体0.28gをヘキサフル
オロイソプロパノール30mlに溶かし、該溶液に５％パラ
ジウム／炭素（Pd/C）触媒140mgを加え、反応容器内を
水素で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベンジル化反応
を行った。反応溶液をメンブランフィルター（0.2ミク
ロン）で濾過してPd/Cを除去し、濾液を濃縮後、エーテ
ル中で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して
対数粘度（30℃、0.5mg/mlヘキサフルオロイソプロパノ
ール溶液中）｛η｝inh＝0.60、分子量30,000の、所望
のリンゴ酸−グリコール酸共重合体0.13gを得た。
1HNMR（ヘキサフルオロアセトン−1.6重水） δ（PPM）3.14（d,CHCH2CO,2H）、4.95（t,OCH2CO,2
H）、5.74（t,OCHCO,1H） 13CNMR（ヘキサプルオロアセトン−1.6重水） δ（PPM）35.2（CHCH2CO）、61.7（OCH2CO）、70.2
（OCHCO）、169.5（OCH2CO）、172.3（OCHCO）、172.5
（CH2CO2H） 1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸共重合体であることが確
認された。
H）、5.74（t,OCHCO,1H） 13CNMR（ヘキサプルオロアセトン−1.6重水） δ（PPM）35.2（CHCH2CO）、61.7（OCH2CO）、70.2
（OCHCO）、169.5（OCH2CO）、172.3（OCHCO）、172.5
（CH2CO2H） 1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸共重合体であることが確
認された。
また、1HNMRスペクトルの3.1ppm、5.0ppmのシグナル
の積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸：グ
リコール酸＝0.175:0.825であった。
の積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸：グ
リコール酸＝0.175:0.825であった。
実施例 ５ リンゴ酸−グリコール酸共重合体の製造（モノマー仕込
モル比;L−BMD:グリコリド＝5:95） 参考例１で得られたBMD0.32g（1.22mM）に参考例１で
得られたグリコリド2.71g（23.36mM）を加え、これに、
オクチル酸スズ（1.21mg/ml）のベンゼン溶液825μ
（0.01M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、窒素
中、170℃、３時間重合させた。反応生成物をヘキサフ
ルオロイソプロパノールに溶かし、エーテル中で再沈澱
させた。得られたポリマーを取り出し、乾燥して、対数
粘度（30℃、0.5mg/mlヘキサフルオロイソプロパノール
溶液中）｛η｝inh＝1.81のＬ−BMD−グリコリド共重合
体1.98gを得た。収率65.5％。
モル比;L−BMD:グリコリド＝5:95） 参考例１で得られたBMD0.32g（1.22mM）に参考例１で
得られたグリコリド2.71g（23.36mM）を加え、これに、
オクチル酸スズ（1.21mg/ml）のベンゼン溶液825μ
（0.01M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、窒素
中、170℃、３時間重合させた。反応生成物をヘキサフ
ルオロイソプロパノールに溶かし、エーテル中で再沈澱
させた。得られたポリマーを取り出し、乾燥して、対数
粘度（30℃、0.5mg/mlヘキサフルオロイソプロパノール
溶液中）｛η｝inh＝1.81のＬ−BMD−グリコリド共重合
体1.98gを得た。収率65.5％。
このＬ−BMD−グリコリド共重合体2.40gをヘキサフル
オロイソプロパノール120mlに溶かし、該溶液に10％パ
ラジウム／炭素（Pd/C）触媒600mgを加え、反応容器内
を水素で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベンジル化反
応を行った。反応溶液をメンブランフィルター（0.2ミ
クロン）で濾過してPd/Cを除去し、濃縮後、エーテル中
で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して対数
粘度（30℃、0.5mg/mlヘキサフルオロイソプロパノール
溶液中）｛η｝inh＝1.12、分子量55,000の所望のリン
ゴ酸−グリコール酸共重合体1.52gを得た。
オロイソプロパノール120mlに溶かし、該溶液に10％パ
ラジウム／炭素（Pd/C）触媒600mgを加え、反応容器内
を水素で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベンジル化反
応を行った。反応溶液をメンブランフィルター（0.2ミ
クロン）で濾過してPd/Cを除去し、濃縮後、エーテル中
で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して対数
粘度（30℃、0.5mg/mlヘキサフルオロイソプロパノール
溶液中）｛η｝inh＝1.12、分子量55,000の所望のリン
ゴ酸−グリコール酸共重合体1.52gを得た。
1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸共重合体であることが確
認された。
から、リンゴ酸−グリコール酸共重合体であることが確
認された。
また、1HNMRスペクトルの2.8ppm、4.7ppmのシグナル
の積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸：グ
リコール酸＝0.04:0.96であった。
の積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸：グ
リコール酸＝0.04:0.96であった。
実施例 ６ リンゴ酸−グリコール酸−３−ヒドロキシプロピオン酸
共重合体の製造（モノマー仕込モル比;L−BMD:β−プロ
ピオラクトン＝10:90） 参考例１で得られたBMD0.41g（1.54mM）に参考例１で
精製したβ−プロピオラクトン1.00g（13.88mM）を加
え、これに、オクチル酸スズ（2mg/ml）のベンゼン溶液
150μ（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去
し、窒素中、170℃、３時間重合させた。反応生成物を
ジオキサン3mlに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。
エテール不溶部およびエーテル可溶部に分けて、乾燥
後、エーテル不溶部から分子量3,100のＬ−BMD−β−プ
ロピオラクトン共重合体1.17を得た。収率83％。
共重合体の製造（モノマー仕込モル比;L−BMD:β−プロ
ピオラクトン＝10:90） 参考例１で得られたBMD0.41g（1.54mM）に参考例１で
精製したβ−プロピオラクトン1.00g（13.88mM）を加
え、これに、オクチル酸スズ（2mg/ml）のベンゼン溶液
150μ（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去
し、窒素中、170℃、３時間重合させた。反応生成物を
ジオキサン3mlに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。
エテール不溶部およびエーテル可溶部に分けて、乾燥
後、エーテル不溶部から分子量3,100のＬ−BMD−β−プ
ロピオラクトン共重合体1.17を得た。収率83％。
1HNMRスペクトル（ジメチルスルホキシド−d6） δ（PPM）2.36（t,CH2CH2CO,2H）、2.86（m,CHCH2CO,
2H）、4.08（t,OCH2CH2CO,2H）、4.67（m,OCH2CO,2
H）、4.96（s,OCH2Ph,2H）、5.24（t,COHCO,1H）、7.31
（s,C6H5,5H） 13CNMRスペクトル（ジメチルスルホキシド−d6） δ（PPM）33.0（CH2CH2CO）、35.4（CHCH2CO）、59.6
〜60.6（OCH2CH2,OCH2CO）、66〜69（OCH2Ph,OCHCO）、
128.4（C6H5由来のCH）、135.7（C6H5由来のＣ）、166.
8〜171.9（CH2CH2CO,OCH2CO,OCHCO,CO2CH2Ph、連鎖配列
により複雑なパターンを示す） このＬ−BMD−β−プロピオラクトン共重合体0.50gを
ジオキサン／エタノール（1:1）80mlに溶かし、該溶液
にパラジウム／炭素（Pd/C、５％）触媒100mgを加え、
反応容器内を水素で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベ
ンジル化反応を行った。メンブランフィルター（0.2ミ
クロン）でろ過してPd/Cを除去し、濃縮後、エーテル中
で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して、分
子量2,000の所望のリンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロ
キシプロピオン酸共重合体0.36gを得た。
2H）、4.08（t,OCH2CH2CO,2H）、4.67（m,OCH2CO,2
H）、4.96（s,OCH2Ph,2H）、5.24（t,COHCO,1H）、7.31
（s,C6H5,5H） 13CNMRスペクトル（ジメチルスルホキシド−d6） δ（PPM）33.0（CH2CH2CO）、35.4（CHCH2CO）、59.6
〜60.6（OCH2CH2,OCH2CO）、66〜69（OCH2Ph,OCHCO）、
128.4（C6H5由来のCH）、135.7（C6H5由来のＣ）、166.
8〜171.9（CH2CH2CO,OCH2CO,OCHCO,CO2CH2Ph、連鎖配列
により複雑なパターンを示す） このＬ−BMD−β−プロピオラクトン共重合体0.50gを
ジオキサン／エタノール（1:1）80mlに溶かし、該溶液
にパラジウム／炭素（Pd/C、５％）触媒100mgを加え、
反応容器内を水素で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベ
ンジル化反応を行った。メンブランフィルター（0.2ミ
クロン）でろ過してPd/Cを除去し、濃縮後、エーテル中
で再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して、分
子量2,000の所望のリンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロ
キシプロピオン酸共重合体0.36gを得た。
1HNMRスペクトル（ジメチルスルホキシド−d6） δ（PPM）2.60（t,CH2CH2CO,2H）、2.90（m,CHCH2CO,
2H）、4.35（t,OCH2CH2CO,2H）、4.67（m,OCH2CO,2
H）、5.28（m,OCHCO,1H） 13CNMRスペクトル（ジメチルスルホキシド−d6） δ（PPM）33.0（CH2CH2CO）、35.5（CHCH2CO）、59.5
〜60.6（OCH2CH2,OCH2CO）、66〜69（OCHCO）、166.9〜
171.9（CH2CH2CO,OCH2CO,OCHCO,CHCH2CO2H,連鎖配列に
より複雑なパターンを示す） 1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロキシプロピオ
ン酸共重合体であることが確認された。
2H）、4.35（t,OCH2CH2CO,2H）、4.67（m,OCH2CO,2
H）、5.28（m,OCHCO,1H） 13CNMRスペクトル（ジメチルスルホキシド−d6） δ（PPM）33.0（CH2CH2CO）、35.5（CHCH2CO）、59.5
〜60.6（OCH2CH2,OCH2CO）、66〜69（OCHCO）、166.9〜
171.9（CH2CH2CO,OCH2CO,OCHCO,CHCH2CO2H,連鎖配列に
より複雑なパターンを示す） 1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロキシプロピオ
ン酸共重合体であることが確認された。
また、1HNMRスペクトルの2.9ppm,4.7ppm4.4ppmののシ
グナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ
酸−グリコール酸:3ヒドロキシプロピオン酸＝0.19:0.8
1であった。
グナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ
酸−グリコール酸:3ヒドロキシプロピオン酸＝0.19:0.8
1であった。
実施例 ７ リンゴ酸−グリコール酸−３−ヒドロキシプロピオン酸
共重合体の製造（モノマー仕込モル比;L−BMD:β−プロ
ピオラクトン＝40:60） 参考例１で得られたBMD0.65g（2.47mM）に参考例１で
精製したβ−プロピオラクトン0.27g（3.70mM）を加
え、これに、オクチル酸スズ（2mg/ml）のベンゼン溶液
375μ（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去
し、窒素中、170℃、３時間重合させた。反応終了後、
得られたポリマーをジオキサン3mlに溶かし、エーテル
中で再沈澱させた。エーテル不溶部およびエーテル可溶
部に分けて、乾燥後、分子量7,000のＬ−BMD−β−プロ
ピオラクトン共重合体0.79gを得た。収率86％。
共重合体の製造（モノマー仕込モル比;L−BMD:β−プロ
ピオラクトン＝40:60） 参考例１で得られたBMD0.65g（2.47mM）に参考例１で
精製したβ−プロピオラクトン0.27g（3.70mM）を加
え、これに、オクチル酸スズ（2mg/ml）のベンゼン溶液
375μ（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去
し、窒素中、170℃、３時間重合させた。反応終了後、
得られたポリマーをジオキサン3mlに溶かし、エーテル
中で再沈澱させた。エーテル不溶部およびエーテル可溶
部に分けて、乾燥後、分子量7,000のＬ−BMD−β−プロ
ピオラクトン共重合体0.79gを得た。収率86％。
このＬ−BMD−β−プロピオラクトン共重合体0.30gを
ジオキサン／エタノール（1:1）80mlに溶かし、該溶液
に５％パラジウム／炭素（Pd/C）触媒90mgを加え、反応
容器内を水素で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベンジ
ル化反応を行った。メンブランフィルター（0.2ミクロ
ン）でろ過してPd/Cを除去し、ろ液を濃縮後、エーテル
中に再沈澱し、ポリマーを取り出し、乾燥して、分子量
1,700所望のリンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロキシプ
ロピオン酸共重合体0.22gを得た。
ジオキサン／エタノール（1:1）80mlに溶かし、該溶液
に５％パラジウム／炭素（Pd/C）触媒90mgを加え、反応
容器内を水素で満たし、室温で３日間攪拌し、脱ベンジ
ル化反応を行った。メンブランフィルター（0.2ミクロ
ン）でろ過してPd/Cを除去し、ろ液を濃縮後、エーテル
中に再沈澱し、ポリマーを取り出し、乾燥して、分子量
1,700所望のリンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロキシプ
ロピオン酸共重合体0.22gを得た。
1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロキシプロピオ
ン酸共重合体であることが確認された。
から、リンゴ酸−グリコール酸−３ヒドロキシプロピオ
ン酸共重合体であることが確認された。
また、1HNMRスペクトルの2.9ppm,4.7ppm4.4ppmのシグ
ナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸
−グリコール酸:3ヒドロキシプロピオン酸＝0.66:0.34
であった。
ナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸
−グリコール酸:3ヒドロキシプロピオン酸＝0.66:0.34
であった。
実施例 ８ リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサン酸共
重合体の製造（モノマー仕込モル比;L−BMD:ε−カプロ
ラクトン＝10:90） 参考例１で得られたBMD0.26g（0.97mM）に参考例１で
精製したε−カプロラクトン1.00g（8.76mM）を加え、
これに、オクチル酸スズ（2mg/ml）のベンゼン溶液590
μ（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、
窒素中、170℃、３時間重合させた。反応生成物をジオ
キサン3mlに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。エー
テル不溶部およびエーテル可溶部に分けて、乾燥後、エ
ーテル不溶部から分子量31,000のＬ−BMD−ε−カプロ
ラクトン共重合体0.80gを得た。収率63.6％。
重合体の製造（モノマー仕込モル比;L−BMD:ε−カプロ
ラクトン＝10:90） 参考例１で得られたBMD0.26g（0.97mM）に参考例１で
精製したε−カプロラクトン1.00g（8.76mM）を加え、
これに、オクチル酸スズ（2mg/ml）のベンゼン溶液590
μ（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、
窒素中、170℃、３時間重合させた。反応生成物をジオ
キサン3mlに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。エー
テル不溶部およびエーテル可溶部に分けて、乾燥後、エ
ーテル不溶部から分子量31,000のＬ−BMD−ε−カプロ
ラクトン共重合体0.80gを得た。収率63.6％。
1HNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）1.15〜1.51（m,（CH2）3,6H）、2.16（t,CH
2CH2CO,2H）、2.85（m,CHCH2CO,2H）、3.94（t,OCH2C
H2,2H）、4.66（m,OCH2CO,2H）、5.10（s,OCH2Ph,2
H）、5.49（m,OCHCO,1H）、7.30（s,C6H5,5H） 13CNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）24.9、27.7、23.9（CH2CH2CH2CH2CH2）、3
3.5（CH2CH2CO）、35.4（CHCH2CO）、59〜61（OCH2C
O）、63.5（OCH2CH2）、66〜67（OCH2Ph）、67〜69（OC
HCO）、128.0（C6H5由来のCH）、134.8（C6H5由来の
Ｃ）、166.3〜171.7（OCH2CO,OCHCO,CO2CH2Ph,CH2CH2C
O,連鎖配列により複雑なパターンを示す） このＬ−BMD−ε−カプロラクトン共重合体0.50gをジ
オキサン／エタノール（7:3）70mlに溶かし、該溶液に
パラジウム／炭素（Pd/C、５％）触媒200mgを加え、反
応容器内を水素で満たし、室温で２日間攪拌し、脱ベン
ジル化反応を行った。メンブランフィルター（0.2ミク
ロン）でろ過してPd/Cを除去し、濃縮後、エーテル中で
再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して、分子
量14,000の所望のリンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロ
キシヘキサン酸共重合体0.40gを得た。
2CH2CO,2H）、2.85（m,CHCH2CO,2H）、3.94（t,OCH2C
H2,2H）、4.66（m,OCH2CO,2H）、5.10（s,OCH2Ph,2
H）、5.49（m,OCHCO,1H）、7.30（s,C6H5,5H） 13CNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）24.9、27.7、23.9（CH2CH2CH2CH2CH2）、3
3.5（CH2CH2CO）、35.4（CHCH2CO）、59〜61（OCH2C
O）、63.5（OCH2CH2）、66〜67（OCH2Ph）、67〜69（OC
HCO）、128.0（C6H5由来のCH）、134.8（C6H5由来の
Ｃ）、166.3〜171.7（OCH2CO,OCHCO,CO2CH2Ph,CH2CH2C
O,連鎖配列により複雑なパターンを示す） このＬ−BMD−ε−カプロラクトン共重合体0.50gをジ
オキサン／エタノール（7:3）70mlに溶かし、該溶液に
パラジウム／炭素（Pd/C、５％）触媒200mgを加え、反
応容器内を水素で満たし、室温で２日間攪拌し、脱ベン
ジル化反応を行った。メンブランフィルター（0.2ミク
ロン）でろ過してPd/Cを除去し、濃縮後、エーテル中で
再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥して、分子
量14,000の所望のリンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロ
キシヘキサン酸共重合体0.40gを得た。
1HNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）1.22〜1.53（m,（CH2）3,6H）、2.18（t,CH
2CH2CO,2H）、2.83（m,CHCH2CO,2H）、3.99（t,OCH2C
H2,2H）、4.51（m,OCH2CO,2H）、5.44（m,OCHCO,1H） 13CNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）25.5、28.4、24.6（CH2CH2CH2CH2CH2）、3
4.1（CH2CH2CO）、35.8（CHCH2CO）、61.3（OCH2CO）、
64.2（OCH2CH2）、67〜69OCHCO）、167.0〜173.8（OCH2
CO,OCHCO,CH2CO2H,CH2CH2CO,連鎖配列により複雑なパタ
ーンを示す） 1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサ
ン酸共重合体であることが確認された。
2CH2CO,2H）、2.83（m,CHCH2CO,2H）、3.99（t,OCH2C
H2,2H）、4.51（m,OCH2CO,2H）、5.44（m,OCHCO,1H） 13CNMR（クロロホルム−ｄ） δ（PPM）25.5、28.4、24.6（CH2CH2CH2CH2CH2）、3
4.1（CH2CH2CO）、35.8（CHCH2CO）、61.3（OCH2CO）、
64.2（OCH2CH2）、67〜69OCHCO）、167.0〜173.8（OCH2
CO,OCHCO,CH2CO2H,CH2CH2CO,連鎖配列により複雑なパタ
ーンを示す） 1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサ
ン酸共重合体であることが確認された。
また、1HNMRスペクトルの2.8ppm,4.5ppm4.0ppmのシグ
ナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸
−グリコール酸:6−ヒドロキシヘキサン酸＝0.221:0.77
9であった。
ナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸
−グリコール酸:6−ヒドロキシヘキサン酸＝0.221:0.77
9であった。
実施例 ９ リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサン酸共
重合体の製造（モノマー仕込モル比;L−BMD:ε−カプロ
ラクトン＝40:60） 参考例１で得られたBMD0.37g（1.39mM）に参考例１で
精製したε−カプロラクトン0.24g（2.08mM）を加え、
これに、オクチル酸スズ（2mg/ml）のベンゼン溶液210
μ（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、
窒素中、170℃、３時間重合させた。反応生成物をジオ
キサン3mlに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。エー
テル不溶部およびエーテル可溶部に分けて、乾燥後、エ
ーテル不溶部から分子量20,000のＬ−BMD−ε−カプロ
ラクトン共重合体0.40％を得た。収率66％。
重合体の製造（モノマー仕込モル比;L−BMD:ε−カプロ
ラクトン＝40:60） 参考例１で得られたBMD0.37g（1.39mM）に参考例１で
精製したε−カプロラクトン0.24g（2.08mM）を加え、
これに、オクチル酸スズ（2mg/ml）のベンゼン溶液210
μ（0.03M％）を加え、減圧下、ベンゼンを除去し、
窒素中、170℃、３時間重合させた。反応生成物をジオ
キサン3mlに溶かし、エーテル中で再沈澱させた。エー
テル不溶部およびエーテル可溶部に分けて、乾燥後、エ
ーテル不溶部から分子量20,000のＬ−BMD−ε−カプロ
ラクトン共重合体0.40％を得た。収率66％。
このＬ−BMD−ε−カプロラクトン共重合体0.30gをジ
オキサン／エタノール（7:3）70mlに溶かし、該溶液に
パラジウム／炭素（Pd/C、５％）触媒200mgを加え、反
応容器内を水素で満たし、室温で２日間攪拌し、脱ベン
ジル化反応を行った。メンブランフィルター（0.2ミク
ロン）でろ過してPd/Cを除去し、ろ液を濃縮後、エーテ
ル中に再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥し
て、分子量8,000の所望のリンゴ酸−グリコール酸−６
−ヒドロキシヘキサン酸共重合体0.22gを得た。
オキサン／エタノール（7:3）70mlに溶かし、該溶液に
パラジウム／炭素（Pd/C、５％）触媒200mgを加え、反
応容器内を水素で満たし、室温で２日間攪拌し、脱ベン
ジル化反応を行った。メンブランフィルター（0.2ミク
ロン）でろ過してPd/Cを除去し、ろ液を濃縮後、エーテ
ル中に再沈澱し、白色のポリマーを取り出し、乾燥し
て、分子量8,000の所望のリンゴ酸−グリコール酸−６
−ヒドロキシヘキサン酸共重合体0.22gを得た。
1HNMRスペクトルおよび13CNMRスペクトルの測定結果
から、リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサ
ン酸共重合体であることが確認された。
から、リンゴ酸−グリコール酸−６−ヒドロキシヘキサ
ン酸共重合体であることが確認された。
また、1HNMRスペクトルの2.7ppm,4.5ppm3.9ppmのシグ
ナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸
−グリコール酸:6−ヒドロキシヘキサン酸＝0.867:0.13
3であった。
ナルの積分値から算出した共重合体の組成比はリンゴ酸
−グリコール酸:6−ヒドロキシヘキサン酸＝0.867:0.13
3であった。
実施例 10 リンゴ酸−グリコール酸−乳酸共重合体の加水分解試験 （１）ポリ−Ｌ−乳酸の合成 参考例１で精製したＬ−ラクチド3.0gにオクチル酸ス
ズ（2mg/ml）のベンゼン溶液0.45ml（0.03wt％）を加
え、減圧下、ベンゼンを除去し、窒素中、170℃、３時
間重合させた。反応終了後、反応生成物をジオキサン15
mlに溶かし、メタノール中で再沈澱させた。沈澱物を取
り出し、乾燥後、分子量300,000のポリ−Ｌ−乳酸2.30g
を得た。収率76.6％。
ズ（2mg/ml）のベンゼン溶液0.45ml（0.03wt％）を加
え、減圧下、ベンゼンを除去し、窒素中、170℃、３時
間重合させた。反応終了後、反応生成物をジオキサン15
mlに溶かし、メタノール中で再沈澱させた。沈澱物を取
り出し、乾燥後、分子量300,000のポリ−Ｌ−乳酸2.30g
を得た。収率76.6％。
（２）フィルムの作成 （１）で合成したポリ−Ｌ−乳酸はクロロホルムに溶
解し、ガラス板上にキャスト後、一昼夜放置して、徐々
にクロロホルムを除去した。固化後、減圧乾燥し、生じ
たフィルムをガラク基板から剥離し、厚さ0.1mmの透明
なフィルムを得た（試料１）。
解し、ガラス板上にキャスト後、一昼夜放置して、徐々
にクロロホルムを除去した。固化後、減圧乾燥し、生じ
たフィルムをガラク基板から剥離し、厚さ0.1mmの透明
なフィルムを得た（試料１）。
実施例１で合成したリンゴ酸−グリコール酸−Ｌ−乳
酸共重合体をジオキサンに溶解し、ガラス板上にキャス
ト後、一昼夜放置して、徐々にジオキサンを除去した。
固化後、減圧乾燥し、生じたフィルムをガラス基板から
剥離し、厚さ約0.1mmの透明なフィルムを得た。（試料
２） 実施例２および実施例３で合成したリンゴ酸−グリコ
ール酸−Ｌ−乳酸共重合体についても同様な操作でそれ
ぞれフィルムを作成した。（試料３および試料４）。
酸共重合体をジオキサンに溶解し、ガラス板上にキャス
ト後、一昼夜放置して、徐々にジオキサンを除去した。
固化後、減圧乾燥し、生じたフィルムをガラス基板から
剥離し、厚さ約0.1mmの透明なフィルムを得た。（試料
２） 実施例２および実施例３で合成したリンゴ酸−グリコ
ール酸−Ｌ−乳酸共重合体についても同様な操作でそれ
ぞれフィルムを作成した。（試料３および試料４）。
（３）加水分解試験 それぞれ作成したフィルム、試料１−４（縦:50mm、
横:5mm、厚さ:0.1mm）をエタノールに浸して殺菌し、ガ
ラスアンプルにいれ、あらかじめ、100℃で２〜３時間
加熱して滅菌処理したpH7.2のリン酸緩衝液10mlを加え
た後、ガラスアンプルを密閉し、37℃の水浴に浸した。
所定時間経過後、アンプルを開封し、フィルムを取り出
し、十分に水洗し、乾燥した。これらの各試料の分子量
をGPCにより測定し、また、その形態を走査型電子顕微
鏡により観察した。
横:5mm、厚さ:0.1mm）をエタノールに浸して殺菌し、ガ
ラスアンプルにいれ、あらかじめ、100℃で２〜３時間
加熱して滅菌処理したpH7.2のリン酸緩衝液10mlを加え
た後、ガラスアンプルを密閉し、37℃の水浴に浸した。
所定時間経過後、アンプルを開封し、フィルムを取り出
し、十分に水洗し、乾燥した。これらの各試料の分子量
をGPCにより測定し、また、その形態を走査型電子顕微
鏡により観察した。
対照のポリ−Ｌ−乳酸フィルム（試料１）は４週間経
過後も分子量の変化を認めなかったのに対し、リンゴ酸
−グリコール酸単位を７％含む試料２は１週間で分子量
が約半分になった。リンゴ酸−グリコール酸単位を13％
含む試料３およびリンゴ酸−グリコール酸単位を19％含
む試料４の分子量変化はそれよりもずっと早く、約１週
間で初期分子量の1/10程度となった。このように、リン
ゴ酸含有率が増えるにしたがって、加水分解速度が著し
く上昇する事が認められた。
過後も分子量の変化を認めなかったのに対し、リンゴ酸
−グリコール酸単位を７％含む試料２は１週間で分子量
が約半分になった。リンゴ酸−グリコール酸単位を13％
含む試料３およびリンゴ酸−グリコール酸単位を19％含
む試料４の分子量変化はそれよりもずっと早く、約１週
間で初期分子量の1/10程度となった。このように、リン
ゴ酸含有率が増えるにしたがって、加水分解速度が著し
く上昇する事が認められた。
走査型電子顕微鏡により観察では、試料１の１週間経
過後のものは大きな割れ目が認められた。
過後のものは大きな割れ目が認められた。
実施例11 リンゴ酸−グリコール酸−乳酸共重合体の埋没試験 実施例10で作成した試料１、２、および３を常法によ
りエチレンオキサイドガスで滅菌処理し、ウィスター系
雄ラット（９週齢、体重:264〜322g、10匹）の背部皮下
に間隔をおいて埋入し、一定条件下のバリアー動物室で
飼育した。所定時間（３、７、11および14日）経過後、
ラットを麻酔下、放血致死せしめ、直ちにフィルムを取
り出し、水洗し、乾燥したものについて、分子量をGPC
により測定し、その形態を走査型電子顕微鏡により観察
した。
りエチレンオキサイドガスで滅菌処理し、ウィスター系
雄ラット（９週齢、体重:264〜322g、10匹）の背部皮下
に間隔をおいて埋入し、一定条件下のバリアー動物室で
飼育した。所定時間（３、７、11および14日）経過後、
ラットを麻酔下、放血致死せしめ、直ちにフィルムを取
り出し、水洗し、乾燥したものについて、分子量をGPC
により測定し、その形態を走査型電子顕微鏡により観察
した。
埋没時間（日）とGPCにより測定した試料の分子量と
の関係を第１図に示す。図中、コントロールのポリ−Ｌ
−乳酸（試料１）の分子量は変化している様に見える
が、これは測定に使用したGPCカラム（TSKゲルG4000
H8、7.5mmID×60cm）の排除限界に近いためであり、14
日間経過後においても分子量がほとんど変化していな
い。
の関係を第１図に示す。図中、コントロールのポリ−Ｌ
−乳酸（試料１）の分子量は変化している様に見える
が、これは測定に使用したGPCカラム（TSKゲルG4000
H8、7.5mmID×60cm）の排除限界に近いためであり、14
日間経過後においても分子量がほとんど変化していな
い。
一方、リンゴ酸−グリコール酸単位を７％含む試料２
は７日目に組織内で細片に破断され、分子量は2/3、14
日目では分子量は約半分になった。リンゴ酸−グリコー
ル酸単位を13％含む試料３は埋没後、３日目から、組織
内で細片に破断され、分子量は約半分になり、７日目で
約1/3、11日、14日目では組織内で細かく分断され、破
片の回収が困難であった。
は７日目に組織内で細片に破断され、分子量は2/3、14
日目では分子量は約半分になった。リンゴ酸−グリコー
ル酸単位を13％含む試料３は埋没後、３日目から、組織
内で細片に破断され、分子量は約半分になり、７日目で
約1/3、11日、14日目では組織内で細かく分断され、破
片の回収が困難であった。
このように、リンゴ酸−グリコール酸単位の含有率が
高い試料３の方が、生体内での分解速度は上昇すること
が認められた。両試料とも走査型電子顕微鏡による観察
では埋没時間の経過にしたがって、フィルム表面に割れ
目が生じ、分解し、劣化する様子が認められた。
高い試料３の方が、生体内での分解速度は上昇すること
が認められた。両試料とも走査型電子顕微鏡による観察
では埋没時間の経過にしたがって、フィルム表面に割れ
目が生じ、分解し、劣化する様子が認められた。
発明の効果 本発明によれば繰り返し単位の中にαタイプのリンゴ
酸単位とグリコール酸単位およびグリコール酸をはじめ
その他のヒドロキシカルボン酸単位を含む共重合体が効
率よく得られる。得られた共重合体は高い生体適合性を
有し、その共重合体組成を変えることや側鎖のカルボキ
シル基および末端のカルボキシル基に生体での分解速度
の調整を目的として疎水性の基を導入したり、薬物の担
持させるような機能性をも合わせもつことができ、生体
に対する種々の用途に使用できる。
酸単位とグリコール酸単位およびグリコール酸をはじめ
その他のヒドロキシカルボン酸単位を含む共重合体が効
率よく得られる。得られた共重合体は高い生体適合性を
有し、その共重合体組成を変えることや側鎖のカルボキ
シル基および末端のカルボキシル基に生体での分解速度
の調整を目的として疎水性の基を導入したり、薬物の担
持させるような機能性をも合わせもつことができ、生体
に対する種々の用途に使用できる。
第１図は、本発明の共重合体フィルムの埋没試験の結果
を示すグラフである。
を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−3415（ＪＰ，Ａ) 木村、城谷、山根、北尾「高分子論文 集」46（４）ｐ．281−284 城谷、木村、山根、北尾「日本化学会 第56春季年会講演予稿集」ｐ．973 城谷、木村、山根、北尾「第37回高分 子学会予稿集」ｐ．260 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C08G 63/00 - 63/91 A61L 27/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式 （式中、R1は炭素数１〜10の直鎖または分枝状のアルキ
レン基、各アルキレンの炭素数が１〜２のアルキレンオ
キシアルキレン基またはアリールで置換されていてもよ
い炭素数１〜５のアルキリデン基、R2は水素、炭素数１
〜12の直鎖または分枝状のアルキル基、アラルキル基、
Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−キシロース、
Ｌ−アラビノース、サッカロース、ラクトース、マルト
ース、デンプン、グリコーゲン、セルロース、キチン、
アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたは
アミン、ｘは0.07〜0.19の数を意味する）で示される繰
り返し単位からなるヒドロキシカルボン酸共重合体。 - 【請求項２】R1がエチリデン基、R2が水素である請求項
第１項のヒドロキシカルボン酸共重合体。 - 【請求項３】R1がメチレン、R2が水素で、分子量が10,0
00〜300,000である請求項第１項のヒドロキシカルボン
酸共重合体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1031694A JP2992694B2 (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | ヒドロキシカルボン酸共重合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1031694A JP2992694B2 (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | ヒドロキシカルボン酸共重合体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02209918A JPH02209918A (ja) | 1990-08-21 |
| JP2992694B2 true JP2992694B2 (ja) | 1999-12-20 |
Family
ID=12338183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1031694A Expired - Lifetime JP2992694B2 (ja) | 1989-02-09 | 1989-02-09 | ヒドロキシカルボン酸共重合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2992694B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5286842A (en) * | 1991-07-01 | 1994-02-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Process for producing a biodegradable polymer |
| DE69229261T2 (de) * | 1991-09-27 | 1999-11-04 | Terumo Corp | Flexibles teil zur medizinischen verwendung |
| JP2795423B2 (ja) * | 1992-07-06 | 1998-09-10 | ユルゲンス クリスチャン | 皮膚用塗布剤 |
| US6372880B1 (en) | 1997-12-25 | 2002-04-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Copolymer and process for preparing the same |
| US7202326B2 (en) | 2002-09-24 | 2007-04-10 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Glycolic acid copolymer and method for production thereof |
| FR2899231B1 (fr) * | 2006-04-03 | 2008-09-05 | Isochem Sa | NOUVEAUX O-CARBOXY ANHYDRIDES (OCAs) A FONCTION SALIFIABLE ET POLYMERES OBTENUS A PARTIR DE CES OCAs |
| JP5424262B2 (ja) * | 2009-03-23 | 2014-02-26 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | ヒドロキシカルボン酸重合体 |
-
1989
- 1989-02-09 JP JP1031694A patent/JP2992694B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 城谷、木村、山根、北尾「日本化学会第５６春季年会講演予稿集」ｐ．９７３ |
| 城谷、木村、山根、北尾「第３７回高分子学会予稿集」ｐ．２６０ |
| 木村、城谷、山根、北尾「高分子論文集」４６（４）ｐ．２８１−２８４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02209918A (ja) | 1990-08-21 |
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