JP3395842B2 - 生分解可能で注射可能なオリゴマー−ポリマー組成物 - Google Patents
生分解可能で注射可能なオリゴマー−ポリマー組成物Info
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Description
【０００１】本発明は、少なくとも２つの生分解可能な
助剤と少なくとも１つの生物学的に活性な作用物質との
組合せからなる生分解可能で注射可能なオリゴマー-ポ
リマー組成物に関する。
助剤と少なくとも１つの生物学的に活性な作用物質との
組合せからなる生分解可能で注射可能なオリゴマー-ポ
リマー組成物に関する。
【０００２】生物学的に活性の物質を適用するための皮
下移植組織は、無菌条件下での圧縮によって製造するこ
とができる。この移植組織は、適用種の空間的に与えら
れた状況に適合させることができず、そこで適用後に重
圧感もしくは痛みの感覚を惹起するという欠点を有して
いる。
下移植組織は、無菌条件下での圧縮によって製造するこ
とができる。この移植組織は、適用種の空間的に与えら
れた状況に適合させることができず、そこで適用後に重
圧感もしくは痛みの感覚を惹起するという欠点を有して
いる。
【０００３】さらに、注射可能な移植組織を製造するた
めの公知の解決法は、マイクロカプセルの使用にある。
マイクロカプセルもしくはマイクロスフェアの最も一般
的な製造方法は、いわゆる”溶剤蒸発法（Solvent Evap
oration Technique)”、”噴霧乾燥法（Spray Drying T
echnique）”または”ダブルエマルジョン法（Double E
mulsion Technique)”である。これらの方法は、生存し
ている有機体に対して有毒であるかまたは少なくとも生
理的に懸念のある有機溶剤または有機溶剤混合物、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタンまたはジクロロメ
タン／メタノールを必要とする。したがって、前記方法
の共通の欠点は、残留溶剤含量である。さらに、”噴霧
乾燥法”は、比較的に高い装置的費用と結び付いてい
る。
めの公知の解決法は、マイクロカプセルの使用にある。
マイクロカプセルもしくはマイクロスフェアの最も一般
的な製造方法は、いわゆる”溶剤蒸発法（Solvent Evap
oration Technique)”、”噴霧乾燥法（Spray Drying T
echnique）”または”ダブルエマルジョン法（Double E
mulsion Technique)”である。これらの方法は、生存し
ている有機体に対して有毒であるかまたは少なくとも生
理的に懸念のある有機溶剤または有機溶剤混合物、例え
ばジクロロメタン、トリクロロメタンまたはジクロロメ
タン／メタノールを必要とする。したがって、前記方法
の共通の欠点は、残留溶剤含量である。さらに、”噴霧
乾燥法”は、比較的に高い装置的費用と結び付いてい
る。
【０００４】さらに、生物学的に活性な物質を有する溶
液または懸濁液から注射の適用によりその場で（in sit
u)移植組織を製造するという方法もある。移植組織のそ
の場での形成は、異なる形式で誘発されうる。米国特許
第４９３８７６３号明細書の場合には、生物学的に活性
な物質は、生分解可能なポリマー、例えばポリラクチド
の溶液に溶解されるかまたは分散され、この溶液または
分散液が注射される。注射後に、体液と接触した際に沈
殿したかまたは凝固された生分解可能なポリマーと生物
学的に活性な物質とからなる固体の移植組織が形成され
る。この場合、溶剤は、移植組織から移動し、有機体中
に分布することになる。この方法の欠点は、使用される
溶剤、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンが生理的作用
を有し、したがって非経口的に適用不可能であるかまた
は僅かな程度にのみ非経口的に適用可能であることにあ
る。
液または懸濁液から注射の適用によりその場で（in sit
u)移植組織を製造するという方法もある。移植組織のそ
の場での形成は、異なる形式で誘発されうる。米国特許
第４９３８７６３号明細書の場合には、生物学的に活性
な物質は、生分解可能なポリマー、例えばポリラクチド
の溶液に溶解されるかまたは分散され、この溶液または
分散液が注射される。注射後に、体液と接触した際に沈
殿したかまたは凝固された生分解可能なポリマーと生物
学的に活性な物質とからなる固体の移植組織が形成され
る。この場合、溶剤は、移植組織から移動し、有機体中
に分布することになる。この方法の欠点は、使用される
溶剤、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンが生理的作用
を有し、したがって非経口的に適用不可能であるかまた
は僅かな程度にのみ非経口的に適用可能であることにあ
る。
【０００５】さらに、記載された他の特許明細書（米国
特許第５２７８２０１号明細書；米国特許第５２７８２
０２号明細書）の場合には、その場での移植組織材料と
してアクリレートを末端に有する液状プレポリマーが提
案されており、この場合このプレポリマーは、例えばポ
リ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を
反応性アクリル酸誘導体と反応させることによって得る
ことができる。液状プレポリマーの注射は、生物学的に
活性な物質および適当な開始剤（例えば、過酸化ジベン
ゾイル）との混合物で行なわれ、この場合この開始剤
は、プレポリマーの硬化、ひいては体内での移植組織の
形成を触発する。
特許第５２７８２０１号明細書；米国特許第５２７８２
０２号明細書）の場合には、その場での移植組織材料と
してアクリレートを末端に有する液状プレポリマーが提
案されており、この場合このプレポリマーは、例えばポ
リ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）を
反応性アクリル酸誘導体と反応させることによって得る
ことができる。液状プレポリマーの注射は、生物学的に
活性な物質および適当な開始剤（例えば、過酸化ジベン
ゾイル）との混合物で行なわれ、この場合この開始剤
は、プレポリマーの硬化、ひいては体内での移植組織の
形成を触発する。
【０００６】この方法の欠点は、生分解可能なポリマー
を準備するための著しく高い合成費および清浄化費なら
びに生理的に懸念のない開始剤としてのラジカル形成剤
の非経口的投与にある。さらに、記載されたアクリレー
トを末端に有するプレポリマーの生体認容性についての
知識および前記物質から形成された移植組織の生分解に
ついての経験は、これまでに存在しなかった。
を準備するための著しく高い合成費および清浄化費なら
びに生理的に懸念のない開始剤としてのラジカル形成剤
の非経口的投与にある。さらに、記載されたアクリレー
トを末端に有するプレポリマーの生体認容性についての
知識および前記物質から形成された移植組織の生分解に
ついての経験は、これまでに存在しなかった。
【０００７】米国特許第５７０２７１７号明細書には、
ポリエチレングリコールおよびポリラクチドまたはポリ
カプロラクトンからなるブロックコポリマーが記載され
ており、この場合このブロックコポリマーは、水溶液で
室温で注射可能な液体として存在し、生物学的に活性な
物質を含有するゲルを体温で形成する。この方法の欠点
は、ゾル−ゲル移行のための温度が多数の異なるパラメ
ーター、例えばブロックコポリマー中の個々のブロック
の組成および重合度、ブロックコポリマーの分子量なら
びに水溶液中のポリマー濃度に依存することにある。
ポリエチレングリコールおよびポリラクチドまたはポリ
カプロラクトンからなるブロックコポリマーが記載され
ており、この場合このブロックコポリマーは、水溶液で
室温で注射可能な液体として存在し、生物学的に活性な
物質を含有するゲルを体温で形成する。この方法の欠点
は、ゾル−ゲル移行のための温度が多数の異なるパラメ
ーター、例えばブロックコポリマー中の個々のブロック
の組成および重合度、ブロックコポリマーの分子量なら
びに水溶液中のポリマー濃度に依存することにある。
【０００８】本発明は、公知技術水準の欠点を克服する
オリゴマー-ポリマー組成物を注射可能な移植組織とし
て提供するという課題に基づくものである。
オリゴマー-ポリマー組成物を注射可能な移植組織とし
て提供するという課題に基づくものである。
【０００９】この課題は、本発明によれば、少なくとも
２つの生分解可能な助剤と少なくとも１つの生物学的に
活性な作用物質との組合せからなるオリゴマー-ポリマ
ー組成物を提供することによって解決される。
２つの生分解可能な助剤と少なくとも１つの生物学的に
活性な作用物質との組合せからなるオリゴマー-ポリマ
ー組成物を提供することによって解決される。
【００１０】本発明によれば、生分解可能な助剤が同じ
かまたは異なるヒドロキシカルボン酸の重合生成物であ
ることが好ましい。特に好ましくは、ヒドロキシカルボ
ン酸は乳酸またはグリコール酸である。
かまたは異なるヒドロキシカルボン酸の重合生成物であ
ることが好ましい。特に好ましくは、ヒドロキシカルボ
ン酸は乳酸またはグリコール酸である。
【００１１】さらに、本発明によれば、生分解可能な助
剤の中のそれぞれ少なくとも一方が液状の低分子量オリ
ゴマーであり、他方が固体の高分子量ポリマーであるこ
とが好ましい。
剤の中のそれぞれ少なくとも一方が液状の低分子量オリ
ゴマーであり、他方が固体の高分子量ポリマーであるこ
とが好ましい。
【００１２】さらに、本発明によれば、液状の低分子量
オリゴマーが一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
オリゴマーが一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
【化２】
〔式中、Ｒは、変数ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒを表わ
し、それぞれ同一かまたは異なり、−ＣＨ2 −、−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−、−（ＣＨ2)5 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ
−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ−ＣＨ2 −またはそれぞれさらに５個までのＣ原子を
有する前記の同族基を表わし、
し、それぞれ同一かまたは異なり、−ＣＨ2 −、−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−、−（ＣＨ2)5 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ
−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ−ＣＨ2 −またはそれぞれさらに５個までのＣ原子を
有する前記の同族基を表わし、
【００１３】Ｒ1 は、−ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3)−ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ2)−
Ｙ−、−（シクロ−Ｃ6 Ｈ11）または−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ
5 −を表わし、
Ｈ3)−ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ2)−
Ｙ−、−（シクロ−Ｃ6 Ｈ11）または−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ
5 −を表わし、
【００１４】Ｒ2 は、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)−、−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ
2 、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2
−、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −
Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ
−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−
ＣＨ2 −ＣＨ（−Ｙ）−ＣＨ2 −、シクロヘキサン−
１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイルまた
はシクロヘキサン−１，４−ジイルを表わし、
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ
2 、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2
−、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −
Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ
−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−
ＣＨ2 −ＣＨ（−Ｙ）−ＣＨ2 −、シクロヘキサン−
１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイルまた
はシクロヘキサン−１，４−ジイルを表わし、
【００１５】Ｒ3 は、（−ＣＨ2)2 ＣＨ−、（−ＣＨ2)
3 Ｃ−ＣＨ3 または（−ＣＨ2)3 Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ3 を
表わし、この場合Ｙは、−Ｈ、−ＣＨ3 、−Ｃ2 Ｈ5 、
−Ｃ3 Ｈ7 または−Ｃ4 Ｈ9 であり、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、
ｑおよびｒは、互いに無関係に２〜１８の整数を意味す
る〕で示される化合物であることが好ましい。この場
合、特に好ましくは、Ｒは−ＣＨ（ＣＨ3）−を意味
し、Ｒ1 は−ＣＨ（ＣＨ3)−ＣＯＯＹ（但し、Ｙは、−
Ｃ2 Ｈ5 であるものとする）を意味し、ｍ、ｎ、ｏ、
ｐ、ｑまたはｒは、２〜４の整数を意味する。
3 Ｃ−ＣＨ3 または（−ＣＨ2)3 Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ3 を
表わし、この場合Ｙは、−Ｈ、−ＣＨ3 、−Ｃ2 Ｈ5 、
−Ｃ3 Ｈ7 または−Ｃ4 Ｈ9 であり、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、
ｑおよびｒは、互いに無関係に２〜１８の整数を意味す
る〕で示される化合物であることが好ましい。この場
合、特に好ましくは、Ｒは−ＣＨ（ＣＨ3）−を意味
し、Ｒ1 は−ＣＨ（ＣＨ3)−ＣＯＯＹ（但し、Ｙは、−
Ｃ2 Ｈ5 であるものとする）を意味し、ｍ、ｎ、ｏ、
ｐ、ｑまたはｒは、２〜４の整数を意味する。
【００１６】したがって、移植組織を製造する場合に
は、好ましくはポリ（ヒドロキシルエステル）、例えば
ポリ−（Ｌ−ラクチド）、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチ
ド）、ポリグリコリド、ポリ−（カプロラクトン）、ポ
リ−（ジオキサン）、ポリ−（ヒドロキシ酪酸）、ポリ
−（ヒドロキシ吉草酸）、ポリ−（グリコサリチレー
ト）および前記化合物のコポリマーが使用される。特に
好ましいのは、ラクトンを生体認容性の出発分子の存在
で開環重合させることによって製造されるポリ−（ヒド
ロキシエステル）である。
は、好ましくはポリ（ヒドロキシルエステル）、例えば
ポリ−（Ｌ−ラクチド）、ポリ−（Ｄ，Ｌ−ラクチ
ド）、ポリグリコリド、ポリ−（カプロラクトン）、ポ
リ−（ジオキサン）、ポリ−（ヒドロキシ酪酸）、ポリ
−（ヒドロキシ吉草酸）、ポリ−（グリコサリチレー
ト）および前記化合物のコポリマーが使用される。特に
好ましいのは、ラクトンを生体認容性の出発分子の存在
で開環重合させることによって製造されるポリ−（ヒド
ロキシエステル）である。
【００１７】開環重合の実施に好ましいラクトンは、例
えばＬ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、ｐ
−ジオキサノンおよびｅ−カプロラクトンである。適当
な生体認容性の出発分子は、好ましくは１個以上の遊離
ヒドロキシル基を有する脂肪族化合物または環状脂肪族
化合物である。特に好適な出発分子は、例えばＬ−乳酸
−アルキルエステスル、コレステロール、プロパン−
１，２−ジオール、トリエチレングリコール、グリセロ
ールまたはペンタエリトリットである。
えばＬ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グリコリド、ｐ
−ジオキサノンおよびｅ−カプロラクトンである。適当
な生体認容性の出発分子は、好ましくは１個以上の遊離
ヒドロキシル基を有する脂肪族化合物または環状脂肪族
化合物である。特に好適な出発分子は、例えばＬ−乳酸
−アルキルエステスル、コレステロール、プロパン−
１，２−ジオール、トリエチレングリコール、グリセロ
ールまたはペンタエリトリットである。
【００１８】さらに、本発明によれば、好ましくは、固
体の高分子量ポリマーと液状の低分子量オリゴマーとの
比は１：１００〜１：１、殊に好ましくは１：１０〜
１：２である。
体の高分子量ポリマーと液状の低分子量オリゴマーとの
比は１：１００〜１：１、殊に好ましくは１：１０〜
１：２である。
【００１９】さらに、本発明による医薬品組成物は、生
物学的に活性な作用物質がホルモン、免疫変調剤、免疫
抑制剤、抗生物質、細胞増殖抑制剤、利尿剤、胃腸薬、
心臓循環薬および神経薬の群から選択されたものである
ことによって特徴付けられている。
物学的に活性な作用物質がホルモン、免疫変調剤、免疫
抑制剤、抗生物質、細胞増殖抑制剤、利尿剤、胃腸薬、
心臓循環薬および神経薬の群から選択されたものである
ことによって特徴付けられている。
【００２０】この場合、本発明によれば、生物学的に活
性な作用物質が助剤混合物中に溶解された形または懸濁
された形で存在することが好ましい。
性な作用物質が助剤混合物中に溶解された形または懸濁
された形で存在することが好ましい。
【００２１】本発明によれば、医薬品組成物は、注射可
能な薬剤の形で存在し、注射後に体液の影響下に凝塊を
形成する。
能な薬剤の形で存在し、注射後に体液の影響下に凝塊を
形成する。
【００２２】さらに、本発明の対象は、本発明による医
薬品組成物を体内に注射することによって得ることがで
きる注射可能な移植組織である。
薬品組成物を体内に注射することによって得ることがで
きる注射可能な移植組織である。
【００２３】また、本発明の対象は、本発明による医薬
品組成物を哺乳動物の体内に注射することを特徴とする
注射可能な移植組織の製造法でもある。
品組成物を哺乳動物の体内に注射することを特徴とする
注射可能な移植組織の製造法でもある。
【００２４】換言すれば、前記課題は、本発明によれ
ば、生分解可能なポリマー、生分解可能なオリゴマーお
よび生物学的に活性な物質からなる滅菌された注射可能
な組成物を有機体中に注射することによって得られる、
その場での移植組織ならびに体液の影響下での同じ移植
組織の凝固を提供することによって解決される。したが
って、本発明は、調節可能な粘度の均質な溶液または低
い溶融性の固体としてのオリゴマー成分およびポリマー
成分を適当に選択することによって、他の溶剤または可
塑剤の使用なしに製造することができる、ヒドロキシカ
ルボン酸のオリゴマーエステルおよびポリマーエステル
の生分解可能な組成物に関する。記載されたオリゴマー
-ポリマー組成物は、ヒトまたは動物の有機体内への注
射後に体液の影響下にその場で凝塊を形成させる状態に
ある。こうして形成されたその場での移植組織は、有機
体内への生物学的に活性な物質に適用することができ
る。
ば、生分解可能なポリマー、生分解可能なオリゴマーお
よび生物学的に活性な物質からなる滅菌された注射可能
な組成物を有機体中に注射することによって得られる、
その場での移植組織ならびに体液の影響下での同じ移植
組織の凝固を提供することによって解決される。したが
って、本発明は、調節可能な粘度の均質な溶液または低
い溶融性の固体としてのオリゴマー成分およびポリマー
成分を適当に選択することによって、他の溶剤または可
塑剤の使用なしに製造することができる、ヒドロキシカ
ルボン酸のオリゴマーエステルおよびポリマーエステル
の生分解可能な組成物に関する。記載されたオリゴマー
-ポリマー組成物は、ヒトまたは動物の有機体内への注
射後に体液の影響下にその場で凝塊を形成させる状態に
ある。こうして形成されたその場での移植組織は、有機
体内への生物学的に活性な物質に適用することができ
る。
【００２５】多数の生体認容性の溶剤または錯形成剤を
試験する場合には、意外なことに、適宜な構造を有する
種々のヒドロキシカルボン酸のオリゴマーが、幅広い範
囲で、生分解可能なポリマー、殊にポリ（ヒドロキシエ
ステル）およびそのコポリマーの群からのものを溶解す
るかまたは可溶性の複合体に変換する状態にあることが
見い出された。この溶液または可溶性の複合体は、滅菌
された形で非経口的に適用することができ、体液の影響
下にその場で凝塊を形成させる。
試験する場合には、意外なことに、適宜な構造を有する
種々のヒドロキシカルボン酸のオリゴマーが、幅広い範
囲で、生分解可能なポリマー、殊にポリ（ヒドロキシエ
ステル）およびそのコポリマーの群からのものを溶解す
るかまたは可溶性の複合体に変換する状態にあることが
見い出された。この溶液または可溶性の複合体は、滅菌
された形で非経口的に適用することができ、体液の影響
下にその場で凝塊を形成させる。
【００２６】さらに、好ましいのは、生分解可能なオリ
ゴマーが一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
ゴマーが一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
【化３】
〔式中、Ｒは、変数ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒを表わ
し、それぞれ同一かまたは異なり、−ＣＨ2 −、−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−、−（ＣＨ2)5 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ
−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ−2 −またはそれぞれさらに５個までのＣ原子を有す
る前記の同族基を表わし、
し、それぞれ同一かまたは異なり、−ＣＨ2 −、−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−、−（ＣＨ2)5 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ
−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ−2 −またはそれぞれさらに５個までのＣ原子を有す
る前記の同族基を表わし、
【００２７】Ｒ1 は、−ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ3)−ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)−
Ｙ−、−（シクロ−Ｃ6 Ｈ11）または−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ
5 −を表わし、
Ｈ3)−ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ
2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)−
Ｙ−、−（シクロ−Ｃ6 Ｈ11）または−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ
5 −を表わし、
【００２８】Ｒ2 は、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)−、−Ｃ
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2
−、（−ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2
−、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −
Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ
−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−
ＣＨ2 −ＣＨ（−Ｙ）−ＣＨ2 −、シクロヘキサン−
１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイルまた
はシクロヘキサン−１，４−ジイルを表わし、
Ｈ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2
−、（−ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2
−、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −
Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ
−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−
ＣＨ2 −ＣＨ（−Ｙ）−ＣＨ2 −、シクロヘキサン−
１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイルまた
はシクロヘキサン−１，４−ジイルを表わし、
【００２９】Ｒ3 は、（−ＣＨ2)2 ＣＨ−、（−ＣＨ2)
3 Ｃ−ＣＨ3 または（ＣＨ2)3 Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ3 を表
わし、この場合Ｙは、−Ｈ、−ＣＨ3 、−Ｃ2 Ｈ5 、−
Ｃ3 Ｈ7 または−Ｃ4 Ｈ9 であり、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ
およびｒは、互いに無関係に２〜１８の整数を意味す
る〕で示される化合物であるような移植組織である。こ
の場合、特に好ましくは、Ｒは−ＣＨ（ＣＨ3)−を意味
し、Ｒ1 は−ＣＨ（ＣＨ3)−ＣＯＯＹ（但し、Ｙは、−
Ｃ２Ｈ５であるものとする）を意味し、ｍ、ｎ、ｏ、
ｐ、ｑまたはｒは、２〜４の整数を意味する。
3 Ｃ−ＣＨ3 または（ＣＨ2)3 Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ3 を表
わし、この場合Ｙは、−Ｈ、−ＣＨ3 、−Ｃ2 Ｈ5 、−
Ｃ3 Ｈ7 または−Ｃ4 Ｈ9 であり、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ
およびｒは、互いに無関係に２〜１８の整数を意味す
る〕で示される化合物であるような移植組織である。こ
の場合、特に好ましくは、Ｒは−ＣＨ（ＣＨ3)−を意味
し、Ｒ1 は−ＣＨ（ＣＨ3)−ＣＯＯＹ（但し、Ｙは、−
Ｃ２Ｈ５であるものとする）を意味し、ｍ、ｎ、ｏ、
ｐ、ｑまたはｒは、２〜４の整数を意味する。
【００３０】好ましい移植組織は、１：１００〜１：
１、殊に好ましくは１：６〜１：２の生分解可能なポリ
マーとオリゴマーとの比を有する。
１、殊に好ましくは１：６〜１：２の生分解可能なポリ
マーとオリゴマーとの比を有する。
【００３１】したがって、本発明による組成物は、上記
の生体認容性で生分解可能なポリマーおよびオリゴマー
だけを含有し、付加的な溶剤または触媒なしに使用され
る。
の生体認容性で生分解可能なポリマーおよびオリゴマー
だけを含有し、付加的な溶剤または触媒なしに使用され
る。
【００３２】本発明による組成物は、生物学的に活性な
物質を含有することができる。好ましい移植組織の場
合、凝塊は、例えばホルモン、免疫変調剤、免疫抑制
剤、抗生物質、細胞増殖抑制剤、利尿剤、胃腸薬、心臓
循環薬、抗炎症剤、鎮痛剤、局部麻酔剤および／または
神経薬の群からの少なくとも１つの生物学的に活性の物
質を含有する。本発明による組成物は、できるだけ痛み
がないように注射され得る限り、流動性である。この本
発明による組成物は、従来の滅菌法により入手すること
ができる。
物質を含有することができる。好ましい移植組織の場
合、凝塊は、例えばホルモン、免疫変調剤、免疫抑制
剤、抗生物質、細胞増殖抑制剤、利尿剤、胃腸薬、心臓
循環薬、抗炎症剤、鎮痛剤、局部麻酔剤および／または
神経薬の群からの少なくとも１つの生物学的に活性の物
質を含有する。本発明による組成物は、できるだけ痛み
がないように注射され得る限り、流動性である。この本
発明による組成物は、従来の滅菌法により入手すること
ができる。
【００３３】生物学的に活性な物質を含有する、本発明
による組成物を有機体内に注射した後、体液の影響下に
凝塊が形成される。数週間と数ヶ月ないし数年間との間
に、組成物の組成に依存する前記凝塊の生分解を徐々に
伴いながら、生物学的に活性な物質は放出される。した
がって、生物学的に活性な物質の放出が、滅菌された注
射可能な組成物の成分および溶液中でのこの成分の互い
の比によって制御されることが好ましい。こうして、放
出速度が有機体内での作用物質の薬物動態学的性質およ
び薬力学的性質に適合することが可能になる。
による組成物を有機体内に注射した後、体液の影響下に
凝塊が形成される。数週間と数ヶ月ないし数年間との間
に、組成物の組成に依存する前記凝塊の生分解を徐々に
伴いながら、生物学的に活性な物質は放出される。した
がって、生物学的に活性な物質の放出が、滅菌された注
射可能な組成物の成分および溶液中でのこの成分の互い
の比によって制御されることが好ましい。こうして、放
出速度が有機体内での作用物質の薬物動態学的性質およ
び薬力学的性質に適合することが可能になる。
【００３４】さらに、本発明の対象は、移植組織の製造
法であり、この方法は、本発明によれば、生分解可能な
ポリマーと生分解可能な液状オリゴマーとからなる滅菌
された注射可能な組成物を有機体内に注射し、この同じ
組成物を体液の影響下に凝固させることによって特徴付
けられている。
法であり、この方法は、本発明によれば、生分解可能な
ポリマーと生分解可能な液状オリゴマーとからなる滅菌
された注射可能な組成物を有機体内に注射し、この同じ
組成物を体液の影響下に凝固させることによって特徴付
けられている。
【００３５】本発明を次の実施例によって詳説する。
生分解可能な液状オリゴマーの製造（実施例１および
２） （実施例１） Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル−オリゴ−Ｄ，Ｌ−ラ
クチド （出発物質１） 窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１５．０ｇ（１０４
ミリモル）、Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル１２．２
９４ｇ（１０４ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−
エチルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で
４時間、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷
却した後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解
する。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生
成物を粘稠な油として分離する。特に軽質のヘプタン相
を分離し、生成物中に残留する溶剤残分を減圧下に除去
する。引続き、生成物を質量が一定になるまで真空中で
乾燥させる。粘稠な無色の油を得ることができる。 収量：１６．０２ｇ Ｍｎ（ＶＰＯ）：３５４ｇ／モル
２） （実施例１） Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル−オリゴ−Ｄ，Ｌ−ラ
クチド （出発物質１） 窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１５．０ｇ（１０４
ミリモル）、Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル１２．２
９４ｇ（１０４ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−
エチルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で
４時間、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷
却した後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解
する。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生
成物を粘稠な油として分離する。特に軽質のヘプタン相
を分離し、生成物中に残留する溶剤残分を減圧下に除去
する。引続き、生成物を質量が一定になるまで真空中で
乾燥させる。粘稠な無色の油を得ることができる。 収量：１６．０２ｇ Ｍｎ（ＶＰＯ）：３５４ｇ／モル
【００３６】（実施例２）
Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル−オリゴ−Ｌ−ラクチ
ド （出発物質２） 窒素気流の下で、Ｌ−ラクチド１５．０ｇ（１０４ミリ
モル）、Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル１２．２９４
ｇ（１０４ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エチ
ルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で４時
間、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷却し
た後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解す
る。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成
物を粘稠な油として分離する。特に軽質のヘプタン相を
分離し、生成物中に残留する溶剤残分を減圧下に除去す
る。引続き、生成物を質量が一定になるまで真空中で乾
燥させる。粘稠な無色の油を得ることができる。 収量：１９．２２ｇ Ｍｎ（ＶＰＯ）：３６２ｇ／モル
ド （出発物質２） 窒素気流の下で、Ｌ−ラクチド１５．０ｇ（１０４ミリ
モル）、Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル１２．２９４
ｇ（１０４ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エチ
ルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で４時
間、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷却し
た後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解す
る。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成
物を粘稠な油として分離する。特に軽質のヘプタン相を
分離し、生成物中に残留する溶剤残分を減圧下に除去す
る。引続き、生成物を質量が一定になるまで真空中で乾
燥させる。粘稠な無色の油を得ることができる。 収量：１９．２２ｇ Ｍｎ（ＶＰＯ）：３６２ｇ／モル
【００３７】生分解可能なポリマーの製造（実施例３〜
９） （実施例３） （出発物質３） 窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１３．０ｇ（９０．
２ミリモル）、Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル０．５
３２ｇ（４．５ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−
エチルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で
一晩中、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷
却した後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解
する。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生
成物は粘着性の固体として沈殿する。引続き、特に軽質
のヘプタン相を分離する。生成物を塩化メチレン４０ｍ
ｌ中に入れる。溶剤を減圧下で濃縮した後、なお残留す
る溶剤残分を数日間の乾燥によって真空中で除去する。
ガラス状の透明な固体を得ることができる。 収量：１２．４５０ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：４３４６ｇ／モル
９） （実施例３） （出発物質３） 窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１３．０ｇ（９０．
２ミリモル）、Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル０．５
３２ｇ（４．５ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−
エチルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で
一晩中、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷
却した後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解
する。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生
成物は粘着性の固体として沈殿する。引続き、特に軽質
のヘプタン相を分離する。生成物を塩化メチレン４０ｍ
ｌ中に入れる。溶剤を減圧下で濃縮した後、なお残留す
る溶剤残分を数日間の乾燥によって真空中で除去する。
ガラス状の透明な固体を得ることができる。 収量：１２．４５０ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：４３４６ｇ／モル
【００３８】（実施例４）
（出発物質４）
窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１３．０ｇ（９０．
２ミリモル）、Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル０．２
０５ｇ（１．７３ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２
−エチルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃
で一晩中、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に
冷却した後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶
解する。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。
生成物は粘着性の固体として沈殿する。引続き、特に軽
質のヘプタン相を分離する。生成物を塩化メチレン４０
ｍｌ中に入れる。溶剤を減圧下で濃縮した後、なお残留
する溶剤残分を数日間の乾燥によって真空中で除去す
る。ガラス状の透明な固体を得ることができる。 収量：９．５８０ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：７７９０ｇ／モル
２ミリモル）、Ｌ−（−）−乳酸エチルエステル０．２
０５ｇ（１．７３ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２
−エチルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃
で一晩中、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に
冷却した後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶
解する。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。
生成物は粘着性の固体として沈殿する。引続き、特に軽
質のヘプタン相を分離する。生成物を塩化メチレン４０
ｍｌ中に入れる。溶剤を減圧下で濃縮した後、なお残留
する溶剤残分を数日間の乾燥によって真空中で除去す
る。ガラス状の透明な固体を得ることができる。 収量：９．５８０ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：７７９０ｇ／モル
【００３９】（実施例５）
（出発物質５）
窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１３．０ｇ（９０．
２ミリモル）、コレステロール１．８３５ｇ（４．５ミ
リモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエ
ート２滴からなる混合物を１４０℃で一晩中、撹拌しな
がら加熱する。この溶融液を室温に冷却した後、反応混
合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解する。この溶液を
ヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成物は粘着性の固
体として沈殿する。引続き、特に軽質のヘプタン相を分
離する。生成物を塩化メチレン４０ｍｌ中に入れる。溶
剤を減圧下で濃縮した後、なお残留する溶剤残分を数日
間の乾燥によって真空中で除去する。ガラス状の透明な
固体を得ることができる。 収量：１３．９０５ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：４１１６ｇ／モル
２ミリモル）、コレステロール１．８３５ｇ（４．５ミ
リモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエ
ート２滴からなる混合物を１４０℃で一晩中、撹拌しな
がら加熱する。この溶融液を室温に冷却した後、反応混
合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解する。この溶液を
ヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成物は粘着性の固
体として沈殿する。引続き、特に軽質のヘプタン相を分
離する。生成物を塩化メチレン４０ｍｌ中に入れる。溶
剤を減圧下で濃縮した後、なお残留する溶剤残分を数日
間の乾燥によって真空中で除去する。ガラス状の透明な
固体を得ることができる。 収量：１３．９０５ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：４１１６ｇ／モル
【００４０】（実施例６）
（出発物質６）
窒素流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１３．０ｇ（９０．２
ミリモル）、コレステロール０．９１８ｇ（２．２５ミ
リモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエ
ート２滴からなる混合物を１４０℃で一晩中、撹拌しな
がら加熱する。この溶融液を室温に冷却した後、反応混
合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解する。この溶液を
ヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成物は粘着性の固
体として沈殿する。引続き、特に軽質のヘプタン相を分
離する。生成物を塩化メチレン４０ｍｌ中に入れる。溶
剤を減圧下で濃縮した後、なお残留する溶剤残分を数日
間の乾燥によって真空中で除去する。ガラス状の透明な
固体を得ることができる。 収量：１３．５２８ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：８６８２ｇ／モル
ミリモル）、コレステロール０．９１８ｇ（２．２５ミ
リモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエ
ート２滴からなる混合物を１４０℃で一晩中、撹拌しな
がら加熱する。この溶融液を室温に冷却した後、反応混
合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解する。この溶液を
ヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成物は粘着性の固
体として沈殿する。引続き、特に軽質のヘプタン相を分
離する。生成物を塩化メチレン４０ｍｌ中に入れる。溶
剤を減圧下で濃縮した後、なお残留する溶剤残分を数日
間の乾燥によって真空中で除去する。ガラス状の透明な
固体を得ることができる。 収量：１３．５２８ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：８６８２ｇ／モル
【００４１】（実施例７）
（出発物質７）
窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１３．０ｇ（９０．
２ミリモル）、プロパン−１，２−ジオール０．３４３
ｇ（４．５ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エチ
ルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で一晩
中、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷却し
た後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解す
る。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成
物は粘着性の固体として沈殿する。引続き、特に軽質の
ヘプタン相を分離する。生成物を塩化メチレン４０ｍｌ
中に入れる。溶剤を減圧下で濃縮した後、なお残留する
溶剤残分を数日間の乾燥によって真空中で除去する。ガ
ラス状の透明な固体を得ることができる。 収量：１２．１３０ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：３７９４ｇ／モル
２ミリモル）、プロパン−１，２−ジオール０．３４３
ｇ（４．５ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エチ
ルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で一晩
中、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷却し
た後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解す
る。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成
物は粘着性の固体として沈殿する。引続き、特に軽質の
ヘプタン相を分離する。生成物を塩化メチレン４０ｍｌ
中に入れる。溶剤を減圧下で濃縮した後、なお残留する
溶剤残分を数日間の乾燥によって真空中で除去する。ガ
ラス状の透明な固体を得ることができる。 収量：１２．１３０ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：３７９４ｇ／モル
【００４２】（実施例８）
（出発物質８）
窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１３．０ｇ（９０．
２ミリモル）、プロパン−１，２−ジオール０．１７１
ｇ（２．２５ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エ
チルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で一
晩中、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷却
した後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解す
る。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成
物は粘着性の固体として沈殿する。引続き、特に軽質の
ヘプタン相を分離する。生成物を塩化メチレン４０ｍｌ
中に入れる。溶剤を減圧下で濃縮した後、なお残留する
溶剤残分を数日間の乾燥によって真空中で除去する。ガ
ラス状の透明な固体を得ることができる。 収量：１２．６８０ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：７７８４ｇ／モル
２ミリモル）、プロパン−１，２−ジオール０．１７１
ｇ（２．２５ミリモル）ならびにスズ（ＩＩ）−２−エ
チルヘキサノエート２滴からなる混合物を１４０℃で一
晩中、撹拌しながら加熱する。この溶融液を室温に冷却
した後、反応混合物を塩化メチレン４０ｍｌ中に溶解す
る。この溶液をヘプタン４００ｍｌ中に滴下する。生成
物は粘着性の固体として沈殿する。引続き、特に軽質の
ヘプタン相を分離する。生成物を塩化メチレン４０ｍｌ
中に入れる。溶剤を減圧下で濃縮した後、なお残留する
溶剤残分を数日間の乾燥によって真空中で除去する。ガ
ラス状の透明な固体を得ることができる。 収量：１２．６８０ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：７７８４ｇ／モル
【００４３】（実施例９）
（出発物質９）
窒素気流の下で、Ｄ，Ｌ−ラクチド１３．０ｇ（９０．
２ミリモル）、１，１，１−トリス−（ヒドロキシメチ
ル）プロパン０．２０１ｇ（１．５ミリモル）ならびに
スズ（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエート２滴からなる
混合物を１４０℃で一晩中、撹拌しながら加熱する。こ
の溶融液を室温に冷却した後、反応混合物を塩化メチレ
ン４０ｍｌ中に溶解する。この溶液をヘプタン４００ｍ
ｌ中に滴下する。生成物は粘着性の固体として沈殿す
る。引続き、特に軽質のヘプタン相を分離する。生成物
を塩化メチレン４０ｍｌ中に入れる。溶剤を減圧下で濃
縮した後、なお残留する溶剤残分を数日間の乾燥によっ
て真空中で除去する。ガラス状の透明な固体を得ること
ができる。 収量：１２．１２ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：１１０５３ｇ／モル
２ミリモル）、１，１，１−トリス−（ヒドロキシメチ
ル）プロパン０．２０１ｇ（１．５ミリモル）ならびに
スズ（ＩＩ）−２−エチルヘキサノエート２滴からなる
混合物を１４０℃で一晩中、撹拌しながら加熱する。こ
の溶融液を室温に冷却した後、反応混合物を塩化メチレ
ン４０ｍｌ中に溶解する。この溶液をヘプタン４００ｍ
ｌ中に滴下する。生成物は粘着性の固体として沈殿す
る。引続き、特に軽質のヘプタン相を分離する。生成物
を塩化メチレン４０ｍｌ中に入れる。溶剤を減圧下で濃
縮した後、なお残留する溶剤残分を数日間の乾燥によっ
て真空中で除去する。ガラス状の透明な固体を得ること
ができる。 収量：１２．１２ｇ Ｍｎ（ＧＰＣ、ＲＩ）：１１０５３ｇ／モル
【００４４】ポリマー-オリゴマー組成物
（実施例１０）
ポリＤ，Ｌ−ラクチド１００ｍｇ（実施例５、ＪＰ３
７）とオリゴエステル９００ｍｇ（実施例１、ＪＰ４
３）とからなる混合物を１４０℃で５分間撹拌する。粘
稠の透明な液体が生成する。このポリマー-オリゴマー
組成物を水中に滴下した際に、形状安定な凝塊が形成さ
れる。
７）とオリゴエステル９００ｍｇ（実施例１、ＪＰ４
３）とからなる混合物を１４０℃で５分間撹拌する。粘
稠の透明な液体が生成する。このポリマー-オリゴマー
組成物を水中に滴下した際に、形状安定な凝塊が形成さ
れる。
【００４５】生物学的に活性の物質の放出
（実施例１１）
ポリＤ，Ｌ−ラクチド１００ｍｇ（出発物質５または
６）とオリゴマー９００ｍｇ（出発物質１）とからなる
混合物（実施例１０による）の粘稠の透明な溶液にチト
クロームＣ ６ｍｇを添加し、混合物中に懸濁させる。
この懸濁液を、等張ＮａＣｌ溶液５００ｍｌを含むガラ
ス瓶中に存在するメンブラン中に注射する。受容体媒体
を撹拌し、その場で形成された凝塊からのチトクローム
Ｃの放出量を定義された時間間隔で測定する。放出プロ
フィールは、図１に記載されている。
６）とオリゴマー９００ｍｇ（出発物質１）とからなる
混合物（実施例１０による）の粘稠の透明な溶液にチト
クロームＣ ６ｍｇを添加し、混合物中に懸濁させる。
この懸濁液を、等張ＮａＣｌ溶液５００ｍｌを含むガラ
ス瓶中に存在するメンブラン中に注射する。受容体媒体
を撹拌し、その場で形成された凝塊からのチトクローム
Ｃの放出量を定義された時間間隔で測定する。放出プロ
フィールは、図１に記載されている。
【００４６】ポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチド１００ｍｇ（出発
物質６）とオリゴマー９００ｍｇ（出発物質１）とから
なる混合物（実施例１０による）の粘稠の透明な溶液に
テストステロンまたはテストステロンウンデカノエート
６ｍｇを添加し、混合物中に懸濁させる。この懸濁液
を、等張ＮａＣｌ溶液５００ｍｌを含むガラス瓶中に存
在するメンブラン中に注射する。受容体媒体を撹拌し、
その場で形成された凝塊からのテストステロンまたはテ
ストステロンウンデカノエートＣの放出量を定義された
時間間隔で測定する。放出プロフィールは、図２に記載
されている。 ［図面の簡単な説明］
物質６）とオリゴマー９００ｍｇ（出発物質１）とから
なる混合物（実施例１０による）の粘稠の透明な溶液に
テストステロンまたはテストステロンウンデカノエート
６ｍｇを添加し、混合物中に懸濁させる。この懸濁液
を、等張ＮａＣｌ溶液５００ｍｌを含むガラス瓶中に存
在するメンブラン中に注射する。受容体媒体を撹拌し、
その場で形成された凝塊からのテストステロンまたはテ
ストステロンウンデカノエートＣの放出量を定義された
時間間隔で測定する。放出プロフィールは、図２に記載
されている。 ［図面の簡単な説明］
【図１】 その場で形成された凝塊からのチトクローム
Ｃの放出量を示す線図。
Ｃの放出量を示す線図。
【図２】 その場で形成された凝塊からのテストステト
ロンまたはテストステロンウンデカノエートの放出量を
示す線図。
ロンまたはテストステロンウンデカノエートの放出量を
示す線図。
フロントページの続き
(72)発明者 フリッケ ザビーネ
ドイツ国 イエナ Ｄ−00749 アン
デア リーゼ １ｂ
(72)発明者 フォークト ゼバスティアン
ドイツ国 イエナ Ｄ−07749 ツィー
ゲンハイナー シュトラーセ 67
(72)発明者 ボルマン エルンスト−ヨーアヒム
ドイツ国 イエナ Ｄ−07747 テーオ
バルト−レナー−シュトラーセ 44
(72)発明者 シュナーベルラウフ マティアス
ドイツ国 イエナ Ｄ−07745 イーブ
ラヒームシュトラーセ ３
(72)発明者 ベーア ビルギット
ドイツ国 ツェルニッツ Ｄ−07751
ドルフシュトラーセ 89
(56)参考文献 特開 平５−194189（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 47/34
A61L 27/00
C08L 67/04
ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (14)
- 【請求項１】少なくとも２つの生分解可能な成分よりな
る注射可能な助剤と、少なくとも１つの生物学的に活性
な作用物質との組合せからなるオリゴマー-ポリマー組
成物で、 該少なくとも２つの生分解可能な成分がヒドロキシカル
ボン酸のエステルのオリゴマー成分とポリマー成分であ
ることを特徴とするオリゴマー-ポリマー組成物。 - 【請求項２】前記生分解可能な助剤が同じかまたは異な
るヒドロキシカルボン酸のエステルの重合生成物である
ことを特徴とする請求項１に記載のオリゴマー-ポリマ
ー組成物。 - 【請求項３】前記ヒドロキシカルボン酸が乳酸またはグ
リコール酸であることを特徴とする請求項２に記載のオ
リゴマー-ポリマー組成物。 - 【請求項４】前記生分解可能な助剤の中のそれぞれの少
なくとも一方が液状の低分子量オリゴマーであり、他方
が固体の高分子量ポリマーであることを特徴とする請求
項１から３までのいずれか１項に記載のオリゴマー-ポ
リマー組成物。 - 【請求項５】前記液状の低分子量オリゴマーが一般式
Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ： 【化１】 〔式中、Ｒは、変数ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒを表わ
し、それぞれ同一かまたは異なり、−ＣＨ2 −、−ＣＨ
（ＣＨ3 ）−、−（ＣＨ2)5 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ
−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
Ｏ−ＣＨ2 −またはそれぞれさらに５個までのＣ原子を
有する前記の同族基を表わし、 Ｒ1 は、−ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ（ＣＨ3)−ＣＯＯ
Ｙ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＣＨ2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ
2 −ＣＯＯＹ、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)−Ｙ、−（シク
ロ−Ｃ6 Ｈ11）または−ＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 −を表わし、 Ｒ2 は、−ＣＨ2 −ＣＨ（ＣＨ3)−、−ＣＨ2 −ＣＨ2
−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−
ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −ＣＨ2 −、−（ＣＨ
2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 、−Ｏ−（ＣＨ
2)2 −、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)
2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −、−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2
−Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2 −Ｏ−（ＣＨ2)2
−、−ＣＨ2 −ＣＨ（−Ｙ）−ＣＨ2 −、シクロヘキサ
ン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル
またはシクロヘキサン−１，４−ジイルを表わし、 Ｒ3 は、（−ＣＨ2)2 ＣＨ−、（−ＣＨ2)3 Ｃ−ＣＨ3
または（−ＣＨ2)3 Ｃ−ＣＨ2 −ＣＨ3 を表わし、この
場合Ｙは、−Ｈ、−ＣＨ3 、−Ｃ2 Ｈ5 、−Ｃ3 Ｈ7 ま
たは−Ｃ4 Ｈ9 であり、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒ
は、互いに無関係に２〜１８の整数を意味する〕 で示される化合物であることを特徴とする請求項４に記
載のオリゴマー-ポリマー組成物。 - 【請求項６】前記Ｒが−ＣＨ（ＣＨ3)−を意味し、Ｒ1
が−ＣＨ（ＣＨ3)−ＣＯＯＹ（但し、Ｙは、−Ｃ2 Ｈ5
であるものとする）を意味し、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑまた
はｒが、２〜４の整数を意味することを特徴とする請求
項５に記載のオリゴマー-ポリマー組成物。 - 【請求項７】前記液状の低分子量オリゴマーが次の群ま
たはその混合物、すなわちポリ（ヒドロキシルエステ
ル）、例えばポリ−（Ｌ−ラクチド）、ポリ−（Ｄ，Ｌ
−ラクチド）、ポリ−（ヒドロキシ酪酸）、ポリ−（ヒ
ドロキシ吉草酸）、ポリ−（グリコサリチレート）およ
び前記化合物のコポリマー、ラクトンを生体認容性の出
発分子、すなわちＬ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、グ
リコリド、ｐ−ジオキサノンおよびｅ−カプロラクトン
を、生体認容性の出発分子としての１個以上の遊離ヒド
ロキシル基を有する脂肪族化合物または環状脂肪族化合
物、例えばＬ−乳酸アルキルエステル、コレステロー
ル、プロパン−１，２−ジオール、トリエチレングリコ
ール、グリセロールまたはペンタエリトリットの存在で
開環重合させることによって得ることができるポリ−
（ヒドロキシエステル）から選択されたものであること
を特徴とする請求項４に記載のオリゴマー-ポリマー組
成物。 - 【請求項８】前記固体の高分子量ポリマーと液状の低分
子量オリゴマーとの比が１：１００〜１：１、好ましく
は１：１０〜１：２であることを特徴とする請求項４か
ら７までのいずれか１項に記載のオリゴマー-ポリマー
組成物。 - 【請求項９】前記生物学的に活性な作用物質がホルモ
ン、免疫変調剤、免疫抑制剤、抗生物質、細胞増殖抑制
剤、利尿剤、胃腸薬、心臓循環薬および神経薬の群から
選択されたものであることを特徴とする請求項１から８
までのいずれか１項に記載のオリゴマー-ポリマー組成
物。 - 【請求項１０】前記生物学的に活性な作用物質が助剤組
成物中に溶解された形または懸濁された形で存在するこ
とを特徴とする請求項９に記載のオリゴマー-ポリマー
組成物。 - 【請求項１１】前記このオリゴマー-ポリマー組成物が
注射後に体液の影響下に凝塊を形成する注射可能な薬剤
の形で存在することを特徴とする請求項１から１０まで
のいずれか１項に記載のオリゴマー-ポリマー組成物。 - 【請求項１２】請求項１に記載のオリゴマー-ポリマー
組成物を体内に注射することによって得ることができ
る、注射可能な皮下移植組織。 - 【請求項１３】ヒドロキシカルボン酸のエステルのオリ
ゴマー成分とポリマー成分よりなる少なくとも２つの生
分解可能な成分よりなる助剤で、常温で液体で注射可能
であり、水の存在で凝塊を形成するオリゴマー-ポリマ
ー助剤。 - 【請求項１４】ヒドロキシカルボン酸のエステルのオリ
ゴマー成分とポリマー成分よりなる少なくとも２つの生
分解可能な成分よりなる助剤で、常温で液体で注射可能
であり、水の存在で凝塊を形成し、生物学的に活性な作
用物質を助剤中に溶解または懸濁して、注射後に体液の
影響下に凝塊を形成する注射可能な薬剤として利用でき
るオリゴマー-ポリマー組成物。
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| PCT/DE2000/000444 WO2000048643A1 (de) | 1999-02-20 | 2000-02-11 | Bioabbaubare, injizierbare oligomer-polymer-zusammensetzung |
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