JPH0819226B2 - マトリックス材料とその製造法およびこの材料を使用した医薬組成物 - Google Patents

マトリックス材料とその製造法およびこの材料を使用した医薬組成物

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JPH0819226B2 JP59177375A JP17737584A JPH0819226B2 JP H0819226 B2 JPH0819226 B2 JP H0819226B2 JP 59177375 A JP59177375 A JP 59177375A JP 17737584 A JP17737584 A JP 17737584A JP H0819226 B2 JPH0819226 B2 JP H0819226B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、新規エステル、特にポリマー性ヒドロキ
シカルボン酸エステル残基をもった上記ポリオールエス
テル、その製法、および、例えば薬理学的活性剤のデポ
ー形製造のための用途に関するものである。
［従来の技術］ ポリマー性ヒドロキシカルボン酸エステル残基を有す
るポリオールエステルの広範な種類がドイツ国特許1,02
0,034号に開示されており、そこでは30の乳酸残基から
成るポリラクチドエステル残基を有するグリセリンエス
テルまたは16の乳酸残基から成るポリ乳酸残基をもった
ペンタエリスリトールエステルについて詳しく記載して
いる。この特許では、少なくとも３つのヒドロキシ基を
有するポリオールの長鎖状ポリマーエステルについては
詳しくは開示されていない。
これらの生成物は例えば製薬上の目的のための溶媒と
して、または合成物質およびプラスチックのための乳化
剤もしくは添加剤として用いられる。製薬上のデポー形
マトリックス組成物としての用途は開示されていない。
糖アルコール、例えばポリ−ε−ヒドロキシカプロン
酸とのエリスリトール、キシリトール、リビトールおよ
びソルビトールからのエステルは、「ジャーナル・オブ
・ポリマー・サイエンス」（ポリマー・ケミストリー・
エディション、Vol.20、309〜326項、特に323〜326項
（1982年））に記載されている。
これらのエステルの分子量は、ポリオールエステルの
ヒドロキシ基のエステル化の程度およびポリ−ε−ヒド
ロキシカプロン酸残基の長さによって異なる。その大き
さのオーダーは約26000から65000である。
エステルは星形ポリマー構造を呈しており、その中心
部としての１個のポリオール残基は酸残基鎖によって囲
まれている。上記刊行物ではポリオールエステルの用途
については述べていない。
エステルからの薬理学的活性剤の分散速度および活性
剤のためのマトリックス材料としてのエステルの分散速
度は、インプラント（移植体）またはマイクロカプセル
としての実用的用途にとってあまりにも小さい。ポリ−
ε−ヒドロキシカプロン酸残基の疎水特性のため、エス
テルは薬理学的活性剤のデポー形に用いるマトリックス
材料として適していない。
薬理学的活性剤の多様なデポー形がこれまで文献中に
提示されてきた。ヨーロッパ出願第92918号は、例えば
乳酸（分子量26,000から114,000）および時にはさらに
グリコール酸（分子量10,000）からのポリマー性ヒドロ
キシカルボン酸エステル残基を含有するポリビニルアル
コール（分子量14,000）またはポリエチレングリコール
（分子量6,000または20,000）のエステルのマトリック
ス中におけるポリペプチドを記載している。
しかしながら、そのような高分子比のポリオール基を
有するマトリックス材料は非常に親水性が強く、使用す
る際あまりにも速く分解してしまう。
さらに、マトリックス材料の強親水特性および柔軟性
は、その生成、さらにその進行およびデポー形、特にマ
イクロカプセルとしての用途を妨げるものである。
エステルとしては、さらにポリオールとしてデキスト
ランが挙げられるが、デキストランが高分子量であるた
め、そのようなエステル形成は実際には不可能である。
ポリオールとヒドロキシカルボン酸のポリマーマトリ
ックス中における薬理学的活性剤のデポー形は、国際出
願WO78/00011（PCT）中のかなり広範な種類の生成物の
１部として示されている。しかしながら、ポリオールと
ヒドロキシモノカルボン酸のポリマーについては例示し
ていない。例えば酒石酸の重合性ジカルボン酸残基を含
有するポリオールエステルからのデポー形については例
示している。
これらのポリオールエステルは上記生成物とは異なる
構造をしている。それらは線状鎖を有しており、ポリオ
ール残基およびジカルボン酸残基を択一的に含有してい
る。
形成されたエステルはかなり低溶解性であり、薬理学
的活性剤を含ませるためには可溶性の初期縮合物を形成
しなければならない。その後でのみ、マトリックス材料
を含有する縮合前の活性剤をさらに縮合することができ
る。
酒石酸のような飽和ジカルボン酸を用いる場合、最終
的に全ての縮合は、感熱性の活性剤にとって好ましくな
い高温（約170〜200℃）で実施しなければならないとさ
れている。
ポリオールとしてペンタエリスリトールを用いると、
強く交叉結合した生成物が形成されているので、薬理学
的活性剤を含ませるのに不適当であり、生体内で十分に
速く分解しない。
これらの物質から成るデポー剤の質量分解速度は非常
に遅い。
マイクロカプセルや他のデポー形を形成するために示
された製造工程もまた冗長なものである。
公知技術によるポリマーマトリックスは、薬理学的活
性剤の必要とされる放出時間に較べて例えば体内での使
用条件下では分解時間が短かすぎたり長すぎ、そのため
活性剤がマトリックス物質と共に消滅するのが早すぎた
り、またはまだ存在するマトリックス物質から完全に消
滅してしまったりするという、欠点を有する。従って、
ポリマーマトリックス物質の望ましくない蓄積が起こる
ので、続いてデポー形を追加投与することができない。
［発明の開示］ この発明は、上記欠点を克服し、価値ある臨床用デポ
ー形薬剤を提供しようとしてなされたものである。
さらに、この発明による、ポリオールエステルで作っ
たデポー形は、例えば１か月という充分満足できる医薬
放出時間を有し、また、その後の、質量分解時間も短い
という利点を有する。それらは、広範囲の例えば水溶性
または疎水性活性剤を含ませるのに適当である。
その上に、この発明によるポリオールエステルは、取
扱いが容易で、活性剤を含ませたり、例えばマイクロカ
プセルや移植体のような製薬組成物形を生成していくの
が容易である。これらのマイクロカプセルは、柔いもの
ではなく、注射針を通して容易に投与することができ
る。
この発明は、ポリオールが少なくとも３つのヒドロキ
シ基を含有し、20000以下の分子量を有し、該ポリオー
ル中の少なくとも１つのヒドロキシ基が、それぞれの分
子量が5000ないし例えば85000であるポリ−またはコ−
ポリ−乳酸残基とのエステル形態である、ポリオールの
エステルを提供するものである。またこの発明は、少な
くとも３つのヒドロキシ基を含有し、20000以下の分子
量を有するポリオールまたはその反応性誘導体、および
乳酸またはその反応性誘導体、および所望により少なく
とも１つの第２ヒドロキシカルボン酸またはその官能性
誘導体の反応生成物であって、少なくとも5000の分子量
のポリマー鎖を有する反応生成物を提供するものであ
る。これらの生成物はこの発明のポリオールエステルと
して示される。
ポリオール残基は特に酸素原子鎖を含有するポリオー
ルのものである。
特別なポリオール形は線状構造をしており、３〜６、
特に６個のヒドロキシ基を含有する。線状構造の好適な
ポリオールは例えばマンニトール、ペンタエリスリトー
ル、ソルビトールおよびキシリトールを含む。別の好ま
しいポリオール形態は環構造をしており、４〜30のヒド
ロキシ基を含有している。
環構造のポリオールは特に１つまたはそれ以上の糖単
位を含有し、１単位当り少なくとも３つのヒドロキシ基
を有している。
そのようなポリオールの例は、例えばフルクトースそ
のもののような、フルクトース構造をもつものがある。
環構造を有する特殊なポリオールは、例えばグルコー
スそのもののようにグルコース構造を有しているか、ま
たは２〜８のグルコース単位を有するものがある。これ
らの単位は1,4および／または1,6位、特に1,4位で結合
しているのが好ましい。1,4位で結合した、それ以上の
グルコース単位を含有するポリオールには例えばβ−シ
クロデキストリンがある。
好ましいポリオールはグルコースである。
ポリオールエステルは、例えばポリ−ラクチドまたは
コ−ポリ−ラクチド鎖を含有するエステル形態の少なく
とも２または３個のヒドロキシ基を伴なうポリオール残
基を有していてもよい。その構造は例えば星形に枝分か
れしていてもよい。そのような鎖の各々が同じヒドロキ
シカルボン酸残基を有しているのが好ましい。
鎖はラクチド残基のみを含有していてもよい。そうで
ない場合、それらは、さらに例えば70モル％以下、例え
ば30〜70％の例えば１、２、３またはそれ以上の特定の
ヒドロキシカルボン酸残基を含有していてもよい。
余分の残基としてはグリコール酸残基が好ましい。70
モル％以下、例えば30〜70％、特に50モル％のグリコー
ル酸単位が存在しているのが好ましい。グリコール酸単
位の代わりにまたはそれに加えて、別の異なる単位、例
えば好ましくは20モル％以下のε−ヒドロキシカプロン
酸単位が存在してもよい。
乳酸単位は、光学的純粋形（Ｄ−またはＬ−ラクチド
形）またはその混合物、例えばラセミ形（D,L−ラクチ
ド形）であってもよい。
この発明はまた、20000以下の分子量で、少なくとも
３つのヒドロキシ基を有するポリオールまたはその反応
性誘導体を、乳酸もしくはその反応性誘導体で、または
さらに少なくとも１つの第２ヒドロキシカルボン酸もし
くはその官能性誘導体でエステル化することに特徴を有
する、この発明の生産物の製法を提供するものである。
この製法は、20000以下の分子量で、少なくとも３つ
のヒドロキシ基を有するポリオールを、開環ポリマー化
を可能にする触媒の存在下、乳酸またはさらに少なくと
も１個のラクトン−または二量環エステル形の第２ヒド
ロキシカルボン酸と反応させることに特徴を有する。
触媒はオクタン酸錫（Sn−octoate）が好ましい。
反応成分を例えば高温で触媒と混合し反応させる。
溶媒、例えばトルエンが存在する場合、成分を溶媒の
還流温度で反応させてもよい。溶媒を用いない場合、反
応温度をより高くすることができる。例えば、グリコー
スをポリオールとして用いる場合は約170゜以下、β−
シクロデキストリンを用いる場合は180゜以下である。
水が存在しない状態で反応を行なうのが好ましい。
この発明の形成されたポリオールエステルを常法によ
り精製単離してもよい。
精製生成物の分子量測定は、常法により行なわれる。
好ましくは、室温で「デュポン ウルトラスチラゲル
（ULTRASTYRAGEL）Ｒ」500Åおよび10000Åをカラムと
してポリスチレンを標準（Mw）にし、溶媒としてテトラ
ヒドロフランを用いたゲル透過クロマトグラフィーによ
る方法である。この発明によるポリオールエステルの分
子量Mwは20,000から200,000の間、例えば20,000から80,
000の間が好ましい。
この発明のポリオールエステルの分子量は、反応にお
ける成分の重量比および反応条件、例えば反応温度（実
施例８参照）により異なる、反応温度をより低くすると
ポリマー鎖も短くなり、従ってポリオールエステルの分
子量も低くなることもある。
単離精製は、精製されたポリオールエステルの分子量
に影響を与えることもある。単離精製状態を変えると、
分子量も変化する（実施例２参照）。ポリオールエステ
ルは一般に、異なる長さの鎖をもつ分子の混合物として
事実存在するかもしれないので、この混合物の組成物
は、抽出や過のような単離精製法および単離精製液お
よびその量および単離精製温度により影響されることも
ある。
精製されたポリマーの分子量は、例えばメタノール中
でポリマーを適度に沈殿させたり、または半透膜過に
より、低分子量化合物を除去することにより増加する。
低分子量成分の量は、半透膜濾過により、ゲル透過ク
ロマトグラフィー測定による分子量スペクトルにおい
て、そのピークをポリマーのMw値のピークの10％以下、
好ましくは７％以下の高さとなるように減少させること
ができる。
従って、この発明はまた、ゲル透過クロマトグラフィ
ーにおいて、低分子量成分のピークがポリエステルのMw
値のピークの高さの10％以下であるような、生成物を提
供するものである。
この発明のポリオールエステルは特に活性剤を含ま
せ、生体内で活性剤の安定した放出効果を生み出すのに
適している。
疎水性および親水性要因のバランスは、（ポリオール
残基は親水性要因を表わし、ポリラクチドまたはコポリ
ラクチド残基は疎水性要因を表わす）ポリオール、ヒド
ロキシ基のエステル化の度合、ポリマー鎖の鎖長、鎖に
おける特定のヒドロキシカルボン酸単位の同一性、相対
量によって決定することができる。
したがって、この発明によるポリオールエステルは、
薬理学的活性剤を含有する製薬上のデポー剤の製造に特
に適している。そのようなデポー製剤は活性剤を含有す
るポリオールエステルマトリックスとして存在してもよ
い。好ましいデポー形は、移植体（例えば皮下投与用）
およびマイクロカプセル（例えば、経口または特に非経
口投与、例えば筋肉内投与用）である。
したがって、この発明は、薬理学適活性剤を含有す
る、この発明によるエステルのマトリックスからなるデ
ポー形薬剤を提供するものである。
このようなデポー形は新規であり、この発明の一部を
なす。
デポー形は常法により製造することができ、この発明
のポリオールエステルは取扱いが容易であり、しばしば
活性剤を高濃度で含有し得る。
マイクロカプセルを製造するには、活性剤をメチレン
ジクロリドのような揮発性溶媒に溶解することができ
る。次いで、例えば同一溶媒に溶かしたポリオールエス
テルの溶液を加える。得られる混合物を注意深く温度を
保ちながら空気中に噴霧すると、乾燥されてマイクロカ
プセルになる。
別の方法として、活性剤を例えばメチレンジクロリド
中で溶解または懸濁し、ポリオールエステルを例えばメ
チレンジクロリドのような揮発性、水混和性溶媒に溶解
することができる。次いで、有機相を、所望により乳化
剤として例えばゼラチンを含み、例えばpH7に緩衝した
水溶液に激しく混和する。得られる乳液から有機溶媒を
除き、生成するマイクロカプセルを過または遠心分離
し、例えば緩衝液で洗浄し乾燥する。
移植体を製造するには、活性剤をポリオールエステル
と混合し、揮発性溶媒に溶解する。溶媒を蒸発させ、残
渣を粉砕する。常法により押出し、75℃、80バールで10
/20分間、マトリックス材料20〜80mg、例えば20〜25mg
で、５〜15、特に7mmの移植用錠剤とする。
活性成分により異なるが、マイクロカプセルは平均60
重量％以下の活性成分を含むことができる。移植体は、
有効成分60重量％以下、例えば１ないし20重量％を含む
ように製造するのが好ましい。
活性成分としてブロモクリプチンを用いる場合、活性
剤最高25％、特に10％以下を含むマイクロカプセル、お
よび18％以下を含む移植体を製造することができる。
マイクロカプセルは、直径数サブミクロンないし数ミ
リメートルを有することができる。医薬用マイクロカプ
セルでは、注射針内の通過を容易にするため、直径は最
高で250ミクロン、例えば10ないし60ミクロンであるの
が目標とされる。
この発明のデポー形は、極めて多種類の活性剤、例え
ば避妊剤、鎮静剤、ステロイド、スルホンアミド、ワク
チン、ビタミン、抗偏頭痛剤、酵素、気管支拡張剤、心
臓血管剤、鎮痛剤、抗生物質、抗原、抗けいれん剤、抗
炎症剤、抗パーキンソン剤、プロラクチン分泌抑制剤、
抗ぜん息剤、老人病剤およびアンチマラリア剤のような
薬理学的活性剤の投与に用いることができる。
デポー形剤は、そこに含まれる特別な活性剤について
公知の指示にしたがって用いられる。
投与すべき活性剤およびデポー形の量は、種々の要
因、例えば処置すべき状態、所望の処置期間、活性剤の
放出速度およびポリマーマトリックスの分解性により異
なる。
所望のものは、当技術において周知の方法により製剤
される。必要な薬理学的活性剤の量およびその放出速度
は、例えば実施例26〜29で記載しているインビトロまた
はインビボ法により、例えば血清中の活性剤濃度が許容
レベルでどれだけの長さ続くかを測定しても決定するこ
とができる。マトリックスの分解性もインビトロまたは
特にインビボ法により、例えば筋肉内中のマトリックス
材料の量を特定の時間経過後秤量することで測定され
る。
この発明のデポー剤は、例えばマイクロカプセルの形
で経口投与でき、適当な液体担体中の懸濁液として好ま
しくは皮下投与または筋肉内投与でき、また移植体の形
で皮下投与できる。
この発明のデポー剤をくり返し投与するには、ポリオ
ールエステルマトリックスが、例えば１カ月後に充分分
解されるべきである。
好ましい化合物の用量の例としては、次のものが含ま
れる。
プロラクチン分泌抑制剤ブロモクリプチンとしては、
約30日間にわたってブロモクリプチンを１日約2.5ない
し7.5mg放出する。例えばブロモクリプチンメシレート
約70ないし230mg含有するデポー剤を製造できる。
ケトチフエンで気管支ぜん息を治療するためには、約
30日間にわたって１日0.5〜0.8mgのケトフエンを放出
し、例えばケトチフエン15〜25mg含有するデポー剤を製
造できる。
コデルゴクリンで大脳の新陳代謝を再活性化するため
には、例えば約30日間にわたってゴデルゴクリンを１日
0.1〜0.4mg放出し、約３〜13mg含有するデポー剤を製造
できる。
同様にして、例えば、既知の適当な、長期例えば30日
間にわたって非経口用に活性剤を治療向けに濃縮した、
他の活性剤含有デポー剤を製剤できる。
前記したように、ポリマー分解については実施例24お
よび25記載のインビボおよびインビトロ実験でさらに明
らかとなろう。この発明のポリオールエステルは対応す
る既知のポリラクチドおよびポリ−ラクチド／グリコリ
ド酸よりも速く分解すると思われ、特に、例えば30日以
下という初期段階で、特にポリ−ラクチド／グリコリド
ポリマー鎖の場合分解はより速いようである。
半透膜過の結果、残留したポリマー生産物は、一般
に初期段階特に30日以内では、対応する未過生産物よ
りも質量分解速度が小さくなる。この発明の残留ポリオ
ールエステルの場合、30日以内では50％以上分解され、
後記実施例６の場合、約70％分解される。40〜50日後に
は実質的に分解は完全なものとなり得る。
インビトロおよびインビボの放出速度試験では、この
発明のポリオールエステルは例えば30日で、対応する公
知のポリ−またはコ−ポリ−ラクチドポリマーの場合と
同じ速度順序で活性剤を放出しうる。
活性剤は主としてマトリックスから拡散させることに
より、またわずかではあるがマトリックス材料の分解に
より放出される。
このため活性剤の放出速度はより規則正しいものとな
る。
この発明のポリエステルマトリックスの利点は、活性
剤が実質上完全に放出された後、短時間に許容サイズま
で分解され、投与位置から体内流体により運ばれるとい
うところにある。
したがって、本発明は、移植体またはマイクロカプセ
ル用として、ポリマーマトリックス中に埋封（内蔵）も
しくは封入（カプセル化）された薬理学的活性剤を含有
する非経口用の製薬的デポー剤を提供するものであり、
この剤は、長期間にわたって全ての活性物質を完全にま
たは実質的に放出させるようにしたもので、このポリマ
ーは全活性剤を完全にまたは実質的に放出後20日以内で
投与位置から運ばれるよう、充分に分解されるようにし
たものである。
以下の実施例において、温度は全て摂氏であり、未補
正である。
HYFLOは公知の過助剤である。
［実施例］ Ｄ（＋）−グルコース、DL−ジラクチドおよびジグリ
コリドからのポリオールエステルの製造。
実施例１ ジグリコリド79.4g（0.684モル）、DL−ジラクチド12
0.6g（0.838モル）およびＤ（＋）−グルコース（0.2
％）0.4g（2.2ミリモル）を1.5のフラスコに入れ、ア
ルゴン雰囲気中135゜まで撹拌加熱し、その後オクタン
酸錫を1ml加える。
反応は発熱をともなう。温度は172゜まで上昇する。
５分後撹拌をやめ、茶色の粘稠混合物をさらに17時間13
0〜140゜で反応させる。冷却後500mlのメチレンジクロ
リドを加えた。混合物を沸とうさせることによりできる
だけ溶解させ、溶媒を分離した。この工程をくり返した
後残留物をさらに500mlのメチレンジクロリドで抽出し
た。暗褐色の溶液（全部で1500ml）を合わせ、ハイフロ
（Hyflo）50gで精製し、500mlになるまで濃縮し、10％H
Cl水溶液500mlで処理し、触媒を除去した。溶液を500ml
の水で５回、pH4.5になるまで洗浄し、メチレンジクロ
リドで１に希釈した。
溶液をMgSO4およびハイフロ（Hyflo）で処理し、500m
lに濃縮し、−60℃で半時間以内に３のメタノールに
滴下した。この温度のまま混合物を３時間撹拌した。次
いで、生成物を去し、40℃で真空乾燥した。
分子量をゲル透過クロマトグラフィー（GPC）で測定
した。
Mw＝34800、Mn＝19600 Mw/Mn＝1.77 酸価:6.8 未反応ラクチド:1.7％ 未反応グリコリド：＜0.4％ ポリマー鎖におけるグリコリド／ラクチドのモル比:45/
55 NMR:360MHz;（CDCl3） 5.20（m,0.55 H,−CH−乳酸） 4.82（m,0.9 H,−CH2−グリコール酸） 1.58（m,3 H,−CH3−乳酸） IR:（CH2Cl2） cm-12950（w,CH3）;1760（s,−COOR）;1390および1420
（w,CH3）;1160（s,−Ｏ−）;1090（s,−Ｏ−）。
実施例２〜５ 実施例１と同様の方法で、以下のポリエステルを製造
した。
実施例２に関する注釈： グルコースをポリマーに含ませたことおよび実際にポ
リエステルが形成されたことを分析によって示すために
製造された。
グルコースのNMR−シグナルを強化するための手段を
とった。グルコースは98.3原子パーセントのC13を含みC
13で均一標識したグルコースであった。（LOT No.2358
−4MSDISOTOPES,メルク、カナダ）。
出発物質のC13−グルコースのNMR−シグナルをC13−
グルコースエステルのシグナルと比較した。
C13−グルコース NMR C13ppm 97.13（d,C−１β）;93.32（d,C−１
α）;77.63（t,C−５β）;76.92（t,C−３β）;75.57
（t,C−２β）;73.84（t,C−３α）;72.92（t,C−２
α）;72.24（t,C−５α）;71.07（t,C−４α）;70.63
（t,C−４β）;61.95（dxd,C−６αβ）。
実施例２のC13−グルコースエステル： NMR C13ppm 91.80（m,C−１β）;89.94（m,C−１
α）;72.51−66.73（m,C−2,3,4,5α，β）;62.90（m,C
−６）。
グルコースシグナルは全て幅の広い多重線なので、グ
ルコースは実質的に完全に取り入れられたようである。
ラクチド／グリコリド／グルコースのモル比＝32.3/66.
7/0.2。
実施例３に関する注釈： この生成物を分析するために同時に紫外線および放射
能測定とGPC−測定を行なった。試験標本の放射能は分
子量の全範囲にわたって比例分散することおよび紫外線
および放射能測定における両維持時間は等しいことが認
められる。試験標本の放射能は予定値の約30％であり、
グルコースの約0.06％が取り入れられたことを意味する
（最初は0.2％であった）。
実施例６ 実施例４の生成物をメチレンジクロリドに溶かし、２
気圧下で半透膜過により精製した。
アミコン（Amicon）装置 半透膜:DDS、6000 MWCO タイプ FS 81 PP 流速:2.2ml/分 最終容量は2000mlであった。
残留物： Mw＝42200 Mn＝31300 Mw/Mn＝1.35 NMRから： ラクチド／グリコリド＝53/47（モル比） 酸価:3.4 未反応ラクチド＜0.2％ 未反応グリコリド＜0.4％ 液： Mw＝21600 Mn＝13600 Mw/Mn＝1.58 NMRから： ラクチド／グリコリド＝53/46（モル比） 酸価:10.1 未反応ラクチド1.2％ 未反応グリコリド＜0.4％ 実施例７ ジグリコリド39.7g（0.342モル）、ジラクチド60.3g
（0.419モル）とＤ（＋）−グルコース（0.2％）0.2g
（1.1モル）およびトルエン40mlを750mlのフラスコ中
で、沸騰温度（108゜）まで加熱撹拌後オクタン酸錫0.5
mlを添加する。これは軽い発熱反応である。温度を112
゜まで上昇させた。３時間後撹拌をやめ褐色の粘稠混合
物をさらに110゜で反応させた。冷却後メチレンジクロ
リド500mlを加え、混合物を沸点で希釈し、ハイフロ（H
yflo）で精製し、過した。
溶液を濃縮乾固し、残留物をメチレンジクロリドに溶
かし５％HCl水溶液400mlで振とうした。溶液を400mlの
水でpH5になるまで４回洗浄しメチレンジクロリドで１
になるまで希釈した。
溶液をMgSO4で乾燥し、40℃で真空下濃縮乾固した。
残留物を40℃で真空乾燥した。
分子量:Mw＝32200;Mn＝18400;Mw/Mn＝1.75。
NMRおよびIR:実施例１と同様。
実施例８ 実施例７と同様にして、以下のポリエステルをトルエ
ン345ml中で製造した。
ポリオール:D（＋）−グルコース（0.2％）0.6g DL−ジラクチド:180.9g ジグリコリド:119.1g オクタン酸錫:1.5ml 反応温度:114.1゜ Mw:20,000 Mn:12,000 Mw/Mn:1.66 モル比（ラクチド／グリコリド）：− 酸価:7.2 未反応ラクチド：＜0.1％ 未反応グリコリド：＜0.4％ 実施例９ 実施例６と同様の方法で、実施例８の生成物から半透
膜過により以下の生成物を製造した。
流速:1ml/分 最終容量は2200mlであった。
残留物： Mw＝26200 Mn＝18000 Mw/Mn＝1.45 NMRから： ラクチド／グリコリド＝62/37（モル比） 酸価:4.0 未反応ラクチド＜0.2％ 未反応グリコリド＜0.4％ 液： Mw＝12200 Mn＝3300 Mw/Mn＝3.75 NMRから： ラクチド／グリコリド＝60/40（モル比） 酸価:9.7 未反応ラクチド＜0.2％ 未反応グリコリド＜0.4％ β−シクロデキストリン、DL−ジラクチドおよびジグ
リコリドからのポリオールエステルの製造。
実施例10 ジグリコリド26.1g、DL−ジラクチド39.6gおよびβ−
シクロデキストリン0.635gを500mlフラスコ中で窒素雰
囲気下140゜まで過熱撹拌し、オクタン酸錫0.125mlを加
えた。これは明らかに発熱反応である。温度を180゜ま
で上昇させた。10分後撹拌をやめ、褐色の粘稠混合物を
さらに17時間140゜で反応させた。
実施例１と同様にして精製分離を行なった。
分子量（GPC）:Mw＝75700; Mn＝72300; Mw/Mn＝1.05。
未反応ラクチド:2％ 未反応グリコリド：＜0.4％ ポリマー鎖中のグリコリド／ラクチドのモル比:47/53 NMRおよびIR:実施例１と同様。
実施例11−12 実施例３と同様の方法で、以下のポリオールエステル
を製造した。
実施例13 実施例６と同様の方法で実施例10の生成物を処理し
た。しかしながら、過圧は３気圧まで上げた。
流速:0.2ml/分。
残留物： Mw＝72200 Mn＝59800 Mw/Mn＝1.20 NMRから： ラクチド／グリコリド＝53/47（モル比） 酸価:1.0 液： Mw＝27100 Mn＝15500 Mw/Mn＝1.75 NMRから： ラクチド／グリコリド＝52/48（モル比） 酸価:21.2 実施例14 実施例６と同様の方法で実施例10の生成物を処理し
た。しかしながら、過圧は２気圧まで上げた。
流速:0.3ml/分。
残留物： Mw＝76700 Mn＝72300 Mw/Mn＝1.06 液： Mw＝67900 Mn＝47600 Mw/Mn＝1.43 実施例15 等量の実施例13および14の残留物を途中でメチレンジ
クロリドに溶解後、以下の構成の混合物を得る。
Mw＝70000 Mn＝51600 Mw/Mn＝1.36 実施例16−17 Ｄ（−）マンニトール、DL−ジラクチドおよびジ−グ
リコリドからのポリオールエステルの製造。
実施例１と同様にして、以下のポリオールエステルを
製造した。
実施例18−23 他のポリオール、DL−ジラクチドおよびジグリコリド
からのポリオールエステルの製造。
実施例１と同様にして、以下のポリオールエステルを
製造した。
実施例17に関する注釈： NMR（CDCl3で） δ（ppm）5.23（m,乳酸の−CH−,1H）;4.83（m,グリコ
ール酸の−CH2−,1.73H）;4.46−4.17（m,マンニトール
および末端の乳酸またはグリコール酸単位の−CH−およ
び−CH2） モル比：ラクチド／グリコリド／マンニトール＝1:0.8
6:0.08。
これは1530のMwに対応する（しかしながら、シグナル
4.46−4.17においては末端の乳酸またはグリコール酸単
位も含有されている。） 用いられたマンニトールの量672×10-4;含有量526×1
0-4モル％。
実施例19に関する注釈： NMR（CDCl3で） δ（ppm）5.23（m,乳酸の−CH−,1H）;4.9−4.65（m,グ
リコール酸の−CH2,1,5H）;4.45−4.10（m,ペンタエリ
スリトールの−CH2および末端の乳酸またはグリコール
酸単位の−CH−および−CH2,1H）;1.58（m,乳酸のCH3,3
H）。
モル比：ラクチド／グリコリド／ペンタエリスリトール
＝1:0.75:0.15。
（しかしながら、シグナル4.45−4.10においては末端の
乳酸またはグリコール酸単位も含有されている。） 用いられたペンタエリスリトールの量960×10-4;含有
量（NMRから）＝1000×10-4モル％（4.45−4.10ppmでの
シグナルはペンタエリスリトールのみに限定的に関係す
るものではない。
インビトロでのポリオールエステルの分解測定 実施例24 30〜80μの厚みの膜をメチレンジクロリドと実施例６
のポリオールエステルの５％溶液から成形する。膜を40
゜で50時間真空乾燥し、数日後P2O5含有デシケータで乾
燥する。
小片に分断した膜300mgに30mlの蒸留水を加え37゜で
振とうした（50rpm）。
ポリマーの量を過および計量により定期的に測定し
た。
実施例25 80バール、75゜で10分間、実施例６のポリオールエス
テル粒から圧縮成形した直径7mmで23−25mgの錠剤形の
移植体をラットに移植した。一定の期間後それをメチレ
ンジクロリドで組織から抽出し、有機組織物質から分離
し、濃縮乾固して計量した。
インビトロでのポリオールエステルマトリックスから
の活性剤の放出 実施例26 活性剤としてブロモクリプチンを含有するマイクロカ
プセルで放出試験を行なった。マイクロカプセルは以下
のパラメーターで上記噴霧乾燥法に従い製造した。
ブロモクリプチンメシレート 2.6g 実施例９のマトリックスポリマー 10.0g （残留物） メチレンジクロリド 100ml 噴霧条件（NIRO装置） 入口温度 50℃ 出口温度 40℃ 気圧 ２気圧 流入速度 32ml/分 製造後マイクロカプセルを低真空下48時間30゜で乾燥
し、ふるいにかけ（＜180um）、pH3でクエン酸緩衝液で
洗浄した。マイクロカプセルは活性剤を17.9％含有し
た。
低真空下（48時間、35゜、0.1バール）で乾燥し、ふ
るいにかける（＜180um）のを繰り返した後、マイクロ
カプセルを2.5Mrad.でガンマ滅菌した。
放出を、流速2.5ml/分でマイクロカプセル中に新たに
通した抽出媒介としてのpH4のクエン酸緩衝液中、25
℃、301nmで光度測定した。
24時間にわたり活性剤の約62％が定常的に放出され
た。
注：このpHでブロムクリプチンがより安定するのでイン
ビトロでの放出をpH4で測定した。
実施例27 活性剤としてコデルゴクリンを含有するマイクロカプ
セルで放出試験を行なった。
上記乳化法に従い以下のパラメーターでマイクロカプ
セルを製造した。
コデルゴクリン塩基 7g 実施例５のマトリックスポリマー 13g メチレンジクロリド 40ml 94％エタノール 30ml 乳化条件： 有機相／水相の容量比:1:65 タービンの回転速度 ｐ＝3100rpm 実施例26で記載したように放出を測定した。
実施例28 実施例27の工程を以下のパラメーター行なった。
ケトチフェン塩基 5g 実施例５のマトリックスポリマー 15g メチレンジクロリド 80ml 乳化条件： 有機相／水相の容量比:3:130 ｐ＝2000rpm 撹拌時間:2時間 マイクロカプセルは16.5％のケトチフェンを含有し
た。
実施例29 インビボでのポリオールエステルからの活性剤の放出 活性剤としてブロモクリプチンを含有するマイクロカ
プセルで放出試験を行なった。
遠心分離スプレイガンのついたNIRO−噴霧乾燥装置で
前記噴霧乾燥法にしたがい、マイクロカプセルを製造し
た。マトリックスポリマーは実施例４の生成物から成
り、ブロモクリプチン17.8％を含有した。
カルボキシメチルセルロースナトリウム0.2mlを媒体
として、5.0mgのブロモクリプチン−メシレートに対応
する量のマイクロカプセルをうさぎの右腿筋に注射し
た。21日間うさぎから定期的に血を採った。
薬の血液レベルを特殊なラジオイムノアッセイで測定
すると平均値1.6ng/mlであった（A.U.C.＝33.0）。血液
レベルは全て実質的に1.20と1.80ng/mlの間であった。

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも３個のヒドロキシ基を有し、2
    0,000以下の分子量を有するポリオールまたはその反応
    性誘導体、および乳酸またはその反応性誘導体、および
    所望により少なくとも１種の第２ヒドロキシカルボン酸
    またはその官能性誘導体の反応生成物であって、分子量
    が少なくとも5,000のポリマー鎖を有するものから成る
    ことを特徴とする、薬理学的活性剤を担持させるための
    マトリックス材料。
  2. 【請求項２】反応生成物が、少なくとも３個のヒドロキ
    シ基を有し、20,000以下の分子量を有するポリオールの
    少なくとも１個のヒドロキシ基に分子量少なくとも5,00
    0のポリまたはコポリ乳酸残基が結合しているエステル
    を含有するものである、特許請求の範囲第１項記載のマ
    トリックス材料。
  3. 【請求項３】ポリオールがマンニトール、ペンタエリス
    リトール、ソルビトール、リビトールまたはキシリトー
    ルの線状ポリオールである、特許請求の範囲第１または
    ２項記載のマトリックス材料。
  4. 【請求項４】ポリオールが６個のヒドロキシ基を有する
    ものである、特許請求の範囲第１または２項記載のマト
    リックス材料。
  5. 【請求項５】ポリオールが環構造をもち、４〜30のヒド
    ロキシ基を有する、特許請求の範囲第１または２項記載
    のマトリックス材料。
  6. 【請求項６】ポリオールが単位当たり少なくとも３個の
    ヒドロキシ基を有する単糖類単位を１またはそれ以上有
    する、特許請求の範囲第５項記載のマトリックス材料。
  7. 【請求項７】ポリオールがフルクトース構造を有するも
    のである、特許請求の範囲第６項記載のマトリックス材
    料。
  8. 【請求項８】ポリオールが１個のフルクトース単位を有
    するものである、特許請求の範囲第７項記載のマトリッ
    クス材料。
  9. 【請求項９】ポリオールがグルコース構造を有するもの
    である、特許請求の範囲第６項記載のマトリックス材
    料。
  10. 【請求項１０】ポリオールが１個のグルコース単位を有
    するものである、特許請求の範囲第９項記載のマトリッ
    クス材料。
  11. 【請求項１１】ポリオールが２〜８個のグルコース単位
    を有するものである、特許請求の範囲第９項記載のマト
    リックス材料。
  12. 【請求項１２】ポリオールがグルコース単位をその1,4
    および／または1,6−位で結合しているものである、特
    許請求の範囲第11項記載のマトリックス材料。
  13. 【請求項１３】ポリオールがグルコース単位をその1,4
    −位で結合しているものである、特許請求の範囲第12項
    記載のマトリックス材料。
  14. 【請求項１４】ポリオールが１個のβ−シクロデキスト
    リン単位を有するものである、特許請求の範囲第13項記
    載のマトリックス材料。
  15. 【請求項１５】酸残基がポリ乳酸残基である、特許請求
    の範囲第１〜14項のいずれかに記載のマトリックス材
    料。
  16. 【請求項１６】酸残基がコポリ乳酸／第２ヒドロキシカ
    ルボン酸残基である、特許請求の範囲第１〜14項のいず
    れかに記載のマトリックス材料。
  17. 【請求項１７】酸残基がグリコール酸単位を30〜70モル
    ％含有するものである、特許請求の範囲第１〜14項のい
    ずれかに記載のマトリックス材料。
  18. 【請求項１８】酸残基がε−ヒドロキシカプロン酸単位
    を20モル％以下含有するものである、特許請求の範囲第
    １〜14項のいずれかに記載のマトリックス材料。
  19. 【請求項１９】少なくとも２個のエステル鎖を有し、そ
    れぞれのエステル鎖が同じヒドロキシカルボン酸残基を
    有する、特許請求の範囲第１〜18項のいずれかに記載の
    マトリックス材料。
  20. 【請求項２０】ゲル透過クロマトグラフィーにおいて、
    低分子量ピークがポリエステルのピークMwの高さの10％
    以下である、特許請求の範囲第１〜19項のいずれかに記
    載のマトリックス材料。
  21. 【請求項２１】デポー形マトリックス材料として使用さ
    れる、特許請求の範囲第１〜20項のいずれかに記載のマ
    トリックス材料。
  22. 【請求項２２】少なくとも３個のヒドロキシ基を有し、
    20,000以下の分子量を有するポリオールまたはその反応
    性誘導体、および乳酸またはその反応性誘導体、および
    所望により少なくとも１種の第２ヒドロキシカルボン酸
    またはその官能性誘導体をエステル形成反応に付するこ
    とを特徴とする、分子量少なくとも5,000のポリマー鎖
    を有する、薬理学的活性剤を担持させるためのマトリッ
    クス材料の製法。
  23. 【請求項２３】エステル形成反応の生成物が、少なくと
    も３つのヒドロキシ基を有し、20,000以下の分子量を有
    するポリオール中の少なくとも１個のヒドロキシ基に分
    子量少なくとも5,000のポリまたはコポリ乳酸残基が結
    合しているエステルを含有するものである、特許請求の
    範囲第22項記載の製法。
  24. 【請求項２４】エステル形成反応を、触媒の存在下、乳
    酸および所望により少なくとも１種の第２ヒドロキシカ
    ルボン酸をラクトンまたは２量体環状エステルの形で反
    応させることによって実施する、特許請求の範囲第22ま
    たは23項記載の製法。
  25. 【請求項２５】エステル形成反応後、低分子量成分の少
    なくとも一部を反応生成物から除去する、特許請求の範
    囲第22〜24項のいずれかに記載の製法。
  26. 【請求項２６】除去を膜濾過で実施する、特許請求の範
    囲第25項記載の製法。
  27. 【請求項２７】少なくとも３個のヒドロキシ基を有し、
    20,000以下の分子量を有するポリオールまたはその反応
    性誘導体、および乳酸またはその反応性誘導体、および
    所望により少なくとも１種の第２ヒドロキシカルボン酸
    またはその官能性誘導体の反応生成物であって、分子量
    が少なくとも5,000のポリマー鎖を有するものから成る
    マトリックス材料、および当該マトリックス材料に担持
    させた少なくとも一種の薬理学的活性剤を含有すること
    を特徴とする、医薬組成物。
  28. 【請求項２８】マトリックス材料が、少なくとも３個の
    ヒドロキシ基を有し、20,000以下の分子量を有するポリ
    オールの少なくとも１個のヒドロキシ基に分子量少なく
    とも5,000のポリまたはコポリ乳酸残基が結合している
    エステルを含有するものである、特許請求の範囲第27項
    記載の組成物。
  29. 【請求項２９】インプラントまたはマイクロカプセルと
    して非経口的に使用することにより、薬理学的活性剤を
    長期間にわたって放出することができる、特許請求の範
    囲第27または28項記載の組成物。
  30. 【請求項３０】薬理学的活性剤がブロモクリプチン、ケ
    トチフェンまたはコデルゴクリンである、特許請求の範
    囲第27〜29項のいずれかに記載の組成物。
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