NL8402547A

NL8402547A - Nieuwe esters, hun bereiding en toepassing.

Info

Publication number: NL8402547A
Application number: NL8402547A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1983-08-26
Filing date: 1984-08-20
Publication date: 1985-03-18
Also published as: DK407284A; GB2145422A; ATA271384A; NL190415B; AU3234884A; PH23556A; MY101861A; SE8404225L; ES535399A0; ES8706750A1; DK407284D0; BE900406A; AT395584B; SG53590G; AU575066B2; DE3430852A1; NL960014I1; DE3430852C2; NZ209335A; LU85514A1

Description

*\ -i - 1 -

Nieuwe esters, hun bereiding en toepassing.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe esters, in het bijzonder polyolesters, met polymere hydroxycarbon-5 zuuresterresten, hun bereiding en toepassing,, bijvoorbeeld bij het bereiden of vervaardigen van depotvormen van farmaceutisch aktieve middelen.

Een brede klasse polyolesters met polymere hydroxycarbonzuuresterresten is beschreven in het Duitse octrooi-10 schrift 1.020.034, waarin glycerolesters met een polymelkzuur-esterrest van 30 melkzuurresten of de pentaerythritolester met een polymelkzuurrest van 16 melkzuurresten specifiek zijn beschreven. In het octrooischrift zijn niet specifiek polymeer-esters met langere keten van polyolen met tenminste drie hydroxyl-15 groepen beschreven.

Deze produkten worden toegepast als oplosmiddelen, bijvoorbeeld voor farmaceutische doeleinden, als emulgatoren of als toevoegsels voor synthetische materialen en kunststoffen.

Er is geen beschrijving van hun toepassing als farmaceutische 20 depotmatrixprodukten.

Esters van suikeralkoholen, bijvoorbeeld ery-thritol, xylitol, ribitol en sorbitol, met poly-£-hydroxycapron-zuur, zijn beschreven in Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, Vol, 20, 319-326, in het bijzonder op 323-25 326 (1982).

Het molekuulgewicht van deze esters hangt af van de mate van verestering van de hydroxylgroepen van de polyolesters en van de lengte van de poly-£-hydroxycapronzuurresten.

De grootteorde ervan ligt tussen ongeveer 26000 en 65000.

30 De esters vertonen een starre polymeerstruktuur, waarbij hun enkele polyolrest als het centrale gedeelte omgeven is door zuurrestketens. In deze publikatie is geen toepassing van de polyolesters aangegeven.

De diffusiesnelheid van farmakologisch aktieve 35 middelen uit de ester en de ontledingssnelheid van de ester als 840254 7 - 2 - matrixmateriaal voor aktieve verbindingen zijn te klein voor praktische toepassing als implantatie of mikrocapsule. Ten gevolge van de hydrofobe eigenschappen van de poly-£-hydroxy-capronzuurresten zijn de esters niet geschikt als matrixmaterialen 5 voor depotvormen van farmakologisch aktieve middelen.

In de literatuur zijn vele depotvormen van farmakologisch aktieve middelen voorgesteld. In de Europese octrooiaanvrage 92918 zijn polypeptiden in een matrix van een ester van bijvoorbeeld polyvinylalkohol (molekuulgewicht 14000) 10 of polyethyleenglykol (molekuulgewicht 6000 of 20000) bevattende polymere hydroxycarbonzuuresterresten, bijvoorbeeld van melkzuur (molekuulgewicht 26000 tot 114000) en soms extra glykolzuur (molekuulgewicht 10000) beschreven,

Matrixmaterialen met delen met hoog molekuul-15 gewicht van dergelijke polyolgroepen hebben echter te hydro fiele eigenschappen en worden onder de gebruiksomstandigheden te snel ontleed.

. Bovendien belemmeren de sterke hydrofiele eigenschappen en zachtheid van de matrixmaterialen hun bereiding 20 of vervaardiging en de verdere verwerking en gebruik van depot vormen, in het bijzonder mikrocapsules.

Als esters worden bovendien nog genoemd die met bijvoorbeeld dextran als polyol, doch ten gevolge van de hoge molekuulgewichten van de dextranen is een dergelijke 25 estervorming vrijwel onmogelijk.

Depotvormen van farmakologisch aktieve middelen in een matrix van een polymeer van polyolen en hydroxy-carbonzuren zijn als onderdeel van een zeer ruime klasse pro-dukten voorgesteld in de internationale aanvrage WO 78/00011 (PCT). 30 voorbeelden van polymeren van een polyol en hydroxymonocarbon- zuren zijn echter niet gegeven. Wel zijn voorbeelden gegeven van depotvormen van een polyolester, die polymere dicarbonzuur-resten, bijvoorbeeld van wijnsteenzuur, bevat. 1 840 2 54 7 - 3 - ·£ &

Deze polyolesters bezitten een struktuur, die verschilt van de hiervoor beschreven produkten. Ze hebben een lineaire keten en bevatten alternatief polyolrêsten en dicarbon-zuurresten.

5 De gevormde esters hebben een lage oplosbaar heid en er moeten oplosbare voorcondensatieprodukten worden gevormd, teneinde de farmakologisch aktieve middelen op te?* nemen. Alleen dan kunnen de voorgecondenseerde matrixmaterialen, die het aktieve middel bevatten, verder worden gecondenseerd.

10 Worden verzadigde dicarbonzuren, zoals wijn steenzuur, toegepast, dan is hiervan vermeld, dat de uiteindelijke totale condensatiereaktie moet worden uitgevoerd bij een verhoogde temperatuur (ongeveer 170-200°C), die niet geschikt is voor warmtegevoelige aktieve middelen.

15 Gebruikt men pentaerythritol als polyol, dan worden sterk verknoopte produkten gevormd, die niet geschikt zijn om er farmakologisch aktieve middelen in te verwerken en die niet voldoende snel in vivo ontleden.

De massaontledingssnelheid voor depotprepara-20 ten, die uit deze materialen zijn vervaardigd, is te gering.

De beschreven werkwijze voor het vervaardigen van de mifcrocapsules of andere depotvormen is eveneens lastig.

De bekende matrixpolymeren uit de stand der techniek hebben onder de toepassingsomstandigheden, bijvoorbeeld 25 in het lichaam, een ongunstig korte of lange ontledingsperiode vergeleken met de vereiste afgifteperiode van het farmakologisch aktieve middel, waardoor de aktieve middelen hetzij voortijdig met het matrixmateriaal verdwijnen, hetzij volledig uit de nog aanwezige polymeermatrix verdwijnen. Dientengevolge kan geen 30 extra dosering van de depotvorm daarna worden toegediend, aangezien dan een ongewenste ophoping van het polymere matrixmate-riaal kan plaatsvinden.

De onderhavige uitvinding beoogt de hiervoor genoemde nadelen te overwinnen en een bruikbare, farmaceutische 35 depotvorm voor klinische toepassing te verschaffen.

840 254 7 S τ'? *Λ - 4 - /

Bovendien kunnen de depotvormen vervaardigd uit de polyolesters volgens de uitvinding het voordeel hebben, dat ze het geneesmiddel een bevredigend lange tijd, bijvoorbeeld een maand, afgeven, gepaard gaande met een korte ontledingsperio-5 de van de massa daarna. Ze zijn geschikt voor opname van een grote verscheidenheid van bijvoorbeeld in water oplosbare of hydrofobe aktieve middelen.

Bovendien kunnen de polyolesters volgens de uitvinding gemakkelijk worden gehanteerd en verwerkt ter opname 10 van de aktieve middelen en ter bereiding of vervaardiging van farmaceutische preparaatvormen, bijvoorbeeld mikrocapsules en implantaties. Deze mikrocapsules zijn niet zacht en kunnen dientengevolge gemakkelijk worden toegediend- via een injektienaald.

15 De uitvinding verschaft een ester van een polyol, welk polyol tenminste drie hydroxylgroepen bevat en een molekuulgewicht tot 20000heeft, waarbij tenminste één hydroxyl- groep in dit polyol in de vorm van een ester is, met een poly- * * of copolymelkzuurresidu, elk met een molekuulgewicht van 5000 20 tot bijvoorbeeld 85000, Een ander aspekt van de uitvinding verschaft een reaktieprodukt van een polyol, dat tenminste 3 hydroxylgroepen bevat en een molekuulgewicht tot 20000 heeft, of een reaktief derivaat daarvan en melkzuur, of een reaktief derivaat daarvan en desgewenst tenminste een tweede hydroxycarbonzuur, 25 of een funktioneel derivaat daarvan, welk produkt een polymeer-keten met een molekuulgewicht van tenminste 5000 heeft. Deze produkten worden aangeduid als polyolesters volgens de uitvinding.

De polyolresten zijn in het bijzonder van een 30 polyol, die een keten van koolstofatomen bevat.

Een speciale polyolvorm is die met een lineaire struktuur, die 3-6, in het bijzonder 6, hydroxylgroepen bevat.

Onder geschikte polyolen met een lineaire struktuur vallen bijvoorbeeld mannitol, pentaerythritol, sorbitol, ribitol en xyli-35 tol. Een andere aanbevolen polyolvorm is een polyol met een ring- > 840 2 54 7 / « * £ t / - 5 - vormige struktuur, die 4-30 hydroxylgroepen bevat.

De polyolen met een ringvormige strtiktuur bevatten in het bijzonder één of een aantal saccharideeenheden en met tenminste 3 hydroxylgroepen per eenheid.

5 Voorbeelden van dergelijke polyolen zijn die met een fruktosestruktuur, bijvoorbeeld fruktose zelf.

Speciale polyolen met een ringvormige struk-tuur zijn die met een glukosestruktuur, bijvoorbeeld glukose zelf, of met 2-8 glukoseeenheden. Deze eenheden zijn bij voorkeur 1Q op de 1,4- en/of 1,6-plaats met elkaar verbonden, in het bijzonder op de 1,4-plaats. Een polyol, dat meer glukoseeenheden bevat, die via de 1,4-plaats met elkaar zijn verbonden, is bijvoorbeeld β-cyclodextrine.

De aanbevolen polyol is glukose.

15 De polyolesters kunnen bijvoorbeeld een polyol- residu met tenminste 2 of 3 hydroxylgroepen in de vorm van esters bevatten, welke poly-lactide- of co-poly-lactideketens bevatten.

Hun strukturen kunnen dus vertakt zijn, dat wil zeggen ster- * vormig. Bij voorkeur heeft elk van dergelijke ketens hetzelfde 20 hydroxycarbonzuurresidu.

De ketens kunnen ook lactideresten alleen bevatten. Het is ook mogelijk, dat ze bovendien bijvoorbeeld één, twee, drie of meer specifieke hydroxycarbohzuurresten bevatten, bijvoorbeeld tot 70 mol%, bijvoorbeeld 30-70%.

25 Aanbevolen extra resten zijn glykolzuurresten.

Bij voorkeur zijn tot 70 mol%, bijvoorbeeld 30-70%,, in het bijzonder 50 mol%, glykolzuureenheden aanwezig. In plaats van of behalve de glykolzuureenheden kunnen andere verschillende eenheden aanwezig zijn, bijvoorbeeld £-hydroxycapronzuureenheden, 30 bij voorkeur tot 20 mol%.

De melkzuureehheden kunnen in een optisch zuivere vorm (D- of L-iactidevorm) of als hun mengsels, bijvoorbeeld hun racemische vorm (D,L-lactidevorm) aanwezig zijn.

De onderhavige uitvinding verschaft eveneens 35 een werkwijze voor het bereiden van een produkt volgens de uit- 840254 7 - 6 - 2' ΐ t vinding, met als kenmerk, dat een polyol met een molecuul,, gewicht tot 20000 en met ten minste 3 hydroxyl groepen of een reactief derivaat daarvan wordt veresterd met melkzuur of een reactief derivaat daarvan of bovendien met ten minste een tweede 5 hydroxycarbonzuur of een functioneel derivaat daarvan.

Bij voorkeur wordt de werkwijze gekenmerkt door het feit dat een polyol met een molecuulgewicht tot 20000 en ten minste 3 hydroxylgroepen in reactie wordt gebracht met melkzuur of bovendien met ten minste een tweede hydroxycarbonzuur in 10 lacton- of dimere cyclische estervorm, in aanwezigheid van een katalysator die een ring-opening polymerisatie mogelijk maakt.

Bij voorkeur is de katalysator Sn-octoaat.

De reactiecomponenten worden bijvoorbeeld met de katalysator gemengd en bij een verhoogde temperatuur in reaktie 15 gebracht.

- *

Is een oplosmiddel aanwezig, bijvoorbeeld tolueen, dan kunnen de bestanddelen bij de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel met elkaar reageren. Zonder een oplosmiddel kan de reaktietemperatuur hoger zijn, bijvoorbeeld indien glucose als 20 polyol wordt toegepast, tot ongeveer 170°C.en indien /a-cyclo- dextrine wordt gebruikt, tot 180°C. Bij voorkeur voert men de reaktie in afwezigheid van water uit.

De gevormde polyolester volgens de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze worden gezuiverd en afgescheiden.

25 Het. bepalen van het molecuulgewicht van het ge zuiverde produkt kan volgens gebruikelijke wijzen geschieden, bij voorkeur door gelpermeatiechromatografie (GPC) onder toepassing van polystyreen als standaard (Mw), Dupont Ultrastyragel R5QQ Angstrom en 10.000 Angstrom als kolom en tetrahydrofuran als 30 oplosmiddel, uitgevoerd bij kamertemperatuur.

De molecuulgewichten Mw van de polyolesters volgens de uitvinding liggen bij voorkeur tussen 20000 en 200000, bij.voorbeeld tussen 20000 en 80000.

De molecuulgewichten van de polyolesters volgens de 840 2 54 7 - 7 - uitvinding hangen af van de gewichtsverhouding van de bestanddelen in de reaktie en van de reaktieomstandigheden, bijvoorbeeld de reaktietemperatuur (zie. voorbeeld VIIX] , Een lagere reaktie-temperatuur kan tot kortere polymeerketens en dus tot polyol-5 esters met lage molecuulgewichten leiden.

Ook het afscheiden en zuiveren kunnen het molecuul-gewieht van de gezuiverde polyolester beïnvloeden. Verandering van de afscheidings-en zuiveringsomstandigheden leidt tot een verandering van het molecuulgewicht (zie voorbeeld lil. Aangezien 10 de polyolester in het algemeen in feite uit een mengsel van moleculen met ketens met een verschillende lengte bestaat, kan de samenstelling van dit mengsel door de afscheidings-en zuiverings-methoden, zoals extractie, filtratie en de afscheidings- en zuiveringsvloeistoffen alsmede hun hoeveelheden en de afschei-15 dings- en zuiveringstemperatuur, worden beïnvloed.

Het molecuulgewicht van het gezuiverde polymeer kan door verwijdering van verbindingen met laag molecuul-gewicht worden verhoogd , bijvoorbeeld door een geschikte precipitatie van het polymeer, bijvoorbeeld in methanol of door membraanfiltratie.

20 !. De hoeveelheid bestanddelen met laag molecuulgewicht kan door membraanfiltratie tot een dusdanige waarde worden verlaagd, dat in het molecuulgewichtspectrum , bepaald door GPC, hum pieken tezamen een hoogte tot 10%, bij voorkeur tot 7%, van de hoogte van de piek Mw van het polymeer hebben.

25 De uitvinding verschaft dus eveneens emprodukt waarin , en in het GPC alle afzonderlijke piek met laag molecuulgewicht tezamen tot 10% van de hoogte van de piek Mw van de polyester uitmaken.

De polyolesters volgens de uitvinding zijn in het 30 bijzonder geschikt om aktieve middelen op te nemen en geven een vertraagde afgifte van de aktieve middelen in het lichaam.

Het evenwicht van de hydrofobe en hydrofiele factoren, het polyolresidu geeft de hydrofiele en het polylactidê- of 8402547 f- <5 y - 8 - co-polylactideresidu de hydrofobefactor weer, kan. door verandering van de polyolen, de mate van verestering van de hydroxyl-groepen, de ketenlengte van de polymeerketens en de identiteit en de relatieve hoeveelheden van de specifieke hydroxycarbonzuur-5 eenheden in de keten worden geregeld.

De polyolesters volgens de uitvinding zijn daardoor in het bijzonder geschikt voor het bereiden van farmaceutische depotpreparaten die farmacologisch actieve middelen bevatten. Dergelijke depotpreparaten kunnen voorkomen als een polyolester-10 matrix die het aktieve middel bevat- Aanbevolen depotvormen zijn implantaties (bijvoorbeeld voor subcutane toediening) en micro-capsules (bijvoorbeeld voor orale en in het bijzonder voor parenterale, bijvoorbeeld intramusculaire, toediening).

De.onderhavige uitvinding verschaft dus eveneens 15 een farmaceutische depotvorm die een matrix van de ester volgens de uitvinding, bevattende een farmacologisch aktief middel, heeft.

De depotvormen zijn nieuw en maken eveneens deel uit van de uitvinding.

' De depotvormen kunnen op een gebruikelijke wijze 20 worden bereid of vervaardigd, waarbij wordt opgemerkt dat de polyolesters volgens de uitvinding gemakkelijk te hanteren zijn en vaak een hoge concentratie van het aktieve middel bevatten.

Ter vervaardiging van microcapsules kan het aktieve middel worden opgelost in een vluchtig oplosmiddel, zoals methyleen-25 dichloride. Een oplossing van de polyolester, bijvoorbeeld in hetzelfde oplosmiddel, kan daarna worden toegevoegd en het verkregen mengsel kan in de lucht worden gesproeid, waarbij de temperatuur zorgvuldig wordt geregeld, en daarna worden gedroogd onder vorming van microcapsules.

30 Het is ook mogelijk het aktieve middel op te lossen of te suspenderen, bijvoorbeeld in methyleendichloride, en de polyolester kan in een vluchtig, met water niet-mengbaar, oplosmiddel, bijvoorbeeld methyleendichloride, worden opgelost, waarna de organische fase krachtig met de geroerde, waterige 35 840 2 54 7 j * - 9 - oplossing , bijvoorbeeld tot een pH 7 gebufferd, die desgewenst kan bijvoorbeeld gelatine als emulgator bevat, worden gemengd- Het organische oplosmiddel San daarna uit de verkregen emulsie worden verwijderd en de verkregen microcapsules kunnen worden 5 afgefiltreerd of door centrifugeren worden afgescheiden , worden gewassen, bijvoorbeeld in een buffer, en worden gedroogd.

Ter verkrijging van implantaties kan het aktieve middel met de polyolester worden gemengd en in een vluchtig oplosmiddel worden opgelost. Het oplosmiddel kan worden verdampt 10 en het verkregen residu worden gemalen. Op een gebruikelijke wijze kan eën extrudëat worden gevormd, dat daarna wordt geperst, bijvoorbeeld tot implantatietabletten van 5-15, in het bijzonder 7, mm en van 20-80 mg , bijvoorbeeld 20-25 mg matrixmateriaal bij 25°C en 80 bar gedurende 1Q-2Q minuten.

15 Afhankelijk van het aktieve middel , kunnen de micro capsules gemiddeld tot 60 gewr. % aktief middel opnemen. De implantaties worden bij voorkeur op een dusdanige wijze vervaardigd dat ze tot 60 gew. %, bijvoorbeeld 1-20 gew.%^aktief middel bevatten.

20 Voor het aktieve middel Bromocriptine, kunnen micro capsules worden bereid of vervaardigd die ten hoogste 25%, in het bijzonder tot 18% , en implantaties die tot 18 gew.%, aktief middel bevatten.

De microcapsules kunnen een middellijn van enkele 25 submicron tot enkele mm hebben. Voor farmaceutische microcapsules wordt gestreefd naar een middellijn van ten hoogste ongeveer 250 micron, bijvoorbeeld 10-60 micron, teneinde de doorgang door een injectienaald te vergemakkelijken.

Het depotpreparaat volgens de uitvinding kan worden 30 toegepast voor het toedienen van een grote verscheidenheid van kiassenaktieve middelen , bijvoorbeeld farmacologisch aktieve middelen, zoals contraceptiva , sedativa , steroiden, sulfonamiden, vaccins, vitaminen, anti-migraine geneesmiddelen, enzymen, bronchodilatoren, cardiovasculaire geneesmiddelen, 840 2 54 7 f « - 10 - t analgetica, antibiotica,antigenen, anti-convulsiva , geneesmiddelen met een werking tegen ontstekingen, geneesmiddelen met een werking tegen de ziekte van Parfcingson , remmers van de prolactine secretie , anti-astmatische middelen, geneesmiddelen 5 voor toepassingirLdegeriatrie en middelen met een werking tegen malaria.

De depotpreparaten kunnen voor de bekende indicaties van bet speciale, daarin opgenomen aktieve middel worden toegepast.

10 De nauwkeurige hoeveelheden van het aktieve middel en van het depotpreparaat die moeten worden toegediend hangt af van een aantal factoren, bijvoorbeeld de te behandelen aandoening, de gewenste duur van de behandeling, de afgiftesnelheid van het aktieve middel en de ontleedbaarheid van de polymeermatrix.

15 De gewenste preparaten kunnen op een bekende wijze worden bereid of vervaardigd. De benodigde hoeveelheid van het farmacologisch aktieve middel, en de afgiftesnelheid daarvan kunnen op basis van bekende in vitro of in vivo technieken , bijvoorbeeld beschreven in de voorbeelden XXVI en XXIX , worden bepaald, bij-20 voorbeeld hoelang de concentratie van een bepaald aktief middel in het bloedplasma op een aanvaardbaar niveau blijft. De ontleedbaarheid van de matrix kan eveneens worden vastgesteld met in vitro en in het bijzonder in vivo methoden, bijvoorbeeld waarbij de hoeveelheid matrixmaterialen in de spier na bepaalde tijds-25 perioden wordt gewogen.

De depotpreparaten volgens de uitvinding kunnen worden toegediend in de vorm van bijvoorbeeld microcapsules \ bijv.

oraal , bij voorkeur subcutaan of intramusculair, bij voorkeur of in in de vorm van*een suspensie in een geschikte vloeibare drager 30 of in de vorm van implantaties , bijvoorbeeld sub-cutaan .

Het herhaald toedienen van de depotpreparaten volgens de uitvinding kan geschieden indien de polyolestermatrix in voldoende mate , bijvoorbeeld na 1 maand, is ontleed.

840 2 54 7 - 11 -

% * V

Voorbeelden van doses voor de aanbevolen verbindingen zijn:

Voor remming van de prolactinesecretie met broom-cryptine, bijvoorbeeld een £.m. depotpreparaat kan worden bereid 5 of vervaardigd dat dagelijks 2,5-7,5 mg broomcryptine gedurende ongeveer 30 dagen verschaft en bijvoorbeeld 70-230 mg broom-cryptinemesylaat bevat.

Voor het behandelen van bronchiale astma met ketotifeen kan bijvoorbeeld een i.m. depotpreparaat worden bereid of ver-vaardigd dat dagelijks 0,5-0,8 mg ketotifeen gedurende ongeveer 30 dagen verschaft en bijvoorbeeld 15-25 mg ketotifeen bevat.

Voor reaktivatie van het cerebrale metabolisme met codergocrine , kan bijvoorbeeld een i.m. depotpreparaat worden bereid of vervaardigd dat dagelijks 0,1-0,4 mg co-dergocrine ^5 in ongeveer 30 dagen verschaft en ongeveer 3-12 mg bevat.

Depotpreparaten voor andere aktieve middelen kunnen op een analoge wijze worden bereid of vervaardigd, bijvoorbeeld ter verschaffing van de bekende , geschikte, bijvoorbeeld therapeutische, concentratie van het aktieve middel voor parente-2Q rale toepassing gedurende den lange tijdsperiode, bijvoorbeeld 30 dagen.

Zoals hiervoor reeds is vermeld kan de ontleding van het polymeer met in vivo en in vitro proeven, beschreven in de voorbeelden XXXV en XXV, worden gevolgd. Het blijkt dat de polyol-25 esters volgens de uitvinding sneller dan overeenkomstige bekende polylactide-en polylactide/glycolide zuren ontleden en in het bijzonder kan een snellere ontleding worden waargenomen in het beginstadium,_ bijvoorbeeld tot 30 dagen in het bijzonder in het geval van poly-lactide/glycolide polymeerketens.

30 Membraanfiltratie leidt tot polymeer restprodükten met in het algemeen in het vroegtijdige stadium, in het bijzonder tot 30 dagen , een lagere massaontledingssnelheid dan van het overeenkomstige , niet-gëfiltreerde , produkt. In het geval 840 2 54 7 X X / > Λ / - £2 - van de polyolrestesters volgens de uitvinding, kan de ontleding tot 30 dagen groter zijn dan 50% en in het geval van het hierna beschreven voorbeeld VI ongeveer 70% zijn. Na 40 tot 50 dagen is deze vrijwel volledig.

^ Bij de in vitro en in vivo proeven ter bepaling van de afgiftesnelheid kunnen de polyolesters volgens de uitvinding het aktieve middel in dezelfde snelheidsorde .als voor overeenkomstige , bekende polymere poly- of co-polylactiden af geven, bijvoorbeeld in 30 dagen.

^ De aktieve middelen kunnen voornamelijk door diffusie uit de matrix vrijkomen en slechts vooreen klein gedeelte geschiedt dit door ontleding van het matrixmaterlaal.

Dit leidt tot een meer regelmatige afgiftesnelheid vamhet aktieve middel.

15

Een voordeel van de polyestermatrices van de uitvinding is dat ze na de praktisch volledige afgifte van het aktieve middel snel tot een aanvaardbare grootte kunnen worden ontleed, en door de lichaamsvloeistof van de toedieningsplaats kunnen worden afgevoerd.

20

Dientengevolge verschaft de onderhavige uitvinding een parenteraal , farmaceutisch depotpreparaat voor toepassing als implantatie of microcapsules dat een farmacologisch aktief middel gebed in of ingekapseld in een polymeermatrix bevat, welk preparaat geschikt is om de gehele hoeveelheid of vrijwel al het 25 aktieve materiaal gedurende een langdurige tijdsperiode af te geven en het polymeer in staat is in voldoende mate te ontleden om van de plaats van toediening te worden getransporteerd, binnen 20 dagen nadat al of vrijwel al het aktieve middel is vrijgemaakt.

De in de volgende voorbeelden op—gegeven temperaturen 30 zijn niet-gecorrigeerd.

HYFLO is een bekend filtreerhulpmiddel.

84 0 2 54 7 ♦ t - 13 -

Polyolester van D(+)-glucose,DL-dilactide en diglycolide.

Voorbeeld Xi

Ken bracht 79, 4 g (0,684 mol] diglycolide , 120,6 g (0,838 mol) EL-dilactide en 0,4 g (2,2 m.mol) D(+)-glucose (0,2%) 5 in een kolf van 1,5 1 en verhitte, onder roeren, op 135° in een argonatmosfeer , waarna 1 ml Sn-octoaat werd toegevoegd.

De reaktie is exotherm en de temperatuur liep op tot 172°C. Na 5 minuten werd het roeren stopgezet en liet men het bruine , visceuse mengsel verder gedurende 17 uren reageren bij 10 een temperatuur tussen 130 en 140°C, Na afkoelen werden 500 ml methyleendichloride toegevoegd. Het mengsel werd door koken zoveel mogelijk opgelost en fet opfcsmfddel werd afgescheiden. Deze handeling werd herhaald , waarna het residu bovendien nog werd geextraheerd met 500 ml methyleendichloride . De samengevoegde, 15 donkerbruine oplossingen (in totaal 1500 ml ) werden gezuiverd met 50 g Hyflo, geconcentreerd tot 500 ml en behandeld met 500 ml van een 10% zoutzuuroplossing ter verwijdehng van de katalysator. De oplossing werd 5 malen gewassen met 500 ral water tot pH 4,5 en met methyleendichloride verdund tot 1 1.

20 De oplossing werd behandeld met magnesiumsulfaat en

Hyflo , geconcentreerd tot 50Q ml en binnen 30 minuten bij -60°C toegedruppeld aan 3 1 methanol. Bij deze temperatuur werd het mengsel 3 uren geroerd . Vervolgens werd het produkt afgefiltreerd o en onder verminchrde druk bij 40 C gedroogd.

25 Het molecuulgewicht werd bepaald door gelpermeatie- chromatografie (GPC]:

Mw = 34 800 , Mn - 19 600 , Mw/Mn-= 1,77 Zuurgetal: 6,8

Niet-gereageerd lactide: 1,7% 20 Niet-gereageerd glycolide : <,0,4%

Molverhouding glycolide/lactide in de polymeerketens : 45/55.

84 0 2 54 7 m - 14 - NMR: 360 MHz; (CDCl3l 5,20 (m, 0,55 H, -CH-melfczuur).

4,82 (m, 0,9 H, -CH2-glycolzuur) 1,58 (m, 3 H, -CH^-melkzuur] 5 IR: (CH2C12) cm"1 2950 (w,CH3X; 1760 (s,-GOORl; 1390 en 1420 (w,CH3l? 1160 (s,-O-1? 1090 (s,-0-l.

10 ! 8402547 « -15-

M

φ Φ (O ö φ φ φ Μ ω <u 3 <» η ι ι ^« iH8 ο ο Ο ο .. ®ο >* >ƒ V ν .

Ό Η Ιβ Η η ch σ» φ Μ 0) Λ Η Μ 5 |> σ $ & ι ι «« ®" αι u Φ 3 Η 3 Ο Μ >1 r—{ ο σ' a c Η Φ -ο β ο >§ Η10 ω|<Μ Φ Λ Φ 3 , «ηΐ^ ^ :τ O' Μ Ό Η I ι Η Φ Η Ο Ο > 4J Ο > Η Ο >i ΟΛΗ φ a ή σ' ο Γ" Γ" c 3 .ΙΟ Ό r- σ ilê -< ^ ^ ^ φ „ _ u S Ο Ο ΟΟ ΟΟ 003 ΟΟ ΟΟ Q Ο ΟΟ _- > Η S C ΜΤ VO ^ ^ 3

• SS * · ,π ο vf'o ' m en C

Η 3 ι £5 8 2 «η « « ~ S

φ φ I

3 Φ -Η λ Ο 0 <Β £ £ 0· οο ιη 0 *0 ^ S* ι ι to If) Η 0 Πί S ι 1 ζ ω φ ο φ φ ·ο Φ > -Ρ 3 S « ^ & - ο -W 3 . 5 Η > g ίο ^ - = g Φ > 5 0 = ° +» α φ ο 2 φ 5 ? Λ 8 g β. «s 5 σ> γ.

1 φ λΓ - ^ ÜJ >* φ CO ϊ 2J · rj η Η Η m § Λ O' «-J Ο Ό φ 3 ο ο» & Α Φ θ' « . 3 η ί <σ ~ - m * 3X1 S ο

φ I ϋ *4 U

Φ η3 (d π>

3- QH if JL I

I „ 0 § £ ·Η 3 3 -a g. £ 8 2¾ £ m >, UI0<JP I0 ι ¢0 # h φ h o cm Ό) ~ U UTf Ü ^ = 2 n S+3- 00+3 »+h cm 3 * 5 a ft '-'ho - + h ' y Λ O ^001-'cnQ0'+O’-< O O' ^ « 0 /.s *H § g % Ö Η £> * 8402547 - 16 - , — J· * ν'

Commentaar op voorbeeld IX; üitgevoerd teneinde door analyse aan te tonen dat het glucose in het polymeer werd' opgenomen en dat inderdaad een polyolester werd gevormd.

5 Er werden maatregelen getroffen teneinde het NMR- signaal van het glucose te intensiveren. Het glucose was een 13 C - gelijkmatig gemerkt glucose met 98,3 atoom% C13 (LOT No. 2358-4 USD ISOTOPES. , Merck, Canadal.

13

Het NMR-signaal van het C -glucose uitgangsmateriaal 13 10 werd vergeleken met het signaal van de C -glucose-ester.

13 C -Glucose NMR C13 ppm 97,13 (d,C-l$); 93,32 (d,C-l«Cl; 77,63 (t,C-5 p}; 76.92 (t,C-3£i; 75,57 <t,C-2fr),- 73,84 (t,C-3dL); 72.92 (t,C-2«i.l; 72,24 ^,0-5^,1,- 71,07 (t,C-4oU; 15 70,63 (t,C—4& 1; 61,95 (dxd, C-6<t$l.

13 C -Glucose-ester van voorbeeld II: NMR C13 ppm 91,80 (m, C-l$ 1; 89,84 (m, C-lcil; 72,51-66,73 (m,C-2,3,4,54,fy }; 62,90 (m,C-61. 1 2 3 4 5 6 84 0 2 54 7

Aangezien de glucose-signalen alle brede multipletten 2 zijn , wordt aangenomen, dat het glucose praktisch geheel was op 3 genomen.

4

De molverhouding lactide/glycolide/glucose bedroeg 5 32,3 -. 66,7:0,2.

6

Commentaar op voorbeeld III:

Voor de analyse van deze produkten werd GPC-bepaling met een gelijktijdige UV .- en radioaktiviteithepaling toegepast. Waargenomen werd dat de radioaktiviteit van hét proefmonster evenredig over het gehele traject.van molecuulgewichten is verdeeld 20 en dat zowel de retentietijden in het U.V. als de radioactivi-teitsbepalingen gelijk zijn.

De radioaktiviteit van het proefmonster is ongeveer 30% van de voorspelde waarde, hetgeen aangeeft dat ongeveer 0,06% Λ % f» - 17 - van het glucose was opgenomen (er werd gestart met 0,2%).

Voorbeeld VI:

Het produkt van voorbeeld IV werd opgelost in methyl-eendichloride en onder een druk van 2 atmosfeer gezuiverd door 5 membraanfiltratie .

Amiconinrichting. membraan: DDS 6000 MHCO Tupe FS 81 PP

stroomsnelheid: 2,2 ml/min.

10 het eindvolume was: 2000 ml.

residu: van NMR:

Mw = 42 200 Mw _ 1,35 lactide _ 53 -~_ (molver- 15 Mn = 31 300 glycolide 47 houding) zuurgetal : 3,4 niet-gereageerd lactide £0,2% 20 niet-gereageerd glycolide £0,4%

filtraat van MNR

Mw = 21 600 „ . . .. ,

Mw _ j 53 lactide = 53_ (molver-

Mn = 13 600 Mn glycolide 46 houding) 25 zuurgetal 10,1 niet-gereageerd lactide 1,2% niet-gereageerd glycolide <0,4% 30 Voorbeeld Vil:

Men verhitte 39,7 g (0,342 mol) diglycolide , 60,3 g (0,419 mol) dilactide en 0,2 g (1,1 m.mol) Q(+)-glucose (0,2%) en 40 ml tolueen onder roeren in een kolf van 450 ml op kooktempera-tuur (108°C), waarna men 0,5 ml Sn-octoaat toevoegde. De reaktie 8402547 > - 18 - is een weinig exotherm en de temperatuur liep op tot 112°C. Ma 3 uren werd met roeren opgehouden en men liet het bruine, viskeuse mengsel verder nog 3 dagen reageren bij 11Q°C. Na afkoelen werden 500 ml methyleendichloride toegevoegd en het mengsel werd bij 5 kooktemperatuur verdund , gezuiverd met Hyflo en gefiltreerd.

De oplossingwerd drooggedampt, het verkregen residu werd opgelost in methyleendichloride afgeschud met 400 ml van een 5% zoutzuuroplossing. De oplossing werd 4 malen gewassen met 400 ml water tot pH 5 en met methyleendichloride verdund tot 1 1.

10 Daarna werd de oplossing boven magnesiumsulfaat ge droogd en onder verminderde druk bij 4G°C drooggedampt. Het resi- o du werd onder verminderde druk bij 4Q C gedroogd.

Molecuulgewicht: Mw =32 200 , Mn = 18 400, Mw/Mn = 1,75.

15 De NMR— en IR-spectra zijn zoals in voorbeeld I.

K

8402547 - 19 - < <ί & 3 π o *ö o

H O O

H D* 3 &1 (D 3 3 (D H 3

H OH

. CU iQ O.

® < <j M'

iQ o W Η H

H , O UI. H

c O'1 Η N

n kj 3 sa & * " H » O'— O' .. 3 tO ffl

dP H ö O

i—* Pt1 o co 0 1·« o rt O. 3 - h· h < ΚΩ ft t 3 iQ (D 3 F- 3 HO.

Η F- F- <

k* O. Ó O

rp 3 H O

- *< a.

i- o cr ua o o i 3

K

h om , 0 3 <

ui rt i H

3 »> h H {+ £

(D

« H ft c+ « & k 3 3 3 js. C 3 ¢1 S* .. hi to O 3 h ® rt 0 « F* *ί

ft (D O

I I H

iQ 3 HM. SS 3 MO 3 C 8» . . 3 O o „ O O ‘Ö o o o H sis ^ 3 S o σ* e σι 3 tn -<q. Q. 3 rt Η Ή 0 3 1 KJ '3 Η « I O O <! O 3 F- Η H « 3 H ft sr O. O O ω (D rt 3 >& Η i Ui o. 3

3 H

>0 N rt

>J (D 3 O

^ rt 3 H

M 3 « 3 Η I 3 3 Λ A iQ Η 3 3 ^ H 3 <0 F- O' O O *< O 3 3 ®

·« - O rt 3 rt H

£» H O F- « ®

dP dP H & ft O H

F- 3 3 O.

O» \ « (D 3 8402547 , V / * ./ - 20 -

Voorbeeld IX:

Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld VI werd het volgende produkt bereid door membraanfiltratie van het produkt van voorbeeld VIII: ^ Stroomsnelheid: 1 ml/iain.

Het eindvolume bedroeg: 2200 ml

Residu Uit NMR: 10 Mw = 26 200 Mw ^ ^ ^ lactide _ 62_ (molver-

Mn = 18 000 Mn glycolide 37 zuurgetal 4,0 niet-gereageerd. lactide 10,2 % ^ niet-gereageerd glycolide <10,4 %

Filtraat: uit NMR:

Mw = 12 200 Mw ‘ lactide .

Mn = 3 300 ~ = 3'75 - » 60(molver-

Mn glycolide 40 houding) 20 zuurgetal 9,7 niet-gereageerd lactide 0,2% niet-gereageerd glycolide 40,4% 25 Polyolester van β-cyclodextrine, DL-dilactide en diglycolide .

Voorbeeld X:

Men verhitte 26,1 g diglycolide, 39,6 g DL-dilactide en 0,635 g ft-cyclodextrine in een kolf van 500 ml onder roeren en in een stikstof atmosfeer op 140°C , waarna men 0,125 ml Sn-octoaat toevoegde. De reaktie is kenmerkend exotherm en de temperatuur liep op tot 180°C. Na 10 minuten werd het roeren gestaakt en men liet het bruine, viskeuse mengsel 17 uren verder reageren 8402547 > - 21 - bij 140°c.

Het zuiveren en isoleren werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I uxtgevoerd.

Molecuulgewicht (GPCI : Mw = 75 700, Mn = 72 300, 5 Mw/Mn = 1,05.

Niet-gereageerd lactide: 2% niet-gereageerd glycolide : 0,4% molverhouding glycolide/lactide in de polymeerketens: 47:53.

10 De NMR-en IR-spectra: zoals in voorbeeld I.

- * 840 2 54 7 - 22 - X X < o o Η Η Ο Ό Φ

8 Ο C

Ο* << Ο Φ Φ Ο

Φ H H

Η Φ Ο*

Qj Φ Φ 3 Φ 3 Η § & 3 Φ αι 3 iQ < Η·· a Ο a ο *3 f+

ID Φ Μ Φ ι Φ' 0 Η· X

Οι κ ο χ φ χ σ> η «g η π 3 ο rt ω ι+ ω *<! Φ 0 Η- Η ι£) H φ ο ^ φ Ο 3 0 Η· Ρ· Μ <3 « Οι 3 3 Φ 3 Φ Η- a φ a φ ι φ ι η. χ n φ ο ο Ν Η a 3 θ' ►< φ η Φ Η· ο Ο U. Η Η Φ a ο ο η Μ 1 I Η Ο ® 3 Φ η „ 3 W Ω I Ö* νο rt a φ s . μ- Η· 03 σ> ai ω U3 φ 3* φ g a < Ο Η· φ to HI 3 O' Η· <3 s - a η η* Η*. UK 3 ' § Ο Ο Ο 03 Η = - 0 3 Ο* Η* ft I Φ U) Φ φ 3 Φ Η η rt a Η η* η» c+ ft μ Η σι σι 3 φ φ η ω υι 3 ϋ Φ * - H 3 η t fO οο Φ et Φ

ο ο ι-ί ρ· H

Φ Φ a I I Φ 3 l·-» to μ· _ _ ο tü on cn 3S a

• « · ♦ 3 Sj (D

**J Η·* Μ» N3 o o o o < O O O O 0

H

UJ U» S S «3 « *· 3 13 Φ to h 3 σ' ω Λ Λ g* vQ h a 3 Φ Η φ μ· O ^ , , *< O 3 H «

^ kn ,{*. Ui 0 ft O <! O

ο ω Ό .f* 0 Η Φ H

h a h ^ μ· Φ 3“ 0 a ο h Φ 3 Φ I 03 ft ft Ν Φ

Φ 3 H

σι Η H 03 to sj iQ O' Φ Φ I tjj ^Λν,/Α- Α,Α Η P Jo μ Οι ΟΟ ΟΟ Ki Ω Φ Φ ss SS OftlQft .(a. to tfe. to 0 Η Φ (JPrfP Λ» dP H Pi ID 1¾ Η· Φ h Φ a ·» a ι Φ 8402547 - 23 -

Voorbeeld XIII:

Het product van voorbeeld X werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld VI behandeld. De filtratiedruk werd echter verhoogd tot 3 atmosfeer.

C

Stroomsnelheid- 0,2 ml/mxn.

Residu: Dit NMR:

Mw = 72 200 Mw =1,20 lactide „ , , - ' -- = 53_ (molver-

Mn = 59 800 Mn glycolide ^ houding 1 zuurvgetal 1,0 filtraat: uit NMR:

Mw = 27 1Q0 Mw , nr. lactide _ 52 (molver- = /3 *

Mn — 15 500 Mn glycolide 48 houding] zuurgetal 21,2

Voorbeeld XIV: 20 Het produkt van voorbeeld X werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld VI behandeld. De filtratiedruk werd echter verhoogd tot 2 atmosfeer.

Stroomsnelheid 0,3 ml/min.

25 Residu:

Mw = 76 700 Mw . , .

—= 1,06

Mn = 72 300 Mn filtraat: 3Q M«= 67 900 Mw = lf43

Mn = 47 600 Mn

Voorbeeld XV:

Gelijke hoeveelheden van de resten van de voorbeelden 8402547 ? - 24 - J - * y XIII en XIV leiden, na tussentijds oplossen in methyldichloride, tot een mengsel met de volgende samenstelling:

Mw-= 70 000 Mw _

Mn = 51 600 Mn 8402547 < 7 -ί* - 25 - * *ί X ο* < 2 5 * 3 < ®0 .,Ό ® g Η “ *8 « < ο » »' S ί ^cB ^ —30 Λ ft

Qj η ju *» o öj * *5 - S 9f 3 o3o » a ·-* o ?$

S ~£·2· o o S

λ· ο .ί ο ί h >o ® l_u f-i ·>— H *-* (B 3 2. Η· <

ST H

(B N

Ωι w f—t O (D (D

O 3 ff 3 § s ' 0 i 3 ^ £, k ft 0* H * m o £ ? “ fi

t 113 8* 0* H

Q, ® ·* in 3 £ o j r (- Oft j 0:

ID Ο Η Η H

m ; HiQ 2 ^ lL ω η- h < 0

in tn 011¾ (D H

ffl (Q TO I 3 (D

., ED

m ff <+

£ 3 (D

Λ H

S* O 0 02 < ~ s to ff I 0 H- 0 O’ o a ff 2 ¢00 1 ff CD Λ

m H I

2. π-. (— ff rt H 3 ST -a -j ö 2 SP H » 3 σι £ (§ n <· 3 H * «%· *ϋ O <* 3 . m m 2 ΕΓ £ ίΐ Ο ο Η Η· n [f jU (D o, 0 i— to I I 2 η

w w ww 3 O

§S SS fï & T

°° °° SIS < $ *·« & sr

F- -O <Q O

w ω Ό H 3 £ ff

H ft o g H

HJ O H O'S* ^[UI | ife· lui O ft < (D m 02U iO'U <0 g H- (D ff 0 3 k a o h Φ 3 K O* £2i ΟΠΗ- H t 3 (D «5

O m H

ff kj tt N (DO

i- o 33*0

_ .. [—3 03 H

rfs, tO H w H· <3 ff ft

(D (D (D

I H

Λ (θ' Λ.Λ. Λ A. o(DhK3 h* o O O O 0 3 3 ®H O»

, , » * H O 3<D

¢, m £»(-» H- iQ ff iQff dP dP Οι Η Η- (D dP dP ® §} S§ &l 8402547 - 26 - -s V' β Γ * X χ it- X X X X O' 3 ,Ο £ χ χ ο· χ X η < ro ο Ό Φ < Η ΗΗ- X Η Φ Ο .

Ο ΗΗ * Η Η Η Φ < OH Η Ο. I Φ ο Η Ö Ο 2) _ Φ Ö* 13 ^ Ην Ο *-% Ο <-% Ο ft Ο <> It) Ü1 ^>f+C+0 *0 3 Φ

φ OH*· Ο «* Ο % Ο « Η l-jwjp Η 3* φ ·» 0 0) (D

(_! , C Η> , Η , Η- Η Η 0><Ώ # R (D υΐ Η Η Η t<* NJOiQ Μ iQ to iQ . ιΩ df> ft Φ w Η- Η iQ *< Ο Ου

t+ <#>(+.-<*>· t» Ο ^ 3* 3 ^ _ Ο 'SS

Η· Ο Ö -- X Η ·· 01 Μγ+ 01*0 Η Φ 3 D1 01 —Ν F$ Η·ίθΟΗ·Ρ) Η Φ . _

ο ΦΙ Η ΪΓ <*> Η Γ+ I 3 5 X

ü- *- μ. μ. w (Τ Ο ' I Η· < φ I ft Η* Η* Η Η σ u. Η 0 0 1 9» Η Ν η η, I—! 1—1 0J · Ο I Φ Η ο ο η- ο. Λ !,

Φ s a s. a s ·» Η* Η- JU I

UJ Η Ou Η

Φ υι Φ en X

Η" *Φ „ X

3 ΐ-ί η, η·* Ο Ου Φ Η φ ΚΩ Ο Η* 03 η 3 a = a a s > HiQ Ο .

C0 Η· Η 3* ·· Ν UI 0< 1+ η· iQ Φ I Φ Ό Φ ί Ο Φ Η 3- 0(/13¾ φ 0 0 3 0 ft ·* C+ I Η" Η 1 s : : : s to Ο 3Φ Ο ui φ 01 Ο S Φ < J+ a η ft ο φ I ο Η Φ 3 01 3 ft et Η O' Η· Η*. Η* Η* Η Η Η» 3 Φ Φ φ < φ -j U1U1-J υι ω d J3 Φ Φ Φ φ. U1 σι 10 ιβ fa ίΟ Η *0 0 Η3 κ ο * *· ·* * ** Φ ff Οι σ» ό η> υτ m η η* Φ 3* οοοο ο φ φ Η 3 μ. I 1 Ου φ Η* Μ Η Η to U) IsJtO Η»Η» · ί 2 F Ν3Η* σ> ui σ> ο ο m · · Orf^ SS 2 * {3 ·β * · ·« *C · · 'J35, Π . .

φ -jo ο ο οο ο υι σ> m ^ ο οο Ρι ό οο ο ο Ο C0 Ο Ο ΟΟ ΟΟ Φ Ο ΟΟ ΟΟΟΟΟΟ ΟΟ 3 Η Η» fO Κ) Η Hi Η 31¾ Ου 0 ·« ^ .^ «« « ** (D Η σ» ω -J η *» _ . © ω ο ω fa μ κω ΰ Η 3 < 3 Η Φ 0 0 - Q I j μ rfültn *.|ιπ ι&.|οτ ο ft < *9 2 - σ>¢. u> -I σ\|^ ο f- © 2 ?

Η Οι H 3 I

Η- Φ S' Ou Ou

Qi Ο Φ F-

Φ 3 _ H

0> Ό Φ

Η Ο O

3 H (+ <0 F- O Qu N Η Φ O' 3 Φ Λ • » -j 3 οι Φ •sj » i-i rt 3 ui cn iQ Φ Φ HQ.

rt oi F· Φ Ο

H σ H

Φ ·< k n 9 Λ Λ Ο Η 3 φ ο Λ. ' 's ' |_i Ρ) μ. μ.μι ΟΟΟΟ 00*<ΩΦ ,s, ,s, s,, Or+r+ "Ο* iCkHilftil-* HlfcsOH*! Φ

dP H 0» O

dPdPdPdf» dPH-ΦΦ

Ou H

φ Φ Φ 3 φ <9 Φ Φ

H

O.

8402547 » ' - 27 -

Commentaar op voorbeeld XVII: NMR ( in CDC131 £ (ppm) 5,23 (m, -CH-van melkzuur, 1H); 4,83 (m, -CH^-van glycol zuur, 1,73 H); 4,46 - 4,17 (m, -CH- en -CH^- van mannitol 5 en van de eindstandige melkzuur- en glycolzuureenheden. Molverhouding : lactide/glycolide/raannitol = 1:0,86:0,08.

Dit komt overeen met een Mw van 1530 (onder het4,46-4,17 signaal vallen echter eveneens de eindstandige melkzuur- of glycolzuureenhedenl.

-4 10 De toegepaste hoeveelheid mannitol: 672x10 mol%, en -4 de opgenomen hoeveelheid 526x10 mol%.

Commentaar op voorbeeld XIX: NMR ( in CDC131 £ (ppm) 5,23 (m, -CH-van melkzuur , 1H) ?4,9-4,65 (m, -CH^ van 15 glycolzuur, 1, 5H); 4,45-4,10 (m, -CH^- van pentaeryfchritol en -CH- en -CH.^- van de eindstandige melkzuur- of glycolzuureenheden, 1H)? 1,58 (m, CH3 van melkzuur, 3h).

De molverhouding van lactide:glycolide:pentaerythritol bedroeg 1:0,75:0,15 (echter onder het 4,45-4,10 signaal vallen 20 eveneens de eindstandige melkzuur- of glycolzuureenheden).

De toegepaste hoeveelheid pentaerythritoi bedroeg -4 960x10 mol% en de opgenomen hoeveelheid ( uit NMR) = -4 1000x10 mol% ( de signalen bij 4,45-4,10 ppm hebben niet uitsluitend betrekking op pentaerythritoi).

25 Bepaling van de ontleding van de polyolester in vitro.

Voorbeeld XXIV:

Dit 5% oplossingen van de polyolester van voorbeeld VI in^thyleendichloride werden 30 tot 80 ^um dikke foelies gevormd. 30 De foelies werden 50 uren onder verminderde druk bij 40°C en daarna een aantal dagen in een fosforpentoxyde bevattende exsiccator gedroogd.

Men voegde 300 mg van de foelie, tot kleinestukjes ver- 840 2547 ff V» — ·

J

/ - 28 - kleind, toe aan 30 ml gedestilleerd water en schudde bij 37°C (50 omwente sl ingen per minuut1.

De hoeveelheid polymeer werd periodiek door filtratie en wegen bepaald.

5

Voorbeeld XXV:

Implantaties in de vorm van tabletten met een middellijn van 7 mm en een gewicht van 23 — 25 mg, 10 minuten geperst uit een korrelvormige polyolester van voorbeeld VI bij 80 bar en een temperatuur van 75 C, werden geïmplanteerd i.p. in ratten.

Na een bepaalde tijd werden ze uit het weefsel met methyleen-dichlorlde geextraheerd en daarbij van het organische weefsel-materiaal afgescheiden, drooggedampt en gewogen.

Dé afgifte van aktieve middelen uit polyolestermatrices 15 in vitro.

Voorbeeld XXVI:

De afgifteproeven werden uitgevoerd op microcapsules, die broomcriptine als aktief middel bevatten. De microcapsules * werden vervaardigd volgens de hiervoor beschreven sproeidroog- 20 methode met de volgende parameters: broomcriptinemesylaat 2,6 g raatrixpolymeer van voorbeeld IX (residui 10,0 - g methyleendichloride. 100 ml

sproelomstandlgheden (NIR.0 sinrichtingl temperatuur van de voeding 50°C

temperatuur van de afvoer, 40°C

luchtdruk 2 atm.

influx 32 ml/min. 1 8402547

Na hun vervaardiging werden de microcapsules 48 uren in een laag vacuüm bij 3Q°C gedroogd, gezeefd (<180 ural en bij pE 3 gewassen met een citraatbuffer. De microcapsules bevatten 17,9% aktief middel.

Na herhaald drogen onder een laag vacuüm (48 uren, 35°, 0,1 harl en zeven (<180 uml werden de microcapsules met gamma- nt - 29 - stralen gesteriliseerd bij 2,5 .Mrad.

De afgifte werd fotometrisch bij 301 nm bij 25°C gemeten in een citraatbuffer pE 4 als extractiemilieu, dat vers met een stromingssnelheid van 2,5 ml per minuut door de micro-^ capsules.werd gegoten.

Gedurende 24 uren was ongeveer 62% van het aktieve middel regelmatig vrij gemaakt.

N.B. de afgifte in vitro werd gemeten bij pE 4 omdat broomcriptine beter oplosbaar is bij deze pE .

10 Voorbeeld XXVII:

De afgifteproeven werden uitgevoerd op microcapsules , die codergocrine als aktief middel bevatten.

De microcapsules werden volgens de hiervoor beschreven emulsiewerkwijze met de volgende parameters vervaardigd; Codergocrine base 7 g matrixpolymeer van voorbeeld V 13 g methyleendichloride 40 ml ethanol 94% 30 ml

Emulgeringsomstandigheden: volumeverhouding organische fase/waterige fase: 1:65 draaiingssnelheid van de turbine p = 3100 rpm

De afgifte werd gemeten op de wijze als beschreven in voorbeeld XXVI.

Voorbeeld XXVIII: 25 -

De werkwijze van voorbeeld XXVII werd herhaald met de volgende parameters:

Ketotifeenbase 5 g matrixpolymeer van voorbeeld V 15 g ^ methyleendichloride 80 ml

Emulgeringsomstandigheden: volumeverhouding van organische fase/waterige fase; 3:130 p = 2000 rpm roertijd: 2 uren 84 0 2 5.4 7 <3& ‘ - 30 -

De microcapsules bevatten 16,5 % ketotifeen.

Voorbeeld XXIX:

De afgifte van aktieve middelen uit polyolestermatrices 5 in vlvo.

De afgifteproeven werden uitgevoerd op microcapsules die broomcriptine als aktief middel bevatten.

De microcapsules·werden bereid volgens de hiervoor beschreven sproeidroogmethode, in de NIRO-sproeidrooginrichting, uit- Λ 10 gerust met een centrifugaal, sproeikanon. Het matrixpolyraeer bestond uit het produkt van voorbeeld IV en bevatte 17,8 % broomcriptine.

Een hoeveelheid van deze microcapsules overeenkomende \ met 5,0 mg broomcriptine-mesYlaat , in een drager van 0,2 ml 15 natriumcarhoxymethylcellulose , werd geïnjecteerd in de rechter dijspier van een konijn. Periodiek werd gedurende 21 dagen bloed van het konijn afgenomen.

De bloedspiegels van het geneesmiddel werden gemeten met een specifiek radioimmuunonderzoek en hadden een gemiddelde 20 waarde van 1,6 ng/ml (A.U.C. = 33,01. De bloedspiegels lagen praktisch alle tussen. 1,20 en 1,80 ng/ml.

8402547

Claims

1. Een ester van een polyol, vzelk. polyol tenminste 3 hydroxylgroepen bevat en een molecuulgewicht tot 20 000 heeft , waarbij tenminste 1 hydroxylgroep In dit polyol in de vorm is van een ester , met een poly- of co-polymelkzuurresidu, elk met een 5 molecuulgewicht van tenminste 5000-

2. Een reaktieprodukt van een polyol dat tenminste 3 hydroxylgroepen bevat en een molecuul-gewicht tot 20 000 heeft, of eenreaktief derivaat daarvan en melkzuur^ of een reaktief derivaat daarvan en desgewenst tenminste een tweede hydroxycarbonzuur, 10 of een functioneel derivaat daarvan, welk produkt een polymeer -keten met een molecuulgewicht van tenminste 5000 heeft.

3. Een produkt volgens conclusies 1 of 2, waarin de polyol de lineaire polyol mannitol, pentaerythritol, sorbitol, ribitol of xylitol is.

4. Een produkt volgens conclusies 1 of 2, waarin de polyol een polyol met 6 hydroxylgroepen is.

5. Een produkt volgens conclusie 1 of 2, waarin de polyol een polyol met een cyclische structuur en 4—30 hydroxylgroepen is. 20

6.Een produkt volgens conclusie 5, waarin de polyol een polyol met één of een aantal mónosaccharide-eenheden met tenminste 3 hydroxylgroepen per eenheid is.

7. Een produkt volgens conclusie 6 , waarin de polyol een polyol met fructose structuur is.

8. Een produkt volgens conclusie 7 , waarin de polyol een polyol die één fructose-eenheid bevat is. 8402547 f ·«✓ ai/ £ ^ ‘ ' ** .y -32 -

9. Een produkt volgens conclusies 1 of 2, waarin de polyol een polyol met glucosestructuur is.

10. Een produkt volgens conclusie 9, waarin de polyol een polyol die één glucoseeenheid bevat is.

11. Een produkt volgens conclusie 9, waarin de polyol een polyol is die 2-8 glucose-eenheden'bevat.

12. Een produkt volgens conclusie 11 , waarin de polyol een polyol is waarin de glucose-eenbeden op de 1,4 en/of 1,6-plaats met elkaar zijn verbonden.

13. Een produkt volgens conclusie 12 , waarin de polyol een polyol is waarin de glucose-eenbeden op de 1,4-plaats met elkaar zijn verbonden.

14. Een produkt volgens conclusie 13 waarin de polyol een polyol is die één fo-cyclodextrine-eenheid bevat.

15. Een produkt volgens één der voorgaande conclusies met zuurresten die 30-70 mol% glycolzuureenbeden bevat.

16. Een produkt volgens één der voorgaande conclusies, met zuurresten die tot 20 mol% i-hydroxycapronzuureenheden bevatten.

17. Een produkt volgens één der voorgaande conclusies, waarin ,. tenminste 2 esterketens bevattende, elk van de ketens dezelfde hydroxycarbonzuurresten bevat.

18. Eén produkt volgens één der voorgaande conclusies, waarin in de GPC elke afzonderlijke piek' met laag molecuul—gewicht 25 tezamen ten hoogste 10 gew.% van de hoogte van de piek Mw van de polyester omvat.

19. Werkwijze voor bet bereiden of vervaarigen van bet produkt volgens één der voorgaande conclusies , met het kenmerk, dat men een polyol met een molecuulgewicht tot 20 000 en met 30 tenminste 3 hydroxylgroepen , of een reaktief derivaat daarvan, verestert met melkzuur, of een reaktief derivaat daarvan en desgewenst met tenminste een tweede hydroxycarbonzuur, of een functioneel derivaat daarvan. 8402547 Λ ' ' » — ...—SC - 33 -

20. Werkwijze voor liet bereiden of vervaardigen van het produkt van conclusie 1, met het kenmerk,dat men het polyol met een molecuulgewicht tot 20 Q00 en met tenminste 3 hydroxyIgroe-pen laat reageren met melkzuur of bovendien met tenminste een 5 tweede hydroxycarbonzuur in lacton- of dimere cyclische estervorm, in aanwezigheid van een katalysator ter vergemakkelijking van de polymerisatie onder ringopening,

21. Werkwijze volgens conclusie 19 of 20 , met het kenmerk, dat men tenminste enige delen met laag molecuulgewicht uit 10 het produkt verwijdert.

22. Werkwijze volgens conclusie 21 , met het kenmerk, dat men het produkt aan een membraanfiltratie onderwerpt.

23. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigenvan een produkt volgens één der voorgaande conclusies , zoals beschreven in 15 de beschrijving en/of voorbeelden.

. 24. Een produkt volgens één der conclusies 19-22.

25. Een produkt volgens conclusies 1-18 en 24 voor toepassing als een depotmatr ixmateriaal.

26 Een depotmatrixmateriaal van een produkt volgens één 20 der conclusies 1-18 en 24, dat een farmacologisch aktieve verbinding bevat.

27. Een depotmatrixmateriaal van een produkt volgens conclusie 26, dat broomcriptine , ketotifeen of co-dergocrine als farmaceutisch aktief middel bevat.

28. Een parenteraal farmaceutisch depotpreparaat voor toepassing als implantatie of microcapsules die een farmacologisch aktief middel in-gebed of ingekapseld in een polymeermatrix bevat, welk preparaat geschikt is om al of vrijwel al het aktieve materiaal gedurende een langdurige.tijdsperiode vrij te maken 3Q en het polymeer geschikt is om voldoende mate uiteen te vallen teneinde van de toedieningsplaats binnen 20 dagen na de afgifte van al of vrijwel al de aktieve verbindingen te worden getransporteerd. 8402547 ,% «r v* - 34 -

29. Preparaat volgens conclusie 28 dat broomcriptine , ketotifeen of co-dergocrine als farmaceutisch, aktief middel bevat. X*' 4 8402347