JPS59130252A - ヒドロキシカルボン酸オリゴマ−類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、オリゴマー性ヒドロキシカルボン酸誘導体
（以下、ヒドロキシカルボン酸オリゴマーという）、特
に乳酸および／またはグリコール酸の上記オリゴマー、
その製法、および、例えはサーモン力ルシトニンおよび
ブロモクリプチンを含む゛薬理学的活性剤のデボ−形製
造のための用途に関するものである。

薬理学的活性剤、例えばポリペプチドのデボ−形製造分
野では種々の提案かなされており、その中には、薬理学
的活性剤が分散されている、グ１）コール酸および／ま
たは乳酸の、オリゴマーを含めたポリマーマトリックス
かある。デボ−形は、例えばけんだく液の形で経口投与
でき、また好ましくは、例えはけんだく液の形で皮下ま
たは筋肉内投与でき、また例えばロッド、球、ディスク
、フィルムもしくはペレットの形で移植物として皮下に
投与することができる。マトリックスか体内流体に接触
すると、活性剤を長期間にわたり放出し、それによって
活性剤の持続効果をもたらす。

ポリマー自体は、徐々に分解して非毒性生成物になる。

一般的原理は、米国特許第３７７３９１９号（デュポン
社）および下記特許中に記載されている。

ヨーロッパ特許公開第２６５９９号（リリー社）は、分
子１ｉ６０００ないし３５０００、好ましくは１５００
０ないし３００００を有する乳酸とグリコール酸のオリ
ゴマーを含めたコポリマーを記載している。このポリマ
ーから得られるデポ−形は、ひとに使用できるとされて
いる。しかし、好ましい用途は、ひとが消費する食用肉
または他の食品生産物用として飼育される動物に投与す
るためのデポ−形である。

ヨーロッパ特許出願第５２５１（１（シンテックス社）
は、分子量２００００ないし１ｏｏｏ。

Ｏを有する乳酸ポリマーおよび乳酸・グリコール酸コポ
リマーを用いたポリペプチドの注射用マイクロカプセル
デポ−形を記載している。

ヨーロッパ特許公開５８４８１号（ＩＣ１社）は、１５
０００よりやや下から２４００００までの分子量を有す
る乳酸ポリマーおよび乳酸・グリコール酸コポリマーを
用いたポリペプチドのデポ−形を記載している。多数の
適当なポリペプチド類が列挙され、その中にはカルシト
ニン類が含まれている。しかし、特定のカルシトニンに
ついての記載はなく、カルシトニンのデポ−形の実施例
は記載されていない。

高分子量のポリマーマトリックスは、活性剤の放出時間
に較べて体内流体中での分解時間が長く、活性剤がポリ
マーマトリックスから完全に放出された直後に追加用量
を投与すると、不都合で危険なポリマーマトリックス材
料の蓄積が起り得るので、安全な投与ができないという
欠点がある。

米国特許第４０１１３１２号（アメリカンホーム社）は
、米国特許第２３６２５１１号（デュポン社）で得られ
た乳酸・グリコール酸コオリゴマーの、例えば乳房・＼
のけんだく液注入またはブジー挿入による、うし乳腺炎
治療用抗生物質含有デポ−形薬剤製造への応用を記載し
ている。このオリゴマーは、分子量約１０００ないし２
０００、乳酸含量２０ないし４０モル％を有するとされ
ている。

上記米国特許第２３６２５１１号はグリコール酸とアミ
ノ酸の反応で非医薬的用途を有するコポリマーを得るこ
とを記載しているが、乳酸および／またはグリコール酸
の簡単な誘導体をデポ−形薬剤に用いることは、従来報
告されたことがなかつた。

この発明は、上記欠点を克服し、価値ある臨床用デポ−
形薬剤を提供しようとしてなされたものである。

さらに、この発明によるオリゴマーで作ったデポ−形は
、例えば数週間の充分満足できる医薬放出時間を有し、
広範囲の例えば水溶性活性剤を含ませるに適当であると
の利点を有する。

その上に、この発明によるポリマーは、取扱いが容易で
、例えば対応する遊離酸ポリマーに較べて例えば粘着性
が少なく、したがって、マイクロカプセルの形で注射針
を通して容易に投与することができる。

この発明の１つの態様によると、この発明は、乳酸およ
び／またはグリコール酸から誘導されたオリゴマーであ
って、そのオリゴマーの分子量は５００ないし１０００
０であり、オリゴマーの遊離カルボン酸残基は少なくと
も部分的にアミノ酸とのアミドまたはステロールとのエ
ステルの形にされている、オリゴマー生産物を提供する
ものである。

乳酸単位は、光学的純粋形（Ｄ−またはＬ−乳酸）また
はその混合物、例えばラセミ形（Ｄ、Ｌ−乳酸）の何れ
であってもよい。オリゴマーは、所望により他の単位、
特に他のヒドロキシカルボン酸単位を含むことができる
。

オリゴマーは、分子量５００ないし５０００、特に７５
０ないし５０００を有するのが好ましい。

分子量の例は、主として乳酸からなるオリゴマーの場合
５００ないし１０００であり、主としてグリコール酸か
らなるオリゴマーの場合約１０００ないし３０００であ
り、これらは酸価および／または蒸気圧低下により測定
される。

オリゴマーは、少なくとも４０重量％、特に７０重量％
、さらに７０ないし８０重量％の乳酸単位を含むのが好
ましい。これらオリゴマーの分子量は、７５０ないし５
０００、特に７５０ないし３０００、さらに７５０ない
し２０００が好適である。

クリコール酸単位については、オリゴマーは、６０重量
％以下、好ましくは１０ないし５０重量％、特に２０な
いし３０重量％のグリコール酸単位を含むのが適当であ
る。６０重量％以下のグリコール酸単位を含むオリゴマ
ーは、分子量１０００ないし５０００、特に１０００な
いし３０００、さらに１０００ないし２５００を有する
のが好ましい。

他のオリゴマーとしては、例えば少なくとも７０重量％
のグリコール酸単位を含むものがある。

このオリゴマーは、分子量７５０ないし１５００を有す
るのが好ましい。

オリゴマーがグリコール酸または乳酸以外のヒドロキシ
カルボン酸単位を含む場合、これらは例えばε−ヒドロ
キシカプロン酸であるのが好ましい。このような単位は
、最高でオリゴマーの３０重量％を占めるのが好ましい
。乳酸またはグリコール酸以外の単位が５哄未満存在す
るか、または全く存在しないのが好ましい。

適当なステロールは、生理学上許容される非毒性ステロ
ールである。天然に産するステロールが好ましい。特に
好ましいステロールとしては、コレステロールおよびジ
ヒドロコレステロールが含まれる。

適当なアミノ酸は、生理学上許容される非毒性アミノ酸
である。天然に産するアミノ酸が好ましい。所望により
、アミノ酸はペプチドの形で存在することができる。中
性、酸性または塩基性のアミノ酸を用いることができる
。適当な中性アミノ酸としては、グリシン、アラニン、
バリン、ロイシン、フェニルアラニン、プロリンマタハ
トリプトファンのものが含まれる。適当な酸性アミノ酸
としては、グルタミン酸またはアスパラギン酸が含まれ
、塩基性アミノ酸としては、アルギニン、リジン、ヒス
チジンまたはオルニチンが含まれる。

フェニルアラニンおよびチロシンまたはそれらのペプチ
ドのような芳香族アミノ酸が好適である。

この発明の他の態様によると、この発明は、乳酸および
／またはグリコール酸から誘導されたオリゴマーを適当
にアミド化またはエステル化することからなり、該オリ
ゴマーが分子量５００ないし１００００を有するもので
ある、この発明の生産物の製法を提供するものである。

この発明のアミドおよびエステル生産物は、例えばアミ
ドおよびエステルを製造する公知の縮合法を用いて常法
により製造される。少なくとも等モル量のアミノ酸また
はステロールを存在させるのが好ましい。また、例えば
水の加熱留去等の脱水条件を用いるのが好ましい。

反応混合物は、約１５０℃ないし約２００℃に加熱する
のが好ましい。水を留去するのが好適である。

ヒドロキシカルボン酸オリゴマーのポリマー化を招き分
子量を増大させる触媒の使用は、避けるのが好ましい。

反応基の活性化は、行なう方が望ましい。例えばアミノ
酸を用いるアミド化反応では、遊離ヒドロキシカルボン
酸オリゴマーのカルボキシ基は、例えばイミド形成のよ
うな公知の方法により活性化するのが好ましい。

この発明の生産物は、エステル化またはアミド化された
ヒドロキシカルボン酸オリゴマー、遊離ヒドロキシカル
ボン酸オリゴマーおよびステロールまたはアミノ酸の混
合物を含むことができる。

しかし、反応は、実質的に純粋なエステル化またはアミ
ド化ヒドロキシカルボン酸オリゴマーが得られるように
実施することもできる。

残存する遊離ヒドロキシカルボン酸オリゴマーは、生産
物の酸価に基づいて表わすことができ、常法により、最
適には生成物をＫＯＨ溶液について滴定することにより
定器できる。この発明の生産物は、２０以下、例えば１
０ないし２０の酸価を有するのが好ましい。

さらに、生成物は、類似物質について常用される方法に
より精製することができる。それにより、遊離ヒドロキ
シカルボン酸オリゴマーおよびステロールまたはアミノ
酸の量が減少する。例えばシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィーは、好適な方法である。この方法にお
いて、この発明の生産物として酸価２未満、好ましくは
１．５未満のものが得られる。

生産物中の他の反応成分、すなわちステロールまたはア
ミノ酸の量は、常法により、例えば薄層クロマトグラフ
ィーを用い、またはステロールとしてコレステロールを
用いる場合、生産物のよう素価を測定することにより、
定量することができる。精製しなくても、これら反応成
分の川は２＠情％未満、さらに一般的には１．５重附％
未満である。反応成分がアミノ酸の場合、その酸価に対
する寄与は低く一般に無視できる。

オリゴマーの分子量測定は、常法により行なわれる。好
ましい方法は、蒸気圧低下およびポリスチレンを標準に
した当技術に周知の方法によるゲル濾過クロマトグラフ
ィーである。しかし、これらの方法は必らずしも同一結
果を与えない。低分子量領域、例えば５００ないし５０
００では、蒸気圧降下により測定した値の方が信頼度が
高い。

５０００以上の分子量領域では、ゲルＶ過クロマトグラ
フィーにより測定した値Ｍｗの方が信頼度が高い。

この発明による生産物は、０．１　（＝１００ｍｌ／ｇ
）未満の極限粘度を有するのが好ましい。これは、ベン
ゼンまたはクロロホルム中、２５℃で測定するのが好適
である。この粘度測定は、常法により行なわれる。

アミノ酸およびステロール出発原料は、公知であるか、
または同様な化合物についての類似方法により製造され
る。ヒドロキシカルボン酸オリゴマーは、所望数のヒド
ロキシカルボン酸単位を含むオリゴマーの製造に慣用さ
れる方法により製造される。

この方法は、乳酸および／またはグリコール酸を遊離状
態で縮合させることにより行なわれる。

コオリゴマーを製造する場合、適当な量のグリコール酸
および乳酸を、脱水条件下、例えば水の加熱留去下に反
応させる。反応時間と温度は、当技術において知られ、
実施例に記載した広範囲内に制御することができる。

分子量５００ないし５０００を有し、少なくとも５０重
量％の乳酸単位を含有する遊離酸形のコオリゴ・ラクチ
ド・グリコリドは、官能基、例えば遊離カルボキシ基が
存在するため、中間体としてきわめて有用であることが
判明した。

これらは新規であり、この発明の一部をなす。

これらは、５０ないし９０重量％の乳酸単位を含有する
のが好ましい。また、これらは蒸気圧低下法により測定
して分子量５００ないし３０００、特に７５０ないし３
０００．例えば１０００ないし２０００を有するのが好
ましい。

この発明のアミドおよびエステル生産物は、薬理学的活
性物質のデボ−形薬剤を製造するのに特に有用である。

このようなデポ−形は、活性剤を含有するアミドまたは
エステル生産物のマトリックスからなることができる。

好ましいデポ−形は、移植体（例えば皮下投与用）およ
びマイクロカプセル（例えば経口および非経口投与、例
えば筋肉内投与用）である。

したがって、この発明は、薬理学的活性剤、例えばポリ
ペプチドを含有する、この発明による生産物のマトリッ
クスからなるデボ−形薬剤を提供するものである。

このようなデポ−形は新規であり、この発明の一部をな
す。

デポ−形は常法により製造することができ、この発明の
アミドおよびエステル生産物は取扱い容易であり、しば
しば活性剤を高濃度で含有し得る。

さらに、デポ−形は、活性剤の放出に特に有利な特徴を
、例えば公知の高分子量ポリ乳酸、コポリ・ラクチド・
グリコリドに較べてより平易な方法で、長期間にわたり
発揮することができる。さらに、この発明のアミドおよ
びエステルは、活性剤の全部放出後短時間に体内流体に
より分解される生理学上許容される生産物に分解される
マトリックス形態を作ることができ、それによりオリゴ
マーの蓄積を招かずに反復投与が可能となる。

マイクロカプセルを製造するには、活性剤をクロロホル
ムのような揮発性溶媒に溶解することができる。次いで
、例えば同一溶媒に溶かしたこの発明のアミドまたはエ
ステル生産物を加える。得られる均質混合物を空気中に
噴霧すると、噴霧中に乾燥されてマイクロカプセルにな
る。

別の方法として、活性剤を溶解またはけんだくし、この
発明のアミドまたはエステル生産物を揮発性、水混和性
溶媒に溶解することができる。

次いで有機相を、所望により乳化剤としてゼラチンまた
はポリビニルピロリドンを含む水溶液（こ激しく混和す
る。得られる乳液から有機溶媒を除き、生成するマイク
ロカプセルを濾過または遠心分離し、例えば緩衝液で洗
浄し乾燥する。

移植体を製造するには、活性剤をこの発明のアミドまた
はエステル生産物と混合し、揮発性溶媒に溶解する。溶
媒を蒸発させ、残渣を粉砕する。

常法により押出し、切断して移植体とする。

活性成分により異なるが、マイクロカプセルは平均６０
重量％以下の活性成分を含むことができる。移植体は、
有効成分６０重冊％以下、例えば工ないし２０重量％を
含むように製造するのが好ましい。

活性成分としてサーモン力ルシトニンを用いる場合、活
性剤最高３％、特に約１．５％を含むマイクロカプセル
、および８％を含む移植体を製造することができる。

マイクロカプセルは、直径数サブミクロンないし数ミリ
メートルを有することができる。医薬用マイクロカプセ
ルでは、注射針内の通過を容易にするため、直径は最高
で２５０ミクロン、例えは１０ないし６０ミクロンであ
るのが目標とされる。

この発明のデボ−形は、極めて多種類の活性剤、例えば
避妊剤、トランキライザー、ステロイド、スルホンアミ
ド、ワクチン、ビタミン、抗偏頭痛剤、酵素、気管支拡
張剤、心臓血管剤、鎮痛剤、抗生物質、抗原、抗けいれ
ん剤、抗炎症剤、抗パーキンソン剤およびアンチマテリ
アル剤のような生物活性化合物の投与に用いることがで
きる。

医薬組成物のデボ−形は、対応する活性剤について公知
の指示にしたがって用いられる。

投与すべき活性剤およびデボ−形の量は、種々の要因、
例えば処置すべき状態、所望の処置期間、活性剤の放出
速度およびオリゴマーマトリックスの生物分解性により
異なる。

所望のものは、当技術において周知の方法により製剤さ
れる。必要な活性剤の量およびその放出速度は、インビ
ボまたはインビトロ法により、例えは血清中の活性剤濃
度が許容レベルでどれだけの長さ続くかを測定して決定
することができる。

マトリックスの分解性も、インビボまたはインビトロ法
により、例えば血液中の乳酸、グリコール酸またはオリ
ゴマー濃度を測定して、または組織学的方法により追跡
できる。

この発明のデボ−形は、例えはマイクロカプセルの形で
適当な液体担体中のけんたく液として皮下投与でき、ま
た移植体の形で皮下投与できる。

デボ−形の別の投与法は、マトリックスオリゴマーが、
例えば１ないし２力月後に充分分解される場合に行なう
ことができる。

好ましい化合物の用量の例としては、次のものが含まれ
る。

プロラクチン分；必；■制用プロそクリブチンとしては
、約１０ないし１５日間にわたってブロモクリプチンを
１日約２．５ないし７．５〜放出する、例えばブロモク
リプチン約２０ないし１００”Ｐ含有デポ−剤を製造で
きる。

ベージェット病治療用サーモンカルシトニンとしては、
約１０ないし１５日間にわたってサーモンカルシトニン
を１日約１０ないし３０マイクログラム放出する、例え
ばサーモン力ルシトニン約１００ないし約５００マイク
ログラム含有デポ−剤を製造できる。

同様にして、他の活性剤含有デボ−剤を製剤できる。

生物分解性ポリマーマトリックスと医薬活性物質として
サーモン力ルシトニンからなる例えばマイクロカプセル
および移植体形の医薬用デポ−剤は新規であり、この発
明の一部をなす。医薬活性物質としてブロモクリプチン
メシレートを含有する生物分解性ポリマーマトリックス
の噴霧乾燥マイクロカプセルもまた新規であり、この発
明の一部を構成する。

これらサーモン力ルシトニン製剤およびブロモクリプチ
ン製剤は、前記アミドおよびエステルがらのみでなく、
他のオリゴマーおよびポリマーからも製造し得る。これ
らは、公知方法またはこの発明のアミドおよびエステル
生産物で製造したデポ−形について本明細書中に記載し
た方法により製造および投与される。

以下の実施例において、温度は℃であり、未補正である
。ジラクチドは環状ラクトンとも呼ばれる。

〔出発物質の製造〕

実施例Ａ、Ｉ ＤＪ、−オリゴ−乳酸 温度計、ガス導入用キャピラリー、リービッヒ冷却管お
よび真空装置付２Ｉ！フラスコに、光学不活性乳酸１６
００ｇを仕込み、アルゴン雰囲気下、浴温１６０℃に加
熱した。清澄無色透明蒸留物が８時間後に生成した。蒸
留を１００トールで４時間、更に２０トールで４時間、
それから１０トールで３時間続けた。スラリーの酸価は
３０であり、これは平均分子量１８７０に対応する。熱
い生成物を磁器皿に移し、冷却し、それから粉砕した。

融点：４０〜６０℃。酸価：３０゜分子量（蒸気圧降下
により測定）：２００００生成物は完全な無定形であり
、室温でアセトンおよび塩化メチレンに容易に溶解した
。

第１表に示すデータを有するり、Ｌ−オリゴ−乳酸およ
びＬ−オリゴ−乳酸生成物を同様の方法で製造した。高
分子量生成物は長い反応時間を、低分子量生成物は短か
い反応時間を要した。

第１表 ］）、Ｌ− Ａ、３　　　オリゴ−乳酸　　０．０３　２５．０　　
２２４０　　　２１０ＯＡ、４　　　Ｌ４！Ｊコ−乳酸
１０４　　　　５３８Ａ、５　　　Ｌ−オリゴ−乳酸　
　　　　　　６３．５　　　８８２Ａ、５　　１−七−
リボ−乳酸　　　　　　　４８．５　　　１１５４Ａ、
７　　　　Ｄ、Ｌゴ中すコ゛−甲り６安　　　０．０１
　　　２７．０　　　　　２０７０Ａ、８　　　　ＤＪ
”−４−リ−ｒ−ａｅ　　　　Ｏ，０１１８，８２９８
０Ａ、９　　　　Ｄ、Ｌ−ｔ’）ｆ−”ＭｌＲ０，０３
２３２４００Ａ、１０　　Ｄ、Ｌｙｈ’）コ’−鎗　　
　　　　　　　　　１２　　　　　　４５９０実施例Ａ
、１１ コーオリゴーＤ　、　Ｌ−ラクチド−グリコリド。

温度計、ガス導入用キャピラＩＪ−１還流冷却器および
真空装置付２１フラスコに、光学不活性乳酸１３５０．
０ｇ（７２重量％水溶液）およびグリコール酸１５０．
６ｇを仕込んだ。

混合物中に弱いアルゴン気流を通過させ、スラリ一温度
１６０℃に加熱した。還流冷却器を、蒸留物を除去する
ために用いる降下型冷却器に交換した。８時間後、水を
含む蒸留物２９５ｍ１を分離した。圧力を１００トール
に減少させ２時間保った。更に圧力を２０トールに減少
させ８時間保った。スラリ一温度は１８０℃に上昇した
。この時に測定したスラリーの酸価は４８で、平均分子
量１１７０に対応する。圧力を１０トールで更に８時間
保った。酸価は３１．７であった（平均分子量１７７０
）。全体で蒸留物５５５ｒｎｌを集めた。熱い生成物を
磁器皿に移し、冷却して粉砕した。淡黄色粉末を得た。

融点＝４０〜６０℃。酸価：３１．７゜□蒸気圧降下に
より測定した分子量：　ｘｃ＞ｏｏ。

元素分析：Ｃ４８，２０％、Ｈ５，６１％、０４６．３
０％。ＮＭＲ分析によると乳酸単位８４重量％。

第２表に示すデーターを有するコーオリゴーＤ。

Ｌ−ラクチド−グリコリドを同様の方法で製造した。

第　　　２　　　表 分子量 Ａ、１２２３　２４３０　１８２０　８９Ａ、１３２３
　２４３０　’１８７０　８１Ａ、１４２９　１９３０
　１７７０　８４　４８．２５．６４６．３Ａ、１５３
１　１ｓｏｏ　　１８００　７５　４１３．０５．５４
６．７Ａ、１６２８　２０００　１９１０　７１Ａ、１
７２５　２２４０　１８２０　５０実施例Ａ、１８ オリゴ−グリコール酸。

温度計、リービッヒ冷却管およびガス導入用キャピラリ
ー付７５０ｍＡ’フラスコに固形グリコール酸５００ｇ
を仕込み、スラリ一温度１６０℃に加熱した。蒸留を、
初めに常圧で２時間、１００トールで２時間、最後に１
０トールで更に２時間行なった。まだ熱いスラリーを磁
気皿に移すと、スラリーはすぐに固まり白色ワックス状
塊になった。

酸価ニア９゜分子量ニア５０（蒸気圧降下により測定）
。融点：１４０〜１９０℃。

〔この発明のアミドおよびエステルの製造〕実施例８．
１ （コ）オリゴ−Ｄ　、　Ｌ−ラクチド−グリコリド−コ
レステリルエステル。

温度計、リービッヒ冷却器、ガス導入用キャピラリーお
よび攪拌機を付したアルゴン雰囲気下の２１フラスコ中
で、実施例Ａ、１５のコーオリゴーＤ、Ｌ−ラクチド−
グリコリド９２７ｇおよびコレステロール２９８．２１
Ｃ０，７７モル；コオリゴマー：コレステロール（モル
比）’＝１　：　１．．５　）を溶融し、攪拌した。ス
ラリ一温度は１７０℃であった。１０トールで６時間攪
拌を行なった。熱い黄褐色の塊を磁気皿に移し、冷却し
た。

酸価：１４．６゜鹸化価：５８８゜ヨウ素価＝１４、Ｏ
ｏ蒸気圧降下により測定した分子量：１１４０゜未反応
コレステロール含量：１．０〜２．０重量％（薄層クロ
マトグラフィーにより測定）。未反応ジ−ラクチド：１
．０重量％。含水量７０．２５％。融点＝７０〜９０℃
。元素分析：Ｃ５６，６０％、Ｈ６，９０％、０３６．
３０％。

第３表に示すデータを有するＤ　、　Ｌ−オリゴ−乳酸
コレステリルエステル（実施例Ｂ、３）およびコオリゴ
ーＤ、Ｌ−ラクチド−グリコリドコレステリルエステル
（実施例Ｂ、４）生成物を同様の方法で製造した。

第　　　３　　　表 生成物　　　　　　Ｒ，２Ｂ、３　　　Ｂ、４酸　　　
　　価　　　　　　　　１７．６　　１３．２　　　１
５．７鹸化価　　　６４３　５８２　５７５ 分子量（蒸気圧降下より）　　　　　１３７０　　１１
５０　　　１１４０ジラクチド含量（重量％）　　　　
　　　１．３　　０．９９　　　　１．０含　　水　　
量　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２０溶融
範囲（７７−Ｃ）　　４０−５０°４０−５０°６０−
８０゜Ｃ（重量％）５４．０　５７．６　　５６．９Ｈ
（重量％）　　　　　　　６．４　　６．８　　６．８
０（重量％）　　　　　　　３９．２　３５．８　　３
６．３実施例８．５ Ｄ、Ｌ−オリゴ−ラクトイル−Ｎ−（Ｌ）−フェニルア
ラニン。

ａ）　　Ｄ、Ｌ−オリゴ−乳酸とヒドロキシスクシンイ
ミドのエステル。

実施例Ａ、７からのり、Ｌ−オリゴ−乳酸３０ｇ（０，
０１５モル）オよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．
７ｐ（０，０１５モル）を酢酸エチル１００ｍ１に分散
させた。ジシクロへキシルカルボジイミド３．１（０，
０１５モル）をこの分散液へ１分以内で少しずつ加えた
。添加とともに発熱がおこった。混合物を水浴で冷却し
た。茶ベージュー色分散液はゆっくりと粘稠な白色分散
液に変化した。

２３時間後、分散液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル
１０−で２回洗った。清澄母液を浴温５０℃で回転式エ
バポレーターで蒸発させた。極めて粘稠な塊を真空下５
０℃で２４時間乾燥した。以下のＮＭＲスペクトルを有
する薄黄色樹脂状生成物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ３６ＱＭＨｚ、溶媒　ＣＤＣｌ！３：５．
５０　ＰＰｍ　（ｍ、　Ｉ　Ｈ、ポリマー鎖末端ＣＨ−
０■］）　　：　５．１８　（ｍ　、　２７８　、ポリ
マー鎖ＣＨ−Ｃ−）：４．３９（ｍ、ＩＨ，ポリマー鎖
末端Ｃ見−Ｃ−０−）　：２．８６　（ｓ　、　４　Ｈ
、スクシンイミジルＣＨ２）　：　　１．７２　（”　
）　３　”　ｐポリマー鎖末端ＣＱ３−Ｃ−ＯＨ）　：
　１．５７　（ｍ　、　８１　Ｈ、ポリマー鎖ＣＨ３−
）：　　１．４８　（ｄ　、　３１Ｔ　、ポリマー鎖末
端ｃＨ３−Ｃ−）。

ｂ）Ｄ、Ｌ−オリゴ−ラクトイル−Ｎ　−（ｒ−）　−
フェニルアラニン。

Ｌ−フェニルアラニン２．４ｙ（０，０１４５モル）を
炭酸水素ナトリウム１．２１７（ｏ、ｏｔ４ｓモル）と
水１０４ｄの溶液に分散させた。１０分間攪拌後、（±
）オリゴ−ラクトイルヒドロキシスクシンイミド３０．
０ダ（０，６１４５モル）とテトラヒドロフラン１０４
ｍ１．の溶液を２５分間以内で１滴ずつ加えた。添加す
ると少し発熱があった。

反応混合物を室温で７２時間攪拌した。最終的にｐＨが
６．６であったが、ＩＮ塩酸を用いて４．０に調節した
。層分離し、水層を塩化メチレン２００■ −で２回抽出した。有機層を合わせて水１００ｍ／で２
回洗った。それから溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
回転式エバポレーターで蒸発させた。

残渣を真空上室温で４８時間乾燥した。微黄色物質を得
た。

ＮＭＲ−３６０ＭＨｚ　、溶媒ＣＤＣｌ３：　７．２５
ｐｐｍ　（ｍ、　３，８　Ｈ，Ａｒ　−ＮＨ）；　　５
．３８　（８ｍ。

ＩＨ，ポリマー鎖末端−ＣＨ−Ｃ−）：　５．２１　（
ｍ　。

２７Ｈ，ボ！Ｊ７−鎖−ＣＨ−Ｃ−）　：　５．０６　
（ｍ　。

０．６Ｈ，ポリマー鎖末端ＣＨ−ＯＨ）：４．３８　（
ｍ　、　Ｑ、５Ｈ、−ＣＨ−Ｎ　）　：　　３．０７〜
３．３２　（ｍ。

１．２Ｈ、ＣＨ２−”）　；１．５７　（ｍ　、　８１
）Ｉ　。

ポリマー鎖ノメチ／Ｉ／　）　：　１．４６　（”’　
＋　６　Ｈ＊ポリマー鎖末端ＣＨ３−）。

ｃｐ　ｃ　、　ＭＷ　４　ｓ　６０　：Ｍｎ　３２００
　；Ｍｙ／Ｍｎ＝１．５２゜酸価１７．３゜ ＮＭＲおよびゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）の
結果によると生成物は純粋なものであった。

〔アミドおよびエステルの精製〕

実施例０．１ ６１） 実施例Ｂ、４からのコオリゴーＤ　、　Ｌ−ラクチドー
クリコリドーコレステリルエステル１０００ｇを室温で
酢酸イソプロピル２．５ｊに溶解した。溶液をシリカゲ
／Ｌ、　［Ｍｅｒｃｋ　６０粒子寸法０．０６３〜０．
２００ｘ　（Ａ７７３４　）　）を充填したり０７トグ
ラフイカラムに入れ、酢酸イソプロピルで溶出した。各
分画を浴温１４０℃で回転式エバポレーターにて乾燥す
るまで蒸発させ、それから１トール、１３０℃で６時間
乾燥した。

第４表に各分画のデータを示す。

第　　　４　　　表 分画番号　　　　乾燥重量（ｇ）　　　酸　　価１　　
　　　　　　　１．８０．２ ２　　　　　　　　　２２、９　　　　　　０．４３　
　　　　　　　　９８、　ＯＯ，２４１９２、ＯＯ，６ ５１９６、０３，８ ６１３６、９８，０ ７８１、８１２，８ ８６５、８１５，５ ９５１、３２０，３ １０２２、２２４，９ ８６８、９ 初めの４つの分画を一緒にし、乾燥し、混合し、１３０
℃で２時間加熱し、冷却後粉砕した。遊離コレステロー
ル＝０．５％、　酸価：　０．５　、　ヨウ１ｇ価：１
３．７．鹸化価＋６００．重金属含量＝２０ｐｐｍ　　
未満９分子量（蒸気圧降下より測定）：１３２０、融点
＝４０〜６０℃、ジラクチド含量＝０．２重量％未満、
ジグリコリド含量：０．５重量％未満、酢酸イソプロピ
ル含量：　０．０２　％　、強熱残渣：０．０３％未満
９元素分析：Ｃ５９，７０％。

Ｈ７，６２％、０３２．９０％１分子量（ｃｐｃ）：Ｍ
、ｗ　＝２９８０　Ｍｎ　＝＝　２０００゜実施例ｃ、
２ 実施例Ｂ、２からのコオリゴーＤ、Ｌ−ラクチド−グリ
コリド−コレステリルエステルを同様の方法で精製した
。酸価１．５未満の分画を一緒にし、更に操作を続けた
。次の特徴を有する生成物を得た。

遊離コレステロール含量：１．５％ｐ　酸価：　１．２
゜ヨウ素価：１３．７．鹸化価：５９０．重金属含量：
　２０　ｐｐｍ　　未満９分子量（蒸気圧降下により測
定）　：　］−１６０、融点：４０〜６０℃、遊離ラク
チド（環状）含ｉｆｔ：０．２重量％、遊離グリコリド
（環状）含量：０，５重量％未満、酢酸イソプロピル含
量：０．０２％、灰分：０．０３重量９６２元素分析：
Ｃ５９，５０％、　８７．６０％、０３３．２０％。

分子量（ゲル沖過クロマトグラフィー）：Ｍｗ−２８５
０、Ｍｎ　＝２０２１゜ 〔活性剤のマイクロカプセル化〕 実施例り、１ 実施例Ｂ、５からのり、Ｌ−オリゴ−ラクトイル−Ｎ−
（Ｌ）−フェニル−アラニン９８５０ｍ！ｉ＋と塩化メ
チレン１８０ｍ１の溶液を、サーモンカルシトニン１５
０ηｌとメタノール２０−の溶液に加えた。生成する均
一相を、前もってメタノール１０％と塩化メ゛チレン９
０％の溶媒混合物を用いて定条件に調節し、噴霧乾燥し
てマイクロカプセルにした〔装置：ミニスプレィドライ
ヤー（ビュツヒ、型式１９０）、ムロ温度６０±１℃、
出ロ温度３９±１℃に調節〕ポンプ容量を約６００ｙｎ
Ｊ／時に設定した。通気を位置１４〜１５に調節し、空
気の流通は３００〜３５０／’／時に設定された。加熱
抵抗は３．２であった。

こうして得られたマイクロカプセルマトリックスはサー
モンカルシトニン理論含量９１％を有する。マイクロカ
プセルは容易に分散でき、筋肉内に注射針によって適用
できる。

比較のために、実施例Ａ、１７（遊離酸ポリマー）から
製造したポリマーを用いて同様の方法でマイクロカプセ
ルを製造した。

生体外での放出をｐＨ４，２，３７℃（酢酸緩衝液）で
測定した。

結果を第５表に示す。

第５表 サーモンカルシトニンの放出（９６） ５　　　　　　　１、５　　　　　　　　　　１６．２
３０　　　　　　　５．６　　　　　　　　　４１．６
６０　　　　　　８．１　　　　　　　　　　４６．０
１２０　　　　　　１０、０　　　　　　　　　５１．
４２４０　　　　　　１０、１　　　　　　　　　５２
．３３６０　　　　　　１０、２　　　　　　　　　５
２．８１３２０　　　　　　　９、４　　　　　　　　
　５２．０実施例ｎ、２ サーモンカルシトニン３００〜をメタノール４〇−に溶
解し、実施例Ｂ、３からのり、Ｌ−オリゴ−乳酸コレス
テリルエステル９．７０ｆを塩化メチレン３６０ｍ７！
に溶解した。２つの溶液を混合し、実施例ＤＪの方法を
くり返した。

ペプチド２０００１Ｅ（１００ＩＥ＝２５μｇ）を含む
タイプＤ、ｌおよびり、２のマイクロカプセルをウサギ
へ筋肉注射後、特異的ラジオイムノアッセイにより、１
週間にわたってカルシトニン温度約０．５〜１ｎｆ／ｒ
ｎｌが測定された。

実施例り、３ ブロモクリプチンメシレート２．５■をメタノール２０
艷に溶解し、Ｄ、Ｌ−オリゴ−ラクトイル−Ｎ−（Ｌ）
−フェニルアラニン（実施例Ｂ、５カラ）７．５ｐを塩
化メチレン１８０ｒｎｌに溶解した。２つの溶液を混合
し、以下の条件下で実施例り、ｌと同様の方法でスプレ
ー乾燥した。

ポンプの排出容量：６００ｍ／／時。

入口温度：５９℃。

出口温度＝３９℃ 通気位置：１１゜ 空気流通：３１ＯＮ／／時。

得られたマイクロカプセルは０．１２５ｍｍ未満の直径
を有し、凝集塊を形成せずにきわめて容易に分散でき、
注射針によって適用できた。マイクロカプセルは総重量
から計算して、ブロモクリプチンメシレート２０％を含
んでいた。

ＰＨ４，２，３７℃（シトレート／ホスフェート緩衝液
）での生体外での放出を、回転槽法（米国薬局方ＸＸ、
９５９ページ）によって１．２　Ｏｒｐｍで測定した。

結果を第６表に示す。

第　　　６　　　表 ６０　　２．４ １２０　　２．４ １８０　　２．５ ３００　　２．６ ４２０　　２．６ １４４０　　３．１ 実施例り、４ 実施例０．２からの精製り、Ｌ−コーオリゴーラクチド
ーグリコードーコレステリルエステルｌ。

ｇを塩化メチレンに攪拌しながら溶解した。ジヒドロエ
ルゴタミン１０ｇを加え、激しく攪拌した。

得られた分散物を、５５℃のスプレードライヤーに１０
分間以内でスプレーした。形成するマイクロカプセルは
さらさらした粉末として得られた。

マイクロカプセルの粒子寸法は、０．１２５　ｒｒｒｍ
未満であった。比較試験として、ある量の純粋な活性゛
成分およびマイクロカプセルに入った等量の活性成分を
ｐＨ４，３７℃の同容量の緩衝液にそれぞれ溶解した。

純粋活性成分がほぼ１００％溶解するのに要する時間に
、同条件下で活性成分の７％だけが、カプセルから放出
された。このことは、活性成分の少なくとも９３％がカ
プセルに吸着または保持されていることを示す。

〔移植体の製造〕

実施例Ｅ、１ サーモン力ルシトニン２５ｍｇおよびり、Ｌ−コーオリ
ゴーラクチドーグリコリドーコレステリルエステル（実
施例８．１参照）４７５ｍｇを混合し、粉砕した。生成
粉末を塩化メチレン２５ｍ１に溶解した。

溶、媒を、回転式エバポレーターにより減圧上室温で２
０分以内に蒸発させた。残渣を温浴により５０℃で１０
分間温めた。得られたフィルムを粉砕し、温度６６〜６
８℃で直径１ｍｍに押出した。

押出し物を長さ２０　ｍｍに切り、移植体として使用し
た。この移植物を皮下に注入した。

同様の方法で以下の成分の移植体を製造した。

実施例Ｅ、２ ケトチフエン２５■およびり、Ｌ−コーオリゴーラクチ
ドーグリコリドーコレステリルエステル（実施例Ｂ、４
参照）４７５”９゜ 実施例Ｅ、３ ブロクリプチンメシレート２５■およびり、■、−△ オリゴ−ラクチド−コレステリルエステル（実施例８．
２ｇ照）　４７　ｓ　ｍ９゜ 実施例Ｅ、４ ジヒドロエルゴタミン２５■おヨヒＤ、、Ｌ−：］　−
オリゴ−ラクチド−コレステリルエステル（実施例ｃ、
１参照）４７５■。

〔水性媒体中での分解速度〕

ａ）−生体外試験 本発明のアミドおよびエステル生成物はヒドロキシカル
ボン酸ポリマーおよびヒドロキシカルボン酸コポリマー
より速く水中で分解し、加えて、未反応ヒドロキシカル
ボン酸コオリゴマーよす遅く分解することがわかった。

′第６表に示す生成物のフィルムを３７℃で水中に保存
し、所定時間後に重量損失を求めた。結果を第６表に示
す。

第　　　６　　　表 ｂ）生体内試験 ａ）で得た実施例０．２　のオリゴマーのディスク（直
径７ｍｍ、厚さＱ、　ｓ　ｍｍ　）をラットの腹膜内に
移植した。

Ｃ０２のオリゴマーの分解は３９％であった（取り出し
たディスクの重量より測定）。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　　外１名 Ｈ）［有］７３７３７８２ ０発　明　者　パルター・ブリコスツォビッヒスイス国
ツエーハー−４１２３アル シユビル・グラーベンマットベ −７６１番 ０発　明　者　ツブネック・ブリッヒ スイス国ツエーハー−４１０２ビニ ンゲン°ホレーホルツベーク６３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）乳酸および／またはグリコール酸から誘導された
   オリゴマーであって、そのオリゴマーの分子量は５００
   ないし１００００であり、オリゴマーの遊離カルボン酸
   残基は少なくとも部分的にアミノ酸とのアミドまたはス
   テロールとのエステルの形にされている、オリゴマー生
   産物。 （２）オリゴマーか少なくとも４０重計％の乳酸！１１
   位を含む、特許請求の範囲第１項記載の生産物。 （３）オリゴマ一部分が６０重量％以下のグリコール酸
   単位を含んでいる、特許請求の範囲第１または２項記載
   の生産物。 （４）オリゴマーか分子量７５０ないし５０ｏＯを有す
   る、特許請求の範囲第１．２および３項の何れか１つに
   記載の生産物λ （５）酸価が１．５または未満である、特許請求の範囲
   第１．２．３および４項の何れか１つに記載の生産物。 （６）ステロールがコレステロールである、特許請求の
   範囲第１ないし５項の何れか１つに記載の生産物。 （７）アミノ酸が芳香族アミノ酸である、特許請求の範
   囲第１．２および３項の何れか１つに記載の生産物。 （８）グリコール酸および／または乳酸から誘導された
   オリゴマーを適当にアミド化またはエステル化すること
   からなり、該オリゴマーが分子量５００ないし１０００
   ０を有するものである、特許請求の範囲第１ないし７項
   の何れか１つに記載の生産物の製法。 （９）薬理学的活性剤を含有する特許請求の範囲第１な
   いし７項の何れか１つに記載の生産物でできたマトリッ
   クスからなる、デボ−形薬剤。 （１０筋肉内または皮下投辱用マイクロカプセルの形で
   ある、特許請求の範囲第９炉記載のデポ−形薬剤。 （１１）活性剤として薬理学的活性ポリペプチドを含有
   する、特許請求の範囲第９または１０項記載のデボ−形
   薬剤。 （１２）　　活性剤としてサーモンカルシトニンを特徴
   する特許請求の範囲第１１項記載のデボ−形薬剤。 （１３）生体内分解性ポリマーマトリックスからなり、
   サーモンカルシトニンを含有する、デボ−形薬剤。 （１４）活性剤として、マトリックス中に埋封されたブ
   ロモクリプチンまたはサーモン力ルシトニンを含有し、
   上記マトリックスの少なくとも４０重量％か体内流体中
   で３か月以内に分解される、デボ−形薬剤。 （１５）薬理学的活性剤としてブロモクリプチンメシレ
   ートを含有する、生体内分解性ポリマーマトリックスで
   てきた噴霧乾燥マイクロカプセル。 （１６）分子量５００ないし５０００を有し、少なくと
   も５０重量％の乳酸（Ｋ位を含有する、遊離酸形のコオ
   リゴ・ラクチド・グリコリド。 （１７）５０ないし９０重量％の乳酸１１１位を含有（
   ３） する、特許請求の範囲第１６項記載のコオリコ・ラクチ
   ド・グリコリド。 （１８）蒸気圧低下法で測定して分子量５００ないし３
   ０００を有する、特許請求の範囲第１６または１７項記
   載のコオリゴ・ラクチド・グリコリド。 （１９）蒸気圧降下法で測定して分子量７５０ないし２
   ０００を有する、特許請求の範囲第１６ないし１８項の
   何れか１つに記載のコオリゴ・ラクチド・グリコリド。 （２０）分子量１０００ないし２０００を有する、特許
   請求の範囲第１９項記載のコオリゴ・ラクチド・グリコ
   リ　ド。 （４）−１ （２１）　乳酸および／またはグリコール酸の単位から
   なる変性オリゴマーにおいて、オリゴマ一部分か分子量
   ５００ないし１００００を有し、末端カルボキシ基がア
   ミノ酸とのアミドまたはステロールとのエステルの形に
   されている、変性オリゴマー。 （２２）　前項記載の変性オリゴマーと前項記載の未変
   性オリゴマーとを混合してなる、混合物。