JP2716747B2 - 薬剤の放出を制御するためのポリエステルを主成分とする薬剤組成物 - Google Patents
薬剤の放出を制御するためのポリエステルを主成分とする薬剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬剤組成物、特に有効量の所定薬剤の放出を
長引かせ調節することを可能にする薬剤組成物に関する
ものである。
長引かせ調節することを可能にする薬剤組成物に関する
ものである。
多くの治療法においては、１回の投与により、薬剤の
放出を一定期間に亘って長引かせて、生体内へ入るその
有効量の放出を調節することが望まれている。この分野
では様々な解決策が提案されてきた。たとえば、皮下イ
ンプラントや、微粒子（microparticle）またはマイク
ロカプセルの注射用懸濁液など。このような組成物は、
例えばＤ、Ｌ−乳酸及び／またはグリコール酸の重合体
もしくは共重合体のような、生物適合性で生物分解性の
重合体を主成分にしている（欧州特許出願Ａ−0052510
及びＡ−0058481参照）。
放出を一定期間に亘って長引かせて、生体内へ入るその
有効量の放出を調節することが望まれている。この分野
では様々な解決策が提案されてきた。たとえば、皮下イ
ンプラントや、微粒子（microparticle）またはマイク
ロカプセルの注射用懸濁液など。このような組成物は、
例えばＤ、Ｌ−乳酸及び／またはグリコール酸の重合体
もしくは共重合体のような、生物適合性で生物分解性の
重合体を主成分にしている（欧州特許出願Ａ−0052510
及びＡ−0058481参照）。
実際に、LHRHまたはその類似体のようなポリペプチド
を、平均分子量約50,000のＤ、Ｌ−乳酸／グリコール酸
共重合体（約50:50）をベースとした注射用マイクロカ
プセルまたは微粒子の形で、治療に使用した場合、興味
深い結果が得られている。この型の共重合体は、in viv
oで比較的容易に加水分解するので、高分子量の形で使
用することが非常に重要である。このような共重合体の
合成には有機金属重合触媒を使用する必要がある、そし
てその反応が完了したのち、毒物学的理由からこれらの
触媒を痕跡も残さぬよう除去することが絶対必要であ
る。このような操作は、しばしば長い時間を要しコスト
が非常に高くつく。
を、平均分子量約50,000のＤ、Ｌ−乳酸／グリコール酸
共重合体（約50:50）をベースとした注射用マイクロカ
プセルまたは微粒子の形で、治療に使用した場合、興味
深い結果が得られている。この型の共重合体は、in viv
oで比較的容易に加水分解するので、高分子量の形で使
用することが非常に重要である。このような共重合体の
合成には有機金属重合触媒を使用する必要がある、そし
てその反応が完了したのち、毒物学的理由からこれらの
触媒を痕跡も残さぬよう除去することが絶対必要であ
る。このような操作は、しばしば長い時間を要しコスト
が非常に高くつく。
一般的に、有機金属触媒を使用しないで重合する方法
は、平均分子量が30,000のオーダー以上の生物分解性重
合体の調製には、不適当であることが判明している。
は、平均分子量が30,000のオーダー以上の生物分解性重
合体の調製には、不適当であることが判明している。
さらに、この種の重合体（ラクチド／グリコリド共重
合体）が、in vivoであまりに速く加水分解されるのを
防ぐためには、比較的大きい平均分子量を有する注射用
マイクロカプセルや微粒子を調製しなければならない。
これらは注射されたとき、皮膚にしばしば炎症反応を惹
き起こし、患者に強い痛みを与えることがある。
合体）が、in vivoであまりに速く加水分解されるのを
防ぐためには、比較的大きい平均分子量を有する注射用
マイクロカプセルや微粒子を調製しなければならない。
これらは注射されたとき、皮膚にしばしば炎症反応を惹
き起こし、患者に強い痛みを与えることがある。
さらに、微粒子形状のペプチド型薬剤の放出の一様性
（例えば、欧州特許出願Ａ−0058481参照）が原因とな
って、特に２段階放出現象を避けなければならない場合
に、問題が生じていることが、幾つかの症例より認識さ
れている。
（例えば、欧州特許出願Ａ−0058481参照）が原因とな
って、特に２段階放出現象を避けなければならない場合
に、問題が生じていることが、幾つかの症例より認識さ
れている。
以上のような事情から、製薬業界は、特に有効物質の
延長されかつ制御された放出を得るために、薬剤用の担
体として使用することができかつ従来の生物分解性重合
体に見られる上記の欠点を持たないような生物分解性重
合体を、常に捜し求めてきた。本発明はこの問題に対す
る有利な解決法を提供するものであり、特許請求範囲に
定義された通りのものである。
延長されかつ制御された放出を得るために、薬剤用の担
体として使用することができかつ従来の生物分解性重合
体に見られる上記の欠点を持たないような生物分解性重
合体を、常に捜し求めてきた。本発明はこの問題に対す
る有利な解決法を提供するものであり、特許請求範囲に
定義された通りのものである。
実際のところ、クレブス回路のカルボン酸（例えばコ
ハク酸、リンゴ酸、フマル酸またはオキザロ酢酸）から
誘導された、またポリオール類（例えば、グリセロール
のようなトリオール、マンニトールまたはソルビトー
ル）から誘導されたある種のポリエステルまたはコポリ
エステルが知られている。米国特許出願Ａ−3,978,203
号によれば、これらは特に、薬剤（主にステロイド類）
の担体として、マトリックスの形で使用できる。しか
し、上記のポリエステル類は約20,000〜200,000という
比較的大きな平均分子量を有している。米国特許出願Ａ
−4,481,353号は、上記のようなクレブス回路の酸類か
ら誘導される、また例えば微子管、結紮糸または縫合糸
のような外科必需品の製造に於けるC2〜C8の脂肪族ジオ
ール類から誘導されるポリエステルの使用を奨めてい
る。しかしながら、この型のポリエステルを薬剤の担体
として使用することについては言及も示唆もしていな
い。
ハク酸、リンゴ酸、フマル酸またはオキザロ酢酸）から
誘導された、またポリオール類（例えば、グリセロール
のようなトリオール、マンニトールまたはソルビトー
ル）から誘導されたある種のポリエステルまたはコポリ
エステルが知られている。米国特許出願Ａ−3,978,203
号によれば、これらは特に、薬剤（主にステロイド類）
の担体として、マトリックスの形で使用できる。しか
し、上記のポリエステル類は約20,000〜200,000という
比較的大きな平均分子量を有している。米国特許出願Ａ
−4,481,353号は、上記のようなクレブス回路の酸類か
ら誘導される、また例えば微子管、結紮糸または縫合糸
のような外科必需品の製造に於けるC2〜C8の脂肪族ジオ
ール類から誘導されるポリエステルの使用を奨めてい
る。しかしながら、この型のポリエステルを薬剤の担体
として使用することについては言及も示唆もしていな
い。
本発明は、上記の目的に有利に用いることのできるは
っきりと定義されたグループのポリエステル類または共
重合体類に関するものである。より具体的には、それら
は、クレブス回路の酸より選ばれたフマル酸またはコハ
ク酸のいずれかのジカルボン酸と、４個の炭素原子を有
する脂肪族ジオールまたはシクロヘキサン−1,4−ジメ
タノールから選ばれるジオールより誘導されたポリエス
テルまたはその共重合体、もしくはポリエステルおよび
／またはその共重合体の混合物である。また、上記の４
個の炭素原子を有する脂肪族ジオール、すなわちC4脂肪
族ジオールとして、ブタン−1,4−ジオールまたはブタ
ン−2,3−ジオールを用いることが好ましい。
っきりと定義されたグループのポリエステル類または共
重合体類に関するものである。より具体的には、それら
は、クレブス回路の酸より選ばれたフマル酸またはコハ
ク酸のいずれかのジカルボン酸と、４個の炭素原子を有
する脂肪族ジオールまたはシクロヘキサン−1,4−ジメ
タノールから選ばれるジオールより誘導されたポリエス
テルまたはその共重合体、もしくはポリエステルおよび
／またはその共重合体の混合物である。また、上記の４
個の炭素原子を有する脂肪族ジオール、すなわちC4脂肪
族ジオールとして、ブタン−1,4−ジオールまたはブタ
ン−2,3−ジオールを用いることが好ましい。
本発明によれば、ポリ−１、４−ブチレン サクシネ
ート、ポリ−１、４−ブチレン フマレート、ポリ−
１、４−シクロヘキサンジメチレン サクシネートまた
はフマレート、さもなければポリ−２、３−ブチレン
サクシネートまたはフマレートのような重合体を有利に
使用することができる。上記のポリエステルは、純粋な
状態で使用してもよいし、また前記ポリエステルのうち
少くとも二つのポリエステルの混合物の形で使用しても
よい。本発明によれば、例えばフマル酸およびコハク酸
と、ブタン−１、４−ジオールまたはブタン−２、３−
ジオールとから誘導された共重合体を使用することも可
能である。同様に、フマル酸と、ブタン−１、４−ジオ
ールおよびブタン−２、３−ジオールとから誘導された
共重合体を使用することができる。ポリ−１、４−ブチ
レン サクシネート、ポリ−１、４−シクロヘキサンジ
メチレン サクシネート、ポリ−２、３−ブチレン フ
マレートを使用して興味深い結果が得られた。しかしこ
こに列記したものは何ら限定的なものではない。
ート、ポリ−１、４−ブチレン フマレート、ポリ−
１、４−シクロヘキサンジメチレン サクシネートまた
はフマレート、さもなければポリ−２、３−ブチレン
サクシネートまたはフマレートのような重合体を有利に
使用することができる。上記のポリエステルは、純粋な
状態で使用してもよいし、また前記ポリエステルのうち
少くとも二つのポリエステルの混合物の形で使用しても
よい。本発明によれば、例えばフマル酸およびコハク酸
と、ブタン−１、４−ジオールまたはブタン−２、３−
ジオールとから誘導された共重合体を使用することも可
能である。同様に、フマル酸と、ブタン−１、４−ジオ
ールおよびブタン−２、３−ジオールとから誘導された
共重合体を使用することができる。ポリ−１、４−ブチ
レン サクシネート、ポリ−１、４−シクロヘキサンジ
メチレン サクシネート、ポリ−２、３−ブチレン フ
マレートを使用して興味深い結果が得られた。しかしこ
こに列記したものは何ら限定的なものではない。
この発明の特定の実施例においては、さらに、上記の
ポリエステルまたは共重合体の一つを、Ｄ−またはＬ−
乳酸やグリコール酸のようなアルファーヒドロキシカル
ボン酸から誘導した重合体もしくは共重合体と混合して
使用することも可能である。ポリ−１、４−ブチレン
サクシネートとＤ、Ｌ−ラクチド／グリコリド共重合体
の混合物を使用して興味深い結果が得られた。
ポリエステルまたは共重合体の一つを、Ｄ−またはＬ−
乳酸やグリコール酸のようなアルファーヒドロキシカル
ボン酸から誘導した重合体もしくは共重合体と混合して
使用することも可能である。ポリ−１、４−ブチレン
サクシネートとＤ、Ｌ−ラクチド／グリコリド共重合体
の混合物を使用して興味深い結果が得られた。
本発明に従って使用される重合体は、より正確にはポ
リエステルは、一般的には約2,000〜50,000の、好まし
くは10,000以下、例えば、2,000〜10,000の比較的小さ
い平均分子量を有する点に特徴がある。
リエステルは、一般的には約2,000〜50,000の、好まし
くは10,000以下、例えば、2,000〜10,000の比較的小さ
い平均分子量を有する点に特徴がある。
このような特徴は、それらの合成の際に決定的な利点
となる。なぜなら、有機金属重合触媒を使用することな
く反応を実行することができるからである。これらのポ
リマーは、エステル化有機触媒（例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸）の存在下での溶融相重合化反応（melt pha
se polymerization）あるいはパール相重合化反応（pea
rl phase polymerization）のような通常の方法で、容
易に調製することができる。
となる。なぜなら、有機金属重合触媒を使用することな
く反応を実行することができるからである。これらのポ
リマーは、エステル化有機触媒（例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸）の存在下での溶融相重合化反応（melt pha
se polymerization）あるいはパール相重合化反応（pea
rl phase polymerization）のような通常の方法で、容
易に調製することができる。
これらの方法で得られたポリエステル又はその共重合
体からなるポリエステル類は、これまで知られている乳
酸またはグリコール酸の重合体または共重合体に比べ
て、より顕著な脂肪親和性を有するという特徴がある。
これらはまた、後者に比べて加水分解を受けにくい。こ
のような特徴により、上記の目的の１つ、すなわち僅か
数ミクロンあるいは数十ミクロンのオーダーという非常
に小さい注射用マイクロカプセルまたは微粒子を調製す
るという目的が、たやすく達成される。
体からなるポリエステル類は、これまで知られている乳
酸またはグリコール酸の重合体または共重合体に比べ
て、より顕著な脂肪親和性を有するという特徴がある。
これらはまた、後者に比べて加水分解を受けにくい。こ
のような特徴により、上記の目的の１つ、すなわち僅か
数ミクロンあるいは数十ミクロンのオーダーという非常
に小さい注射用マイクロカプセルまたは微粒子を調製す
るという目的が、たやすく達成される。
上記のポリエステル類、またはそれらの混合物は、如
何なる形態の薬剤用担体の調製にも適したものである。
有効物質が分散または溶解しているマトリックス（例え
ばビーズ、インプラント、微球体または微粒子）が、こ
の目的に適していると考えられる。これらのポリエステ
ル類またはそれらの混合物は、有効物質のマイクロカプ
セル化（たとえば相分離法によるマイクロカプセル化ま
たは蒸発によるマイクロカプセル化（溶媒蒸発明マイク
ロカプセル化））を行うのに特に適している。担体を適
切な形で得るために、有効物質を含有する微粒子を製造
する方法（たとえば、スプレー乾燥やスプレー凍結）
を、あるいはまた、所定の形のインプラントの調製を可
能にする押出のような方法を用いることもできる。これ
らは既知の方法である。それらのうちの幾つかについて
は下記の実施例において詳細に述べる。
何なる形態の薬剤用担体の調製にも適したものである。
有効物質が分散または溶解しているマトリックス（例え
ばビーズ、インプラント、微球体または微粒子）が、こ
の目的に適していると考えられる。これらのポリエステ
ル類またはそれらの混合物は、有効物質のマイクロカプ
セル化（たとえば相分離法によるマイクロカプセル化ま
たは蒸発によるマイクロカプセル化（溶媒蒸発明マイク
ロカプセル化））を行うのに特に適している。担体を適
切な形で得るために、有効物質を含有する微粒子を製造
する方法（たとえば、スプレー乾燥やスプレー凍結）
を、あるいはまた、所定の形のインプラントの調製を可
能にする押出のような方法を用いることもできる。これ
らは既知の方法である。それらのうちの幾つかについて
は下記の実施例において詳細に述べる。
マイクロカプセルは、平均分子量が約2000〜5000のオ
ーダーの、例えば約2500のオーダーのポリエステルを使
用して調製するのが好ましい。この発明の特定の実施例
では、このようなポリエステルは、平均分子量が約35,0
00〜60,000の、好ましくは約45,000のＤ、Ｌ−乳酸／グ
リコール酸共重合体（約50:50）と混合して、使用され
る。しかし、これは限定的リストではない。
ーダーの、例えば約2500のオーダーのポリエステルを使
用して調製するのが好ましい。この発明の特定の実施例
では、このようなポリエステルは、平均分子量が約35,0
00〜60,000の、好ましくは約45,000のＤ、Ｌ−乳酸／グ
リコール酸共重合体（約50:50）と混合して、使用され
る。しかし、これは限定的リストではない。
場合に応じて、クエン酸のようなカルボン酸、さもな
ければ塩化ナトリウム（中性）または炭酸ナトリウム
（アルカリ性）のような塩、の如き生物適合性の加水分
解調節剤を、ポリエステル類の重合体組成物に組み入れ
てもよい。
ければ塩化ナトリウム（中性）または炭酸ナトリウム
（アルカリ性）のような塩、の如き生物適合性の加水分
解調節剤を、ポリエステル類の重合体組成物に組み入れ
てもよい。
前述のような脂肪親和性を有するにもかかわらず、本
発明の主題となっているポリエステルは、ポリペプチド
のような親水性の薬剤に対して充分な親和力を有してい
る。使用できる薬剤の例としては、３〜60のアミノ酸単
位を含む天然または合成ポリペプチド、もしくはポリペ
プチドの無毒性塩のようなポリペプチド誘導体が挙げら
れる。例えば次のようなデカペプチドを有利に用いるこ
とができる。すなわち、黄体形成ホルモン／卵胞刺激ホ
ルモン放出ホルモン（LH/FSH−RH）もしくはその天然ま
たは合成類似体のうちの一つ、甲状腺刺激ホルモン放出
ホルモン（TRH）、インシュリン、ソマトスタチンもし
くはその合成類似体のうちの一つ、ヒトまたは動物のカ
ルシトニン、ヒトまたは動物の成長ホルモン、成長ホル
モン放出ホルモン（GHRH）である。また、ANP（ヒト１
−28）のようなカルディオペプチドや天然または組み換
えインターフェロンも有利に使用できる。このような有
効物質は、様々なマイクロカプセル化の方法に適してい
る。
発明の主題となっているポリエステルは、ポリペプチド
のような親水性の薬剤に対して充分な親和力を有してい
る。使用できる薬剤の例としては、３〜60のアミノ酸単
位を含む天然または合成ポリペプチド、もしくはポリペ
プチドの無毒性塩のようなポリペプチド誘導体が挙げら
れる。例えば次のようなデカペプチドを有利に用いるこ
とができる。すなわち、黄体形成ホルモン／卵胞刺激ホ
ルモン放出ホルモン（LH/FSH−RH）もしくはその天然ま
たは合成類似体のうちの一つ、甲状腺刺激ホルモン放出
ホルモン（TRH）、インシュリン、ソマトスタチンもし
くはその合成類似体のうちの一つ、ヒトまたは動物のカ
ルシトニン、ヒトまたは動物の成長ホルモン、成長ホル
モン放出ホルモン（GHRH）である。また、ANP（ヒト１
−28）のようなカルディオペプチドや天然または組み換
えインターフェロンも有利に使用できる。このような有
効物質は、様々なマイクロカプセル化の方法に適してい
る。
より一般的には、本発明による組成物の調製に有利に
使用できる薬剤は、抗炎症性、抗腫瘍性、免疫抑制性、
抗血栓性、神経弛緩性、抗うつ性もしくは抗高血圧性の
効果を有する物質またはこれらの物質の無毒性塩のなか
から選ぶことができる。ただし、このリストは一例に過
ぎない。
使用できる薬剤は、抗炎症性、抗腫瘍性、免疫抑制性、
抗血栓性、神経弛緩性、抗うつ性もしくは抗高血圧性の
効果を有する物質またはこれらの物質の無毒性塩のなか
から選ぶことができる。ただし、このリストは一例に過
ぎない。
原則的には本発明による薬剤組成物は、選択された薬
剤を約0.5〜20重量％の割合で含有している。しかし特
別の場合にはこの限度を越えてもよい。このような混合
物の好ましい形態の１つは、平均約１〜500ミクロンの
注射用マイクロカプセルまたは微粒子を、腸管外注射用
賦形剤の中に分散させたものである。
剤を約0.5〜20重量％の割合で含有している。しかし特
別の場合にはこの限度を越えてもよい。このような混合
物の好ましい形態の１つは、平均約１〜500ミクロンの
注射用マイクロカプセルまたは微粒子を、腸管外注射用
賦形剤の中に分散させたものである。
本発明による薬剤組成物は、in vivoに投与されるか
または生理学的水性環境におかれると、最低１週間にわ
たり周囲の媒質に薬剤を一定の割合で放出する。
または生理学的水性環境におかれると、最低１週間にわ
たり周囲の媒質に薬剤を一定の割合で放出する。
下記の実施例は本発明を詳細に説明するものであり、
本発明はそれらにより限定されない。
本発明はそれらにより限定されない。
例１ コハク酸ポリエステルの調製 コハク酸29.25g（0.25mol）を、ブタン−１、４−ジ
オール22.53g（0.25mol）、ｐ−トルエンスルフォン酸
0.43g（ポリエステルの理論収率に基づいた１重量％）
及びトルエン90mlと混合する。この混合物を、磁気撹拌
器と温度計と不活性ガス（N2）導入手段と水分離装置と
を装備した反応器に入れる。反応混合物を110℃に加熱
し、加熱10時間後に、ポリマーの第１回目のサンプル採
取をして極限粘度（I.V.）をしらべる。その後、極限粘
度指数が0.34（クロロホルム中25℃で測定）に達するま
で一定の間隔をおいてサンプルを採取する：この点に到
達したとき加熱を止め、反応混合物を撹拌しながら室温
まで冷却する。
オール22.53g（0.25mol）、ｐ−トルエンスルフォン酸
0.43g（ポリエステルの理論収率に基づいた１重量％）
及びトルエン90mlと混合する。この混合物を、磁気撹拌
器と温度計と不活性ガス（N2）導入手段と水分離装置と
を装備した反応器に入れる。反応混合物を110℃に加熱
し、加熱10時間後に、ポリマーの第１回目のサンプル採
取をして極限粘度（I.V.）をしらべる。その後、極限粘
度指数が0.34（クロロホルム中25℃で測定）に達するま
で一定の間隔をおいてサンプルを採取する：この点に到
達したとき加熱を止め、反応混合物を撹拌しながら室温
まで冷却する。
例２ コハク酸ポリエステルの調製 コハク酸47.24g（0.40mol）に、シクロヘキサン−
１、４−ジメタノール60.57g（0.42mol）を混合し、こ
の混合物を、磁気撹拌器、温度計、不活性ガス（N2）導
入手段と真空ポンプとに取り付けた蒸留ブリッジを装備
した反応器に、入れる。この反応混合物を不活性雰囲気
中におき、22時間にわたり温度を130〜170℃に徐々に上
げ、その後、圧力1mmHg下で180℃に保った。この温度で
72時間加熱したのち、約25℃に冷却して、目的の重合体
を集めた：この重合体はI.V.指数0.27（クロロホルム中
25℃で測定）を有していた。
１、４−ジメタノール60.57g（0.42mol）を混合し、こ
の混合物を、磁気撹拌器、温度計、不活性ガス（N2）導
入手段と真空ポンプとに取り付けた蒸留ブリッジを装備
した反応器に、入れる。この反応混合物を不活性雰囲気
中におき、22時間にわたり温度を130〜170℃に徐々に上
げ、その後、圧力1mmHg下で180℃に保った。この温度で
72時間加熱したのち、約25℃に冷却して、目的の重合体
を集めた：この重合体はI.V.指数0.27（クロロホルム中
25℃で測定）を有していた。
例３ フマル酸ポリエステルの調製 フマル酸34.83g（0.3mol）に、ブタン−２、３−ジオ
ール28.4g（0.315mol）を混ぜ、この混合物を例２と同
じ反応器に入れた。反応混合物を不活性雰囲気下にお
き、６時間にわたり温度を130〜180℃に徐々に上げ、そ
の後5mmHg下で20時間にわたり170〜180℃に保った。目
的の重合体を採集すると、その平均分子量は約2000（浸
透圧法による蒸気圧測定）であった。
ール28.4g（0.315mol）を混ぜ、この混合物を例２と同
じ反応器に入れた。反応混合物を不活性雰囲気下にお
き、６時間にわたり温度を130〜180℃に徐々に上げ、そ
の後5mmHg下で20時間にわたり170〜180℃に保った。目
的の重合体を採集すると、その平均分子量は約2000（浸
透圧法による蒸気圧測定）であった。
例４ ポリエステルを主成分とする薬剤組成物のマイクロカプ
セル化による調製 化学式（pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−
Leu−Arg−Pro−Gly−NH2（以下、LHRH−Ｄ−Trp6とよ
ぶ）のデカペプチド0.10gを、ポリ−１、４−ブチレン
サクシネート（I.V.指数0.35:例２参照）2.0gを塩化
メチレン100mlに溶かした溶液中に、懸濁した。得られ
た懸濁液を、メチルセルローズ1.35gを蒸留水500mlに溶
かした溶液で、乳化し（回転速度1900rpm）、次に、ロ
ータリエバポレーション（回転速度470rpm）により、38
0mmHgの圧力下40℃で２時間にわたり、有機溶媒を除去
する。生成したマイクロカプセルを濾過して採取し、冷
H2Oで洗滌し、減圧乾燥した。
セル化による調製 化学式（pyro）Glu−His−Trp−Ser−Tyr−Ｄ−Trp−
Leu−Arg−Pro−Gly−NH2（以下、LHRH−Ｄ−Trp6とよ
ぶ）のデカペプチド0.10gを、ポリ−１、４−ブチレン
サクシネート（I.V.指数0.35:例２参照）2.0gを塩化
メチレン100mlに溶かした溶液中に、懸濁した。得られ
た懸濁液を、メチルセルローズ1.35gを蒸留水500mlに溶
かした溶液で、乳化し（回転速度1900rpm）、次に、ロ
ータリエバポレーション（回転速度470rpm）により、38
0mmHgの圧力下40℃で２時間にわたり、有機溶媒を除去
する。生成したマイクロカプセルを濾過して採取し、冷
H2Oで洗滌し、減圧乾燥した。
例５ ポリエステルを主成分とする薬剤組成物のマイクロカプ
セル化による調製 LHRH−Ｄ−Trp60.037gを、ポリ−１、４−ブチレン
サクシネート（平均分子量2600）1.0gを塩化メチレン36
mlに溶かした溶液に、懸濁し、次にこの懸濁液に、室温
で約5ml/分の速度で、シリコンオイル30mlを徐々に加え
る。未発達のマイクロカプセルを含有するこの懸濁液
を、充分撹拌しながら、室温に保持しあった1,1,2−ト
リクロロトリフルオロエタン（FREON113）3000ml中に注
ぎ入れた。５分間撹拌したのち、生成したマイクロカプ
セルを濾取し、減圧乾燥した。
セル化による調製 LHRH−Ｄ−Trp60.037gを、ポリ−１、４−ブチレン
サクシネート（平均分子量2600）1.0gを塩化メチレン36
mlに溶かした溶液に、懸濁し、次にこの懸濁液に、室温
で約5ml/分の速度で、シリコンオイル30mlを徐々に加え
る。未発達のマイクロカプセルを含有するこの懸濁液
を、充分撹拌しながら、室温に保持しあった1,1,2−ト
リクロロトリフルオロエタン（FREON113）3000ml中に注
ぎ入れた。５分間撹拌したのち、生成したマイクロカプ
セルを濾取し、減圧乾燥した。
この方法で得たマイクロカプセルを分析した結果、残
留溶媒、特にFREON 113は完全に無いことが判明した。
これに比べ、同条件下で、Ｄ、Ｌ−ラクチド／グリコリ
ド共重合体からマイクロカプセルを調製した際には、最
低５重量％の残留溶媒がみとめられた。
留溶媒、特にFREON 113は完全に無いことが判明した。
これに比べ、同条件下で、Ｄ、Ｌ−ラクチド／グリコリ
ド共重合体からマイクロカプセルを調製した際には、最
低５重量％の残留溶媒がみとめられた。
例６ 重合体と共重合体の混合物を主成分とした薬剤組成物の
マイクロカプセル化による調製 LHRH−Ｄ−Trp60.037gを、下記の混合物（D,L−ラク
チド／グリコリド共重合体のポリエステル混合物に対す
る混合比は、50重量％）を溶かした塩化メチレン36mlの
溶液に懸濁させた： ・ポリ−１、４−ブチレン サクシネート（平均分子量
約45,000）0.60g。
マイクロカプセル化による調製 LHRH−Ｄ−Trp60.037gを、下記の混合物（D,L−ラク
チド／グリコリド共重合体のポリエステル混合物に対す
る混合比は、50重量％）を溶かした塩化メチレン36mlの
溶液に懸濁させた： ・ポリ−１、４−ブチレン サクシネート（平均分子量
約45,000）0.60g。
・50:50のＤ、Ｌ−ラクチド／グリコリド共重合体（平
均分子量約45,000）0.60g。
均分子量約45,000）0.60g。
例５に記載の処理を行ったのち、得られた懸濁液は次
のような性質を持つマイクロカプセルを製していた。：
ジメチルホルムアミドを用いた可溶処理の結果、Ｄ、Ｌ
−ラクチド／グリコリド共重合体は、マイクロカプセル
の芯（core）を形成し、ポリ−１、４−ブチレン サク
シネートは、マイクロカプセルの外壁を形成しているこ
とが、実証された。
のような性質を持つマイクロカプセルを製していた。：
ジメチルホルムアミドを用いた可溶処理の結果、Ｄ、Ｌ
−ラクチド／グリコリド共重合体は、マイクロカプセル
の芯（core）を形成し、ポリ−１、４−ブチレン サク
シネートは、マイクロカプセルの外壁を形成しているこ
とが、実証された。
さらに、乾燥したマイクロカプセルは、Ｄ、Ｌ−ラク
チド／グリコリド共重合体でまたはポリ−１、４−ブチ
レン サクシネート単独で製した同様のマイクロカプセ
ルに比べて、より良好な流動特性を有している。
チド／グリコリド共重合体でまたはポリ−１、４−ブチ
レン サクシネート単独で製した同様のマイクロカプセ
ルに比べて、より良好な流動特性を有している。
これに匹敵する結果が、0.20gのあるいは0.30gのポリ
−１、４−ブチレン サクシネート（平均分子量約260
0）に対して、それぞれ0.80gのあるいは0.70gの50:50の
Ｄ、Ｌ−ラクチドエーグリコリド共重合体（平均分子量
約45,000）を、含有する混合物（D,L−ラクチド／グリ
コリド共重合体の、ポリエステル混合物に対する混合比
は、それぞれ80重量％、70重量％）を使用した場合に
も、得られた。
−１、４−ブチレン サクシネート（平均分子量約260
0）に対して、それぞれ0.80gのあるいは0.70gの50:50の
Ｄ、Ｌ−ラクチドエーグリコリド共重合体（平均分子量
約45,000）を、含有する混合物（D,L−ラクチド／グリ
コリド共重合体の、ポリエステル混合物に対する混合比
は、それぞれ80重量％、70重量％）を使用した場合に
も、得られた。
例７ マイクロカプセルの形態をした薬剤組成物の効力測定 これらの実験は、例５の工程に従って調製し、適切な
乾燥及び殺菌処理を施したLHRH−Ｄ−Trp6のマイクロカ
プセルを使用して行われた。マイクロカプセルは、滅菌
水性懸濁液（１％TWEEN/2％NaCMC）の形で、300μg/kg
の割合で、ラット（実験用）に注射された。血液中で、
放出されたLHRH−Ｄ−Trp6とテストステロンを、標準方
法によるラジオインムノアッセイにより測定した。得ら
れた結果は下記の表に対照してある（４被験体について
の測定）。
乾燥及び殺菌処理を施したLHRH−Ｄ−Trp6のマイクロカ
プセルを使用して行われた。マイクロカプセルは、滅菌
水性懸濁液（１％TWEEN/2％NaCMC）の形で、300μg/kg
の割合で、ラット（実験用）に注射された。血液中で、
放出されたLHRH−Ｄ−Trp6とテストステロンを、標準方
法によるラジオインムノアッセイにより測定した。得ら
れた結果は下記の表に対照してある（４被験体について
の測定）。
初期の活発な時期（イニシャルバーストエフェクト）
の後、LHRH−Ｄ−Trp6は少なくとも11日目またそれ以後
まで連続的に、一定の比率で放出されている。テストス
テロンは減少し、４日目に去勢レベルに達している：こ
の去勢レベルは21日目まで維持された。
の後、LHRH−Ｄ−Trp6は少なくとも11日目またそれ以後
まで連続的に、一定の比率で放出されている。テストス
テロンは減少し、４日目に去勢レベルに達している：こ
の去勢レベルは21日目まで維持された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/24 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 37/43 ＡＡＫ 38/28 ＡＡＡ 37/66 ＡＢＵ 45/00 ＡＥＦ 37/26 ＡＡＡ (72)発明者 ウルス シュレウンガー スイス連邦 8092 チューリッヒ クラ ウジウシュトラッセ 25 アイトジュネ ッシュ テクニッシュ オックスシュー レ フアルマツォティシュ インスチツ ート (72)発明者 ピエロ オルソリニ スイス連邦 1920 マルティグニー ル ート ドゥ ルヴァン 31 セー／オー サイトテック ソシエテ アノニム (72)発明者 フェデリック ハイムガルトナー スイス連邦 1920 マルティグニー ル ート ドゥ ルヴァン 31 セー／オー サイトテック ソシエテ アノニム (56)参考文献 米国特許3978203（ＵＳ，Ａ)
Claims (14)
- 【請求項１】薬剤とこの薬剤の担体とからなり、有効量
の薬剤の放出を延長させ、かつ制御するための薬剤組成
物であって、この薬剤は、ポリペプチド又はポリペプチ
ドの無毒性塩のようなポリペプチド誘導体であり、上記
薬剤の担体は、フマル酸、コハク酸から選択されたジカ
ルボン酸と、４個の炭素原子を有する脂肪族ジオール及
びシクロヘキサン−1,4−ジメタノールから選択された
ジオールより誘導されたポリエステル若しくはその共重
合体、又はこれらポリエステル及び／若しくはその共重
合体の混合物からなる薬剤組成物。 - 【請求項２】上記の４個の炭素原子を有する脂肪族ジオ
ールが、ブタン−1,4−ジオール及びブタン−2,3−ジオ
ールから選ばれた脂肪族ジオールである請求項（１）に
記載の薬剤組成物。 - 【請求項３】薬剤とこの薬剤の担体とからなり、有効量
の薬剤の放出を延長させ、かつ制御するための薬剤組成
物であって、この薬剤の担体は、フマル酸、コハク酸か
ら選択されたジカルボン酸と、ブタン−1,4−ジオール
及びブタン−2,3−ジオールから選ばれる４個の炭素原
子を有する脂肪族ジオール、並びにシクロヘキサン−1,
4−ジメタノールから選択されたジオールより誘導され
たポリエステル若しくはその共重合体、又はこれらポリ
エステル及び／若しくはその共重合体の混合物からなる
薬剤組成物。 - 【請求項４】薬剤が、ポリペプチド又はポリペプチドの
無毒性塩のようなポリペプチド誘導体である請求項
（３）に記載の薬剤組成物。 - 【請求項５】上記のフマル酸、コハク酸から選択された
ジカルボン酸と、上記の４個の炭素原子を有する脂肪族
ジオール及びシクロヘキサン−1,4−ジメタノールから
選択されたジオールから誘導されたポリエステル又はそ
の共重合体が、2,000〜50,000の平均分子量を有するポ
リエステル又はその共重合体である請求項（１）乃至
（４）のいずれか１項に記載の薬剤組成物。 - 【請求項６】上記のポリエステル及び／又はその共重合
体の混合物が、上記のフマル酸及びコハク酸から選択さ
れたジカルボン酸と、上記の４個の炭素原子を有する脂
肪族ジオール及びシクロヘキサン−1,4−ジメタノール
から選択されたジオールから選択されたジオールから誘
導された少なくとも１つのポリエステル及び／又はその
共重合体、並びに、少なくとも１つの乳酸及び／又はグ
リコール酸の重合体及び／又はその共重合体とを有する
混合物である請求項（１）乃至（５）のいずれか１項に
記載の薬剤組成物。 - 【請求項７】上記ポリエステル及び／又はその共重合体
の混合物に含まれる上記の乳酸及び／又はグリコール酸
の重合体又はその共重合体は、35,000〜60,000の平均分
子量を有し、その含有量は、上記ポリエステル及び／又
はその共重合体の混合物の60〜80重量％である請求項
（６）に記載の薬剤組成物。 - 【請求項８】請求項（１）乃至（７）のいずれか１項に
記載の薬剤組成物に、上記ポリエステル及び／又はその
共重合体の加水分解調節剤を含有せしめた薬剤組成物。 - 【請求項９】薬剤が、抗炎症性、抗腫瘍性、免疫抑制
性、抗血栓性、神経弛緩性、抗鬱性、抗高血圧性の作用
を有する物質であるか、又はそのような物質の無毒性塩
である請求項（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の
薬剤組成物。 - 【請求項１０】ポリペプチドが、黄体形成ホルモン／卵
胞刺激ホルモン放出ホルモン（LH/FSH−RH）又はその天
然若しくは合成類似体の１つ、甲状腺刺激ホルモン放出
ホルモン（TRH）、インシュリン、ソマトスタチン又は
その合成類似体の１つ、又はヒト若しくは動物のカルシ
トニン、ヒト若しくは動物の成長ホルモン、成長ホルモ
ン放出ホルモン（GHRH）であるデカペプチドか、ANP
（ヒト１−28）のようなカルディオペプチドか、又は天
然若しくは組み換えインターフェロンである請求項
（１）、（２）及び（４）乃至（９）のいずれか１項に
記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１】薬剤を約0.5〜20重量％の割合で含有す
る請求項（１）乃至（10）のいずれか１項に記載の薬剤
組成物。 - 【請求項１２】薬剤の担体が、上記薬剤を分散又は溶解
したマトリックスの形態又はマイクロカプセルの形態で
ある請求項（１）乃至（11）のいずれか１項に記載の薬
剤組成物。 - 【請求項１３】請求項（12）に記載の薬剤組成物を、平
均１〜500ミクロンの注射用マイクロカプセル又は微粒
子の形態とし、腸管外注射を目的として賦形剤中に分散
せしめた薬剤組成物。 - 【請求項１４】請求項（１）乃至（13）のいずれか１項
に記載の薬剤組成物は、生体内に投与された場合又は生
理学的な水性溶媒中に置かれた場合に、薬剤を環境媒質
中に少なくとも１週間にわたり一定の割合で放出せしめ
ることを特徴する薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH4022/87A CH672887A5 (ja) | 1987-10-14 | 1987-10-14 | |
| CH4022/87-7 | 1987-10-14 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01157920A JPH01157920A (ja) | 1989-06-21 |
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ID=4268357
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63260364A Expired - Fee Related JP2716747B2 (ja) | 1987-10-14 | 1988-10-14 | 薬剤の放出を制御するためのポリエステルを主成分とする薬剤組成物 |
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|---|---|
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| BE (1) | BE1001687A5 (ja) |
| CA (1) | CA1332808C (ja) |
| CH (1) | CH672887A5 (ja) |
| DE (1) | DE3835099A1 (ja) |
| DK (1) | DK571488A (ja) |
| ES (1) | ES2009347A6 (ja) |
| FR (1) | FR2622105B1 (ja) |
| GB (1) | GB2211091B (ja) |
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| IE (1) | IE60475B1 (ja) |
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| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| KR940006601A (ko) * | 1992-09-12 | 1994-04-25 | 야나가와 히로미 | 생리활성 펩티드 조성물 |
| GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
| US6440457B1 (en) | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
| FR2777895A1 (fr) * | 1998-04-28 | 1999-10-29 | Debio Rech Pharma Sa | Polymere sequence non-reticule,procede pour sa preparation, et ses utilisations |
| US20060286138A1 (en) * | 2003-04-10 | 2006-12-21 | Malshe Vinod C | Novel biodegradable aliphatic polyesters and pharmaceutical compositions and applications thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1978000011A1 (en) * | 1977-06-07 | 1978-12-21 | Garching Instrumente | Form of implant medicament and preparation process |
| US4186189A (en) * | 1977-09-28 | 1980-01-29 | Ethicon, Inc. | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) |
| US4130639A (en) * | 1977-09-28 | 1978-12-19 | Ethicon, Inc. | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates |
| US4594407A (en) * | 1983-09-20 | 1986-06-10 | Allied Corporation | Prosthetic devices derived from krebs-cycle dicarboxylic acids and diols |
| US4481353A (en) * | 1983-10-07 | 1984-11-06 | The Children's Medical Center Corporation | Bioresorbable polyesters and polyester composites |
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1987
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1988
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