RU2098121C1 - Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида - Google Patents

Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида Download PDF

Info

Publication number
RU2098121C1
RU2098121C1 RU93034781/14A RU93034781A RU2098121C1 RU 2098121 C1 RU2098121 C1 RU 2098121C1 RU 93034781/14 A RU93034781/14 A RU 93034781/14A RU 93034781 A RU93034781 A RU 93034781A RU 2098121 C1 RU2098121 C1 RU 2098121C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polypeptide
microcapsules
microcapsule
microcapsule according
emulsion
Prior art date
Application number
RU93034781/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93034781A (ru
Inventor
Окада Хироаки
Jp]
Иноуе Яйой
Огава Ясуаки
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. filed Critical Такеда Кемикал Индастриз, Лтд.
Publication of RU93034781A publication Critical patent/RU93034781A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2098121C1 publication Critical patent/RU2098121C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к микрокапсулам, предназначенным для длительного высвобождения физиологически активного пептида. Микрокапсула выполнена из высушенной эмульсии типа вода в масле, причем водная фаза эмульсии содержит от 20 до 70 мас. % полипептида, а масляная фаза эмульсии содержит сополимер со средней молекулярной массой от 7000 до 30000 молочной и гликолевой кислот при их соотношении не ниже 80:20. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к микрокапсулам, предназначенным для длительного высвобождения физиологически активного пептида.
Для препаратов, назначаемых на длительный период, предлагались различные формы дозировки. Среди них японская опубликованная, не прошедшая экспертизу заявка (Toku-kai Shd 57-118512 и соответствующая ей ЕР-А-0052510) раскрывает приготовление микрокапсул способом фазовой сепарации с использованием коацервирующего агента, такого как минеральное масло или растительное масло. Toku-kai Sho 60-100516 (соответствующие пат. США 4652441 и 4711782), 62-208816 (соответствующая ЕР-А-0190833) и 63-41416 раскрывают способы приготовления микрокапсул посредством высушивания в воде. В соответствии с этими способами лекарство можно заключать в микрокапсулы с меньшим первоначальным высвобождением.
В случае назначения лекарства в форме микрокапсул требование к микрокапсулам, имеющим большую зависимость от взаимосвязи с функциями живого организма, можно разделить на ряд фаз. Поскольку это связана с медициной, нужны микрокапсулы, которые смогли бы по возможности удовлетворить эти различные требования.
Существует много публикаций по микрокапсулам, включающим водорастворимое лекарство с использованием биоразлагающего полимера. Однако в случае использования водорастворимого лекарства, особенно физиологически активного пептида с относительно большим молекулярным весом, диффузия лекарства, заключенного таким образом в полимер, низкая, поэтому лекарство не высвобождается на первоначальной стадии до тех пор, пока не начнется разложение или пропитка полимера, и наоборот, в зависимости от способа приготовления трудно избежать большого выброса на первоначальной стадии, таким образом, при использовании в качестве лекарства часто возникают практические трудности. В частности, при длительном высвобождении фармацевтических композиций в течение большого периода времени постоянный выход лекарства с большой точностью является важным требованием, но микрокапсулы, удовлетворяющие этим требованиям, не были известны.
Учитывая эти обстоятельства, изобретатели занялись произведением интенсивных исследований с целью разработки фармацевтических композиций, пригодных для длительного высвобождения физиологически активного пептида в течение большого периода времени. В результате было выяснено, что микрокапсулы с использованием подобранной полимолочной кислоты с ограниченным молекулярным весом или молочной кислоты гликолевой кислоты (100/0 к 80/20) обладают хорошей длительной способностью высвобождения в течение долгого времени. Дальнейшая исследовательская работа по этому открытию привела к завершению настоящего изобретения. Основная цель изобретения создать микрокапсулу, предназначенную практически для нулевого высвобождения физиологически активного полипептида на протяжении по меньшей мере двух месяцев, которая готовится получением эмульсии вода-в-масле, включающей внутреннюю водную фазу, содержащую около 20-70% (вес-вес) упомянутого полипептида, и масляную фазу, содержащую сополимер или гомополимер со среднемассовой молекулярной массой от 7.000 до 30.000; с соотношением состава молочная кислота/гликолевая кислота 30/10-100/0 и затем подвержением микрокапсуляции указанной эмульсии вода-в-масле.
В соответствии с изобретением получают микрокапсулы, предназначенные для высвобождения в нулевом порядке физиологически активного полипептида на протяжении по меньшей мере двух месяцев.
Физиологически активные пептиды, используемые в практике этого изобретения, включают пептиды, состоящие из двух или нескольких аминокислотных групп и имеющие молекулярный вес от 200 до 100.000.
Примеры указанных пептидов включают гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГ-рилизинг гормон) и его аналоги, например, вещества с похожей активностью как у ЛГ-рилизинг гормона (ссылка на пат. США 3853837, 4008209, 3972859 и 4234571, пат. Великобритании 1423083, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, sol. 78, p. 6509-6512 (1981) и антагонисты ЛГ-рилизинг гормона (ссылки на пат. 4086219, 4124577, 4253997 и 4317815). Далее можно упомянуть о пролактине, адренокартикотропном гормоне (АКТГ), меланоцитостимулирующем гормоне (МСГ), гормоне, высвобождающим тиреотропин (ТРГ), их солях и производных (Ce. Toku-kai Sho 50-121273, 51-116465), тиреостимулирующем гормоне (ТСГ), лютеинизирующем гормоне (ЛГ), фолликулостимулирующем гормоне (ФСГ), вазопрессине, производных вазопрессина (деомопрессин и т. п. ), окситоцине, кальцитонине, гормоне паращитовидной железы (ГПЩ) и его производных (сс. Toku-kai Sho 62-28799), клюкагоне, гастрине, вазоактивном кишечном пептиде (ВКП), липокортине, вазокортине, атриальном натримочегонном пептиде (АНП), эндотелите, секретине, панкреозимине, холецистокинине, ангиотензине, лактогене человеческой плаценты, хорионическом гонадотропине человека (ХГЧ) энкефалине, производных энкефалина (сс. пат. США 4382923, ЕП заявка 31567), эндорфине, киоторфине, инсулине, соматостатине, производных соматостатина (сс. пат. США 4087390, 4093574, 4100117 и 4253998), гормонах роста, факторах дифференцировки пролиферации различных клеток (напр. инсулиноподобном факторе роста (ИФР), факторе роста эпидермиса (ФРЭ), факторе роста фибробласта (ФРФ), факторе роста, полученного из тромбоцитов (ФРТ), костно-морфогенном факторе (КМФ), факторе васкуляризации, факторе задержки васкуляризации, фибронектине, ламинине и т.п.), интерфероне 1 α -, b - типа, интерлейкинах (I, II, III, IV, V, VI, VII), туфтсине, тимопойетине, тимосине, тимостимулине, тимусном гуморальном факторе (ТГФ), сывороточном тимусном факторе (СТФ), и его производных (сс. пат. США 4229438) и других тимусных факторах (с. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, sol. 78, p. 1162-1166 (1984), факторе некроза опухоли (ФНО), колоние-стимулирующем факторе (КСФ), мотилине, эритропойетине (ЭП), динофине, бомбезине, нейтротензине, церулеине, брадикине, урокиназе, проурокиназе, тканевом плазминогенном активаторе (t-ПА) и его производных (с. "Терапевтические пептиды и протеины". Cold Spring Harbor Laboratory, New York, p. 69-74, 1989), стрептокиназе, аспаргиназе, калликреине, веществе П. факторах свертываемости крови VIII и IX, лизосим хлориде, полимиксине В, колистине, грамицидине, бацитрацине и т.п.
В микрокапсуле, содержащей в качестве физиологически активного пептида аналог ЛГ-рилизинг гормона, который является водорастворимым и имеет молекулярную массу 1.000 или больше, например, ТАР-144, выраженный (пир) Glu-His-Trp-Scr-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHC2H5 или антагонист ЛГ-РГ, выраженный (пир) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Tyr-Leu-Arg-Pro-Glu-NHC2H5, непрерывное двигательное высвобождение осуществляется на протяжении большого периода времени.
Эти физиологически активные пептиды используются в количествах, выбранных в зависимости от вида пептида, желаемых фармакологических действий, длительности этих действий и в количествах от 0,01 мг до 5 г, более предпочтительно от 0,1 мг до 2 г как дозировка микрокапсул. Концентрация в микрокапсуле зависит от физико-химических свойств лекарства и она выбирается в пределах около 0,01%-50% (вес/вес), более предпочтительно 0,1%-30%
Концентрация во внутренней водной фазе микрокапсулы около 20-70% (в/в), предпочтительно 25-65% (в/в), еще более предпочтительно 35-60% и зависит от физико-химических свойств, таких как растворимость в воде.
Примеры полимера, используемого в качестве вещества, контролирующего высвобождение, включают сополимеры или гомополимеры из молочной кислоты/гликолевой кислоты, которые имеют кислотную группу в молекуле, слабо растворимы или нерастворимы в воде и биосовместимы. Их соотношение зависит от срока, необходимого для длительного высвобождения, и выбирается в пределах от 100/0 до 80/20, предпочтительно 100/0-90/10, еще более предпочтительно 100/0. В качестве молочной кислоты можно использовать L-, D- и DL-молочную кислоту. В частности, сополимер или гомополимер, полученный при полимеризации мономера или олигомера DL-молочной кислоты.
Как сополимер или гомополимер, состоящий из DL-молочной кислоты/гликолевой кислоты, хорошо используется такие полимеры, практически не содержащие катализатора, полученные полимеризаций в отсутствие катализатора (с. Toku-kai Sho 61-285215). Предпочтительны полимеры со степенью дисперсии (коэффициент среднемассовой молекулярной массы к среднечисловой молекулярной массе) от 1,5 до 3,0, в частности, 1,5-2,5.
Длительность периода непрерывного пролонгированного высвобождения микрокапсул в большой степени зависит от молекулярной массы полимера и состава молочной/гликолевой кислоты. В случае приготовления, например, микрокапсул с непрерывным высвобождением нулевого порядка на три месяца, по меньшей мере при соотношении состава молочной/гликолевой кислот 100/0, предпочтительная средняя молекулярная масса полимера колеблется от 7.000 до 25.000; при 90/10 от 7.000 до 30.000; и при 80/20 от 12.000 до 30.000.
В настоящем описании молекулярная масса и степень дисперсии означают величины, которые определяются посредством хроматографии гель-проницаемости с использованием коммерчески доступного полистирена стандартной молекулярной массы.
Концентрация полимера в масляной фазе при приготовлении микрокапсул выбирается в пределах от 0,5 до 90% (в/в), более предпочтительно 2-60% (в/в).
Раствор (масляная фаза), содержащий вышеупомянутый полимер, представляет собой полимер, растворенный в органическом растворителе.
Данный органический растворитель может быть любым органическим растворителем с точкой кипения не выше 120oC и плохо смешиваемым с водой. Примерами являются галогенизированные алканы (напр. дихлорметан, хлороформ, хлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорид углерода и т.п.), этиловый ацетат, этиловый эфир, бензол, толуол и т.п. Их можно использовать как смесь двух или нескольких компонентов.
В изобретении микрокапсулы с меньшим первоначальным высвобождением можно приготовить без добавления вещества, сохраняющего лекарство, но его можно добавить при необходимости. Веществом, сохраняющим лекарство, является соединение, придающее повышенную вязкость внутренней водной фазе или затвердение под действием введения в температурных условиях иона или соединения с основной остаточной группой с протонным зарядом, которое взаимодействует с полимером и увеличивает вязкость эмульсии в/м.
Веществами, сохраняющими лекарство, являются желатин, агар, альгиновая кислота, поливиниловый спирт, или основная аминокислота, такая как аргинин, лизин, и т. п. полипептид, содержащий основную аминокислоту, органическое основание, такое как N-метил глюкамин и природный или синтетический основной полимер.
Эти соединения могут использоваться отдельно или как смесь двух или нескольких из них. Хотя количество используемых соединений зависит от их вида, желательно иметь концентрацию во внутренней водной фазе от 0,05% до 90% (в/в), более предпочтительно от 0,1% до 80% (в/в).
В качестве традиционных способов контроля высвобождения из этих микрокапсул упоминается способ изменения скорости гидролиза (Biomaterials, sol. 5, 237-240 (1984) и способ, включающий введение водорастворимого соединения в матрицу микрокапсул для создания водных каналов для высвобождения лекарства. Однако недостатком первого способа является тенденция сокращать длительность высвобождения, а второй стимулирует только первоначальный выброс, таким образом, вряд ли можно достичь высвобождения нулевого порядка (Chem. Pharm Bull. sol. 36(4)1502-1507 (1988). И в последнем случае возникает опасность появления нежелательных побочных действий благодаря увеличению лекарства в крови на первоначальной стадии. Кроме того, существует также известный способ (Toku-kai, Sho 57-150609), который включает такое соотношение полимеризации молочной/гликолевой кислот ПТМК с тем, чтобы увеличить время длительности высвобождения. Этот способ, однако, направлен на увеличение скорости разложения полимера, который, естественно, сокращает длительности высвобождения, и это является ограничением в реализации непрерывного высвобождения в течение долгого периода времени.
Микрокапсулы с пролонгированным высвобождением по изобретению, готовят, например, следующим способом.
Вначале физиологически активный пептид добавляют к воде в количестве для упомянутой концентрации, к которой далее при необходимости добавляется вещество, сохраняющее лекарство, такое, как вышеупомянутый желатин или основная аминокислота, чтобы раствор или суспензия имели нужную концентрацию для получения внутренней водной фазы.
К этой внутренней водной фазе можно добавить pH-регулирующий агент для поддержания стабильности или растворимости физиологически активного пептида, такой как угольная кислота, уксусная, щавелевая, лимонная, фосфорная, соляная кислоты, гидроокись натрия, аргинин, лизин и их соли. Еще можно добавить в качестве стабилизатора физиологически активного пептида белок, желатин, лимонную кислоту, натрий этилендиамин тетраацетат, декстрин, кислый сульфит натрия или полиоловое соединение, такое как полиэтилен гликоль, или в качестве консерватора можно ввести обычные вещества, такие, как пара-оксибензойной кислоты эфир (напр. метилпарабен, пропилпарабен), бензоловый спирт, хлорбутанол или тимерозал.
Полученную таким образом внутреннюю водную фазу добавляют к полимерсодержащему раствору (масляная фаза) с последующим эмульгированием для получения эмульсии типа в/м. Для процедуры эмульгирования используется известный способ получения дисперсии. Как, например, способ перемежающегося встряхивания, использующий миксер типа пропеллерной мешалки, турбинной мешалки или т. п. коллоидную мельницу, способ гомогенизации или ультразвуковой способ.
Далее приготовленная таким образом в/м эмульсия подвергается микрокапсулированию. Как средство для микрокапсулирования можно использовать способ высушивания в воде или фазовой сепарации. В случае приготовления микрокапсул высушиванием в воде указанную в/м эмульсии далее добавляют к третьей водной фазе для получения тройной в/м/в эмульсии и после этого растворитель в масляной фазе выпаривают до получения микрокапсул.
К внешней водной фазе может быть добавлен эмульгирующий агент. В качестве такового можно использовать любой способный образовать стабильную м/в эмульсию, например, анионное поверхностно-активное вещество (напр. олеат натрия, стеарат натрия, натрий лаурил сульфат и т.п.), неионное поверхностно-активное вещество (напр. полиоксиэтиленсорбентный эфир жирной кислоты (Twen 80, Tween 60, продукты Atlas Powder Co.), полиоксипроизводное касторового масла (НСО-60, НСО-50, продукты Nikko-Chtmicals) и т.п. поливинил пирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин или желатин. Такие эмульгаторы можно использовать по отдельности или в комбинации. Концентрацию эмульгирующего агента выбирают в пределах 0,0-20% предпочтительно 0,05-10%
Для выпаривания растворителя из масляной фазы используют любой из традиционных способов. Способ осуществляют постепенным снижением давления с одновременным перемешиванием пропеллерной или магнитной мешалкой или использованием вращающегося испарителя с регулированием степени вакуума. В том случае необходимое время можно уменьшить постепенным согреванием в/м/в эмульсии после затвердевания полимера до некоторой степени, чтобы полнее удалить растворитель.
Полученные таким образом микрокапсулы собирают центрифугованием или фильтрацией, промывают несколько раз дистиллированной водой для удаления свободного физиологически активного пептида, вещества, сохраняющего лекарство, и эмульгирующего агента, прилипшего к поверхности микрокапсулы, с последующей дисперсией полученного в дистиллированной воде и высушиванием при температуре ниже 0oC, при необходимости согреванием при пониженном давлении для более полного удаления влаги в микрокапсулах и растворителя в стенке микрокапсулы.
В случае приготовления микрокапсул способом фазовой сепарации агент коацервации медленно добавляют к упомянутой в/с эмульсии при перемешивании, чтобы дать полимеру осесть и затвердеть.
Агентом коацервации может быть любое способное смешиваться с растворителем полимерное соединение, соединения минерального или растительного масла, как например, силиконовое масло, кунжутное, соевое, кукурузное, хлопковое, кокосовое, льняное, минеральные масла, н-гексан, н-гептан и т.д. Их можно использовать в смеси из двух или нескольких.
Полученные микрокапсулы собирают фильтрацией и промывают, например, гептаном, повторно, чтобы удалить бедный растворитель полимера. Далее удаление свободного лекарства и отделение растворителя проводится также, как и в способе высушивания в воде. Для противодействия слипанию микрокапсул одна с другой во времени промывания может быть добавлен агент.
Микрокапсулы изобретения, предназначенные для продолжительного высвобождения, полученные вышеупомянутым способом высушивания в воде, обладают лучшими и более стабильными свойствами длительного высвобождения на протяженности большого периода времени.
Микрокапсулы согласно изобретению назначают в виде инъекций, имплантаций и в виде агентов, поглощаемых слизистой оболочкой прямой кишки или матки.
После легкого дробления при необходимости микрокапсулы просеивают для удаления слишком больших из них. Средних размер гранул микрокапсул от 0,5 до 1000 м, желательно и предпочтительно от 2 до 500 mм. Если микрокапсулы используют в виде инъекций в форме суспензии, размер гранул должен быть достаточным и удовлетворять требованиям дисперсности и введению в виде инъекций, например, в пределах 2 100 μм.
Микрокапсулы, полученные способами по этому изобретению, имеют много преимуществ. Например, они почти не подвержены слипанию при изготовлении. Можно изготовить микрокапсулы, которые могут быть сферическими по форме с разным размером. Степень удаления растворителя из масляной фазы легко проконтролировать, следовательно, также можно контролировать поверхностную структуру микрокапсул, что является решающим фактором в скорости высвобождения лекарства.
Микрокапсулы, полученные способом изобретения, можно свободно назначать в виде инъекций и имплантировать внутримышечно, подкожно, внутривенно или на орган, суставную полость или на поражение, такое как опухоли. Их также можно назначать в различной дозировке и, таким образом, использовать как материалы в приготовлении таких форм дозировок.
Например, при изготовлении микрокапсул по этому для инъекций они диспергируются в водной среде вместе с диспергирующим агентом (напр. Tween 80, НСО-60, карбоксимотилцеллюлоза, алгинат натрия и т.п.), консервантом (напр. метилпарабен, пропилпарабен и т. п.), изотонирующим агентом (напр. хлорид натрия, маннит, сорбит, глюкоза и т.д.) или суспендируют в водной среде вместе с растительным маслом, таким как кунжутное масло или кукурузное. Такую дисперсию или суспензию формируют в практически используемый инъекционный раствор пролонгированного действия.
Далее микрокапсулированный инъекционный раствор с пролонгированным действием можно преобразовать в более стабильный инъекционный раствор добавлением дополнительного наполнителя (напр. маннит, сорбит, лактоза, глюкоза и т. д. ), повторным диспергированием полученной смеси и отвердением посредством высушивания при температуре ниже 0oC или распылительным высушиванием с добавлением дистиллированной воды для инъекции или какого-либо соответствующего диспергирующего агента.
Доза препарата с длительным высвобождением в соответствии с изобретением может изменяться в зависимости от вида и количества физиологически активного пептида, который является активным ингредиентом, формы дозировки, длительности или высвобождения лекарства, животного- реципиента (например, теплокровных животных, таких как мышь, крыса, кролик, овца, свинья, корова, лошадь, человек) и цели назначения, но должна быть в пределах диапазона эффективной дозы данного активного ингредиента, например, разовую дозу микрокапсул на данное животное адекватно выбрать в пределах от 0,1 мг до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,2 мг-50 мг/кг веса тела.
Таким образом, получена фармацевтическая композиция, приготовленная в форме микрокапсул, которые включают эффективное, но большее количество физиологически активного пептида по сравнению с обычной единой дозой и биосовместимый полимер, и способная высвобождать лекарство непрерывно на протяжении длительного периода времени.
Препарат длительного высвобождения в соответствии с изобретением обладает среди других следующими характеристиками:
1. непрерывное длительное высвобождение физиологически активного пептида достигается в различных формах дозировки. В частности, там, где требуется долгосрочное лечение инъекцией, желаемых терапевтических эффектов можно достичь при стабильном действии инъекций препарата раз в три месяца или раз в шесть месяцев вместо ежедневного назначения. Таким образом, указанный препарат достигает длительного высвобождения лекарства на протяжении большего периода по сравнению с обычными препаратами такого действия;
2. если препарат, в котором используется биоразлагаемый полимер, назначают в форме инъекции, такая хирургическая операция как имплантация больше не требуется, и препарат можно назначать подкожно, внутримышечно или на орган или пораженный участок с легкостью таким же образом, как обычные суспензионные инъекции. И нет необходимости удалять матрицу из тела после завершения высвобождения лекарства.
Стандартный пример 1. В четырехгорлую колбу, снабженную термометром, холодильником и вводом для азота, загружают 160 г 85%-го водного раствора DL-молочной кислоты. Раствор нагревают при понижении давления 6 ч в потоках азота при внутренней температуре и давлении в пределах от 105oC и 350 мм рт. ст. до 150oC и 30 мм рт.ст. для удаления дистиллированной таким образом воды. Реакцию продолжают при 175oC 90 ч при пониженном давлении от 3 до 5 мм рт. ст. далее содержимое охлаждают до комнатной температуры и получают 98 г практически бесцветного плотного полимера. Этот полимер растворяют в тетрагидрофуране и среднемассовую молекулярную массу и степень дисперсии определяют посредством гелепроницаемой хроматографии с использованием коммерчески доступного полистирола со стандартной молекулярной массой 17,200 и 1,89 соответственно.
Пример 1. ТАР-144 (400 мг) растворяют в 0,5 мл дистиллированной воды для получения водной фазы. Водный раствор добавляют к раствору 4 г поли-DL-молочной кислоты (Lot N 870818, среднемассовая молекулярная масса 18.000 / микрокапсула Lot N 244.245) и Lоt N 880622, среднемассовая молекулярная масса 18.200, дисперсность 1; 76 ( микрокапсула Lot N 248) в 7,5 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в гомогенизаторе небольшого размера (Polytron продукт Kinematica Швейцария) около 60 с для получения в/м эмульсии. Эту эмульсию охлаждают до 15oC (поливинилового спирта (ПСВ), которые перемешивают с небольшим гомогенизатором для получения в/м/в эмульсии, чтобы таким образом отвердить внутреннюю в/м эмульсию с последующим сбором такого отвердевшего материала центрифугованием. Материал вновь диспергируют в дистиллированной воде с последующим центрифугованием, промыванием лекарства, и диспергирующий агент затем выделяют в свободном состоянии. Собранные таким образом микрокапсулы подвергают высушиванию при температуре ниже 0oC для удаления растворителя и более полного обезвоживания и получения порошкообразного продукта. Содержание лекарства, захваченного в капсулах (Lot 244, 245, 248) указывалось, как 9% и коэффициент захвата составлял 100% или больше. Эти микрокапсулы назначают крысам (n=5) для подкожного применения, затем ТАР-144, остающийся в микрокапсулах, определяют количественно в месте введения инъекции для измерения in vivo скорости высвобождения лекарства. Результаты даны в табл. 1. Эти капсулы не показывают первоначального выброса, а продолжительное высвобождение ТАР-144 наблюдалось в течение 14 нед, т.е. больше 3 мес с хорошей воспроизводимостью.
Пример 2. Таким же образом ТАР-144 (400 мг) растворяют в 0,5 мл дистиллированной воды для получения водной фазы, 4 г поли-DL-молочной кислоты со среднемассовой молекулярной массой 8.400 (Lot 870304, микрокапсула Lot 312) растворяют в 5 мл дихлорметана для получения масляной фазы. Водную фазу и масляную фазу смешивают, как описано выше для получения в/с эмульсии. Эту эмульсию охлаждают до 13oC, выливают в 1,000 мл 0,25%-го водного раствора поливинилового спирта (ПВС). Смесь обрабатывают таким же образом, как описано выше для получения в/м/в эмульсии, которая готовилась в микрокапсулы. Далее 550 мг ТАР-144 растворяют в 1 мл дистиллированной воды. С другой стороны, 4 мг каждого из трех образцов поли-DL-молочной кислоты (Lot N 890717, молекулярная масса 14,100, дисперсность 2,00 микрокапсула Lot N 402, Lot N 890720, молекулярная масса 17,200, дисперсность 1,89, микрокапсула N 405; Lot N 890721, молекулярная масса 17,500, дисперсность 1,87, микрокапсула Lot N 406) растворялись в 7,5 мл каждый в дихлорметане. Указанный водный раствор добавляют к каждому из трех образцов, растворенных в дихлорметане с последующей обработкой таким же образом, как и ранее для получения трех образцов в/м эмульсии. Полученные эмульсии выливают в 1,000 мл каждого из трех образцов 0,25% -го водного раствора ПВС, предварительно охлажденного при 15oC (первый) и при 18oC (второй и третий), которые обрабатывают, соответственно, таким же образом для получения микрокапсул. Коэффициенты захвата лекарства были 101% 113% и 103% соответственно. В табл. 2 показаны скорости выхода лекарства в соответствующих микрокапсулах, измеряемых также, как указано выше.
Высвобождение лекарства после небольшого количества первоначальной дозы демонстрирует непрерывное продолжительное высвобождение на протяжении свыше 2 мес. Срок высвобождения зависит от скорости гидролиза используемого высокомолекулярного полимера.
Пример 3. Микрокапсулы готовят так же, как в примере 1 из водной фазы, полученной растворением 400 мг ТАР-144 в 0,5 мл дистиллированной воды, и масляную фазу готовят растворением 4 г полимолочной-гликолевой кислот (90/10/Lot N 870320 / среднемассовая молекулярная масса 19,000), микрокапсула Lot N 315, lot N 891020 / среднемассовая молекулярная масса 13,800, микрокапсула Lot N 410. Относительно микрокапсулы Lot N 410 водный раствор готовят растворением 550 мг ТАР-144 в 1 мл дистиллированной воды и используют как внутреннюю водную фазу и температуры в/м эмульсии и внешней фазы доводят до 15oC и 18oC соответственно. Коэффициенты захвата лекарства в этих микрокапсулах были 106% и 100% соответственно. Эти микрокапсулы вводят крысам подкожно так же, как описывалось выше, и in vivo оценивают скорости высвобождения лекарства. В табл. 3 показано действие микрокапсул с продолжительным высвобождением на протяжении непрерывного периода свыше 2 мес.
Пример 4. Микрокапсулы готовят так же, как в примере 1 из водной фазы, полученной растворением 280 мг ТРГ1 в свободной форме (ТРГ1 тиреорилизинг гормон, гормон, высвобождающий тиреотропин) в 0,25 мл дистиллированной воды и масляной фазы, полученной растворением в 6 мл дихлорметана поли-DL-молочной кислоты (средняя молекулярная масса 17,200, дисперсность 1,89), используемый в примере 2, и доведением температуры в/м эмульсии и внешней водной фазы до 15oC. Коэффициент захвата лекарства в полученных микрокапсулах (Lot N P-103) составляет 85,8% Табл. 4 показывает, что высвобождение лекарств в таких микрокапсулах составляет большой период - около 3 меск

Claims (11)

1. Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида по нулевому порядку в течение не менее двух месяцев, выполненная из высушенной эмульсии типа вода в масле, отличающаяся тем, что водная фаза эмульсии содержит 20 70 мас. полипептида, а масляная фаза эмульсии содержит сополимер со средней мол.м. 7000 30000 молочной и гликолевой кислот при их соотношении не ниже 80 20.
2. Микрокапсула по п. 1, отличающаяся тем, что полипептид содержит не менее двух аминокислотных остатков с мол.м. 200 100000.
3. Микрокапсула по п.1, отличающаяся тем, что полипептидом является гормон, высвобождающий лютенизирующий гормон (LH RH), и вещество, аналогичное LH RH, водорастворимое и обладающее мол.м. не менее 1000.
4. Микрокапсула по п. 1, отличающаяся тем, что полипептидом является (Пир) Glu His Trp Ser Tyr D Leu Leu Arg ProNHC2H5 (TAP-144).
5. Микрокапсула по п.1, отличающаяся тем, что полипептидом является гормон, высвобождающий тиротропин (TRH).
6. Микрокапсула по п.1, отличающаяся тем, что соотношение молочной кислоты и гликолевой кислоты составляет не менее 90 10.
7. Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида по нулевому порядку в течение не менее двух месяцев, выполненная из высушенной эмульсии типа вода в масле, отличающаяся тем, что водная фаза эмульсии содержит 20 70 мас. полипептида, а масляная фаза эмульсии содержит гомополимер молочной кислоты со средней мол.м. 7000 30000.
8. Микрокапсула по п. 7, отличающаяся тем, что полипептид содержит не менее двух аминокислотных остатков с мол.м. 200 100000.
9. Микрокапсула по п.7, отличающаяся тем, что полипептидом является гормон, высвобождающий лютенизирующий гормон (LH RH), и вещество, аналогичное LH RH, водорастворимые и обладающие мол.м. не менее 1000.
10. Микрокапсула по п. 7, отличающаяся тем, что полипептидом является (пир) Glu His Trp Ser Tyr D Leu Leu Arg - ProNHC2H5 (TAP-144).
11. Микрокапсула по п. 7, отличающаяся тем, что полипептидом является гормон, высвобождающий тиротропин (TRH).
RU93034781/14A 1990-02-13 1993-06-29 Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида RU2098121C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3313390 1990-02-13
JP02-033133 1990-02-13
JP889691 1991-01-29
JP3032302A JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1991-01-31 長期徐放型マイクロカプセル
CN91101017A CN1055618C (zh) 1990-02-13 1991-02-12 缓释微胶囊的制备方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU4894792 Division

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93034781A RU93034781A (ru) 1997-02-10
RU2098121C1 true RU2098121C1 (ru) 1997-12-10

Family

ID=36754781

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4894792/14A RU2018306C1 (ru) 1990-02-13 1991-02-12 Способ получения микрокапсулы полипептида
RU93034781/14A RU2098121C1 (ru) 1990-02-13 1993-06-29 Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4894792/14A RU2018306C1 (ru) 1990-02-13 1991-02-12 Способ получения микрокапсулы полипептида

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0442671B1 (ru)
JP (1) JP2653255B2 (ru)
CN (1) CN1055618C (ru)
AT (1) ATE123413T1 (ru)
AU (1) AU645108B2 (ru)
BR (1) BR9103553A (ru)
CA (1) CA2036089C (ru)
DE (1) DE69110150T2 (ru)
DK (1) DK0442671T3 (ru)
ES (1) ES2073117T3 (ru)
FI (1) FI96278C (ru)
HK (1) HK188095A (ru)
HU (2) HU206986B (ru)
IE (1) IE68436B1 (ru)
LT (1) LT3278B (ru)
LV (1) LV10041B (ru)
MX (1) MX9100721A (ru)
NO (1) NO301405B1 (ru)
NZ (1) NZ239381A (ru)
PT (1) PT96727B (ru)
RU (2) RU2018306C1 (ru)
UY (1) UY23276A1 (ru)

Cited By (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2482849C1 (ru) * 2012-04-09 2013-05-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диэтиловом эфире
RU2488395C1 (ru) * 2012-01-10 2013-07-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах
RU2491939C1 (ru) * 2012-05-10 2013-09-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в хлороформе
RU2496483C1 (ru) * 2012-03-20 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул
RU2496481C2 (ru) * 2008-11-10 2013-10-27 Колгейт-Палмолив Компани Капсулы, стабильные при хранении
RU2500403C1 (ru) * 2012-05-03 2013-12-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов физико-химическим методом
RU2502510C1 (ru) * 2012-04-24 2013-12-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде
US8765030B2 (en) 2009-06-05 2014-07-01 Intercontinental Great Brands Llc Preparation of an enteric release system
RU2522229C1 (ru) * 2013-03-26 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2522267C2 (ru) * 2012-08-28 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2525158C2 (ru) * 2012-05-18 2014-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле
US8859003B2 (en) 2009-06-05 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Preparation of an enteric release system
US8859005B2 (en) 2012-12-03 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications
RU2540479C2 (ru) * 2013-05-24 2015-02-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2546516C2 (ru) * 2013-07-08 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане
RU2545742C2 (ru) * 2013-07-23 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции лактобифадола
RU2554759C1 (ru) * 2014-04-07 2015-06-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лозартана калия
RU2555782C1 (ru) * 2014-03-03 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане
RU2556202C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия
RU2555055C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди
RU2557903C1 (ru) * 2014-03-26 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине
RU2557900C1 (ru) * 2014-03-25 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул витаминов
RU2558084C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане
RU2557941C1 (ru) * 2014-03-20 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2558856C1 (ru) * 2014-04-15 2015-08-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения микрокапсул аминокислот в конжаковой камеди
RU2563118C1 (ru) * 2014-03-18 2015-09-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия
RU2565408C1 (ru) * 2014-04-02 2015-10-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения микрокапсул аминокислот в альгинате натрия
RU2568832C1 (ru) * 2014-07-01 2015-11-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул солей металлов
RU2569736C1 (ru) * 2014-07-28 2015-11-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аденина в альгинате натрия
RU2569735C1 (ru) * 2014-07-17 2015-11-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул солей металлов в конжаковой камеди
RU2573502C1 (ru) * 2014-09-18 2016-01-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул резвератрола в альгинате натрия
RU2575564C1 (ru) * 2014-10-10 2016-02-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул адаптогенов
RU2578411C1 (ru) * 2015-03-11 2016-03-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул рибофлавина
RU2590666C1 (ru) * 2015-04-14 2016-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием
RU2590693C1 (ru) * 2015-06-02 2016-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул адаптогенов в пектине
RU2592202C1 (ru) * 2015-05-29 2016-07-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ получения нанокапсул креатина
RU2599007C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия
RU2599841C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия
RU2605850C2 (ru) * 2014-10-10 2016-12-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул танина
RU2615366C1 (ru) * 2016-05-10 2017-04-04 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул розувостатина в альгинате натрия
RU2619329C2 (ru) * 2014-10-06 2017-05-15 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2624533C1 (ru) * 2016-03-18 2017-07-04 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в каррагинане
RU2637629C1 (ru) * 2016-08-15 2017-12-05 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в ксантановой камеди
RU2640499C1 (ru) * 2016-07-26 2018-01-09 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул бетулина
RU2640489C1 (ru) * 2016-08-15 2018-01-09 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция
RU2641188C1 (ru) * 2016-06-21 2018-01-16 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул бетулина
RU2641190C1 (ru) * 2017-02-03 2018-01-16 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине
RU2642230C1 (ru) * 2016-07-26 2018-01-24 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в каррагинане
US9968564B2 (en) 2009-06-05 2018-05-15 Intercontinental Great Brands Llc Delivery of functional compounds
RU2654229C1 (ru) * 2017-02-16 2018-05-17 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул витаминов в пектине
RU2655877C1 (ru) * 2017-03-24 2018-05-29 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул биопага-Д в каррагинане

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US5744155A (en) * 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
JPH09504027A (ja) * 1993-10-22 1997-04-22 ジェネンテク，インコーポレイテッド ワクチンとしての使用のための抗原のマイクロカプセル化のための方法および組成物
US5643605A (en) * 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
US6080429A (en) * 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
US5800808A (en) * 1994-05-24 1998-09-01 Veda Research And Development Co., Ltd. Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
WO1996019246A1 (en) * 1994-12-19 1996-06-27 Beth Israel Hospital Association Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist
CN1069827C (zh) * 1995-06-09 2001-08-22 浙江大学 一种多肽蛋白质药物微球的制备方法
TW448055B (en) * 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
DE19545257A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
IE960308A1 (en) 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
DE69730093T2 (de) 1996-10-31 2006-07-20 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung
JP2002514215A (ja) * 1997-04-17 2002-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド 治療薬の徐放送達のための生分解性微粒子
TW577758B (en) 1997-10-27 2004-03-01 Ssp Co Ltd Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy
US6573238B2 (en) 1997-11-07 2003-06-03 Chiron Corporation Method for producing sustained-release formulations
AU1982599A (en) 1998-01-21 1999-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Lyophilization method for sustained-release preparations
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
GB9810236D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
AU2275700A (en) * 2000-02-09 2001-08-20 White Spot Ag Sustained release composition comprising insuline like growth factor
US6998393B2 (en) * 2000-06-23 2006-02-14 Biopharm Solutions, Inc. Aquespheres, their preparation and uses thereof
AU2001269439A1 (en) 2000-07-05 2002-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
US7615233B2 (en) 2001-07-10 2009-11-10 Canon Kabushiki Kaisha Particulate construct comprising polyhydroxyalkanoate and method for producing it
EP1444988A4 (en) 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical CANCER AGENT
ES2292655T3 (es) * 2002-03-15 2008-03-16 Alrise Biosystems Gmbh Microparticulas y procedimiento para su preparacion.
US6884432B2 (en) 2002-04-25 2005-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery
WO2004078147A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Pr Pharmaceuticals Oxytocin controlled release formulations and methods of using same
JP2004331750A (ja) 2003-05-02 2004-11-25 Canon Inc ポリヒドロキシアルカノエートを含有する磁性構造体及びその製造方法ならびにその用途
TW200529890A (en) 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
FR2867075B1 (fr) * 2004-03-03 2006-07-14 Ethypharm Sa Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees
DE602006000381T2 (de) 2005-04-28 2008-12-18 Nipro Corp., Osaka Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer
US8932633B2 (en) 2005-08-29 2015-01-13 Biopharm Solutions Inc. Polysaccharide microparticles containing biological agents: their preparation and applications
GEP20125597B (en) 2006-12-18 2012-08-10 Takeda Pharmaceutical Sustained-release composition and production method thereof
US20090022805A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-22 Joram Slager Polypeptide microparticles having sustained release characteristics, methods and uses
ES2319054B1 (es) * 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
CN104473904B (zh) * 2014-11-10 2018-06-05 苏州蔻美新材料有限公司 缓释微胶囊及其应用
JP5938762B1 (ja) * 2015-09-01 2016-06-22 日揮株式会社 マイクロカプセル製剤及びその製造方法
US20220133632A1 (en) 2019-03-14 2022-05-05 M. Technique Co., Ltd. Plga microparticles, a sustained release formulation thereof and a production method thereof
EP4147720A4 (en) 2020-05-08 2023-04-26 M. Technique Co., Ltd. MICROPHONES WITH A UNIFORMLY DISPERSED BIOACTIVE SUBSTANCE AND PREPARATION WITH DELAYED RELEASE CONTAINING THEM
JP6852943B1 (ja) 2020-05-08 2021-03-31 エム・テクニック株式会社 主剤が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤
JP6810502B1 (ja) 2020-05-08 2021-01-06 エム・テクニック株式会社 生理活性物質が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO139560C (no) 1972-04-29 1979-04-04 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater
JPS528375B2 (ru) 1973-07-02 1977-03-09
FR2238700B1 (ru) 1973-07-24 1977-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd
JPS5726506B2 (ru) 1974-03-08 1982-06-04
CS180644B2 (en) 1973-09-29 1978-01-31 Takeda Chemical Industries Ltd Process for preparing nonapeptides
CH583404A5 (ru) 1975-03-18 1976-12-31 Patelhold Patentverwertung
GB1542703A (en) 1975-10-29 1979-03-21 Parke Davis & Co Nonapeptides and methods for their production
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4124577A (en) 1977-06-13 1978-11-07 Warner-Lambert Nonapeptides and methods for their production
US4234571A (en) 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
JPS5692846A (en) 1979-12-27 1981-07-27 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative and its preparation
JPS5772950A (en) 1980-10-24 1982-05-07 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative, its preparation and analgesic agent
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
JPS6228799A (ja) 1985-07-31 1987-02-06 富士通株式会社 音声分析装置
JPS6341416A (ja) * 1986-08-08 1988-02-22 Takeda Chem Ind Ltd 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法
JP2526589B2 (ja) * 1986-08-08 1996-08-21 武田薬品工業株式会社 ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法
JPS63201816A (ja) * 1987-02-18 1988-08-19 Hitachi Ltd カ−ソル表示装置
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP, заявка, 60-100516, кл. A 61 K 9/52, 1985. *

Cited By (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9480631B2 (en) 2008-11-10 2016-11-01 Colgate-Palmolive Company Shelf stable capsules
RU2496481C2 (ru) * 2008-11-10 2013-10-27 Колгейт-Палмолив Компани Капсулы, стабильные при хранении
US8859003B2 (en) 2009-06-05 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Preparation of an enteric release system
RU2534573C2 (ru) * 2009-06-05 2014-11-27 Интерконтинентал Грейт Брэндс ЛЛС Новый способ получения энтеральной системы высвобождения
US8765030B2 (en) 2009-06-05 2014-07-01 Intercontinental Great Brands Llc Preparation of an enteric release system
US9968564B2 (en) 2009-06-05 2018-05-15 Intercontinental Great Brands Llc Delivery of functional compounds
US10716765B2 (en) 2009-06-05 2020-07-21 Intercontinental Great Brands Llc Delivery of functional compounds
RU2488395C1 (ru) * 2012-01-10 2013-07-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах
RU2496483C1 (ru) * 2012-03-20 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул
RU2482849C1 (ru) * 2012-04-09 2013-05-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диэтиловом эфире
RU2502510C1 (ru) * 2012-04-24 2013-12-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде
RU2500403C1 (ru) * 2012-05-03 2013-12-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов физико-химическим методом
RU2491939C1 (ru) * 2012-05-10 2013-09-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в хлороформе
RU2525158C2 (ru) * 2012-05-18 2014-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле
RU2522267C2 (ru) * 2012-08-28 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции фенбендазола
US8859005B2 (en) 2012-12-03 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications
RU2522229C1 (ru) * 2013-03-26 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2540479C2 (ru) * 2013-05-24 2015-02-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2546516C2 (ru) * 2013-07-08 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане
RU2545742C2 (ru) * 2013-07-23 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции лактобифадола
RU2555782C1 (ru) * 2014-03-03 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане
RU2556202C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия
RU2555055C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди
RU2558084C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане
RU2563118C1 (ru) * 2014-03-18 2015-09-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия
RU2557941C1 (ru) * 2014-03-20 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2557900C1 (ru) * 2014-03-25 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул витаминов
RU2557903C1 (ru) * 2014-03-26 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине
RU2565408C1 (ru) * 2014-04-02 2015-10-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения микрокапсул аминокислот в альгинате натрия
RU2554759C1 (ru) * 2014-04-07 2015-06-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лозартана калия
RU2558856C1 (ru) * 2014-04-15 2015-08-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения микрокапсул аминокислот в конжаковой камеди
RU2568832C1 (ru) * 2014-07-01 2015-11-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул солей металлов
RU2569735C1 (ru) * 2014-07-17 2015-11-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул солей металлов в конжаковой камеди
RU2569736C1 (ru) * 2014-07-28 2015-11-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аденина в альгинате натрия
RU2573502C1 (ru) * 2014-09-18 2016-01-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул резвератрола в альгинате натрия
RU2619329C2 (ru) * 2014-10-06 2017-05-15 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2575564C1 (ru) * 2014-10-10 2016-02-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул адаптогенов
RU2605850C2 (ru) * 2014-10-10 2016-12-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул танина
RU2578411C1 (ru) * 2015-03-11 2016-03-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул рибофлавина
RU2590666C1 (ru) * 2015-04-14 2016-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием
RU2592202C1 (ru) * 2015-05-29 2016-07-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ получения нанокапсул креатина
RU2590693C1 (ru) * 2015-06-02 2016-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул адаптогенов в пектине
RU2599841C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия
RU2599007C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия
RU2624533C1 (ru) * 2016-03-18 2017-07-04 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в каррагинане
RU2615366C1 (ru) * 2016-05-10 2017-04-04 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул розувостатина в альгинате натрия
RU2641188C1 (ru) * 2016-06-21 2018-01-16 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул бетулина
RU2642230C1 (ru) * 2016-07-26 2018-01-24 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в каррагинане
RU2640499C1 (ru) * 2016-07-26 2018-01-09 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул бетулина
RU2640489C1 (ru) * 2016-08-15 2018-01-09 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция
RU2637629C1 (ru) * 2016-08-15 2017-12-05 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в ксантановой камеди
RU2641190C1 (ru) * 2017-02-03 2018-01-16 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине
RU2654229C1 (ru) * 2017-02-16 2018-05-17 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул витаминов в пектине
RU2655877C1 (ru) * 2017-03-24 2018-05-29 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул биопага-Д в каррагинане

Also Published As

Publication number Publication date
FI96278B (fi) 1996-02-29
RU2018306C1 (ru) 1994-08-30
ATE123413T1 (de) 1995-06-15
LTIP441A (en) 1994-11-25
NO910555D0 (no) 1991-02-12
CA2036089C (en) 2000-12-05
NZ239381A (en) 1992-12-23
EP0442671A2 (en) 1991-08-21
EP0442671B1 (en) 1995-06-07
PT96727B (pt) 1998-07-31
NO301405B1 (no) 1997-10-27
MX9100721A (es) 1992-07-31
CN1054009A (zh) 1991-08-28
HK188095A (en) 1995-12-22
EP0442671A3 (en) 1992-09-02
DK0442671T3 (da) 1995-07-24
NO910555L (no) 1991-08-14
AU8179491A (en) 1992-08-06
UY23276A1 (es) 1992-01-15
DE69110150D1 (de) 1995-07-13
PT96727A (pt) 1991-10-31
FI910674A0 (fi) 1991-02-12
DE69110150T2 (de) 1996-01-25
LV10041A (lv) 1994-05-10
IE910474A1 (en) 1991-08-14
FI910674A (fi) 1991-08-14
JP2653255B2 (ja) 1997-09-17
ES2073117T3 (es) 1995-08-01
HU211586A9 (en) 1995-12-28
AU645108B2 (en) 1994-01-06
LT3278B (en) 1995-05-25
IE68436B1 (en) 1996-06-12
LV10041B (en) 1994-10-20
CN1055618C (zh) 2000-08-23
FI96278C (fi) 1996-06-10
HU206986B (en) 1993-03-01
BR9103553A (pt) 1992-09-29
HUT56268A (en) 1991-08-28
JPH04321622A (ja) 1992-11-11
CA2036089A1 (en) 1991-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2098121C1 (ru) Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида
CA2316159C (en) Prolonged release microcapsules
RU2103005C1 (ru) Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения
US5889110A (en) Salts of peptides with carboxy-terminated polyesters
JP4361144B2 (ja) 徐放性製剤
KR100409413B1 (ko) 서방성제제의제조방법
JPS62201816A (ja) マイクロカプセルの製造法
JP5601749B2 (ja) 徐放性組成物、その製造法および用途
JPH08225454A (ja) マイクロスフェア製剤
JP3902272B2 (ja) 徐放性製剤の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner