ES2292655T3 - Microparticulas y procedimiento para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de nanopartículas o micropartículas que contienen una sustancia activa embebida en una matriz polimérica, que comprende las etapas de: a) llevar a cabo la precipitación de una sustancia activa en una solución que comprende un polímero disuelto en un disolvente orgánico para obtener una suspensión de la sustancia activa, b) mezclar la suspensión obtenida con una solución acuosa de tensioactivo y solidificar el polímero para obtener una suspensión de nanopartículas o micropartículas que contienen una sustancia activa.
Description
Micropartículas y procedimiento para su
preparación.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de nanopartículas o micropartículas que comprenden
péptidos, proteínas u otras sustancias bioactivas solubles en agua o
no solubles en agua y a partículas proporcionadas de acuerdo con
este procedimiento.
Después de los rápidos desarrollos en
biotecnología e ingeniería genética de los últimos años, se ha hecho
disponible un gran número de proteínas y péptidos de uso
terapéutico potencial. Sin embargo, la administración a pacientes
de agentes farmacéuticos proteicos y peptídicos no es fácil de
llevar a cabo, en gran medida debido a su inherente inestabilidad
física y química. Después de la administración oral a un paciente,
estos agentes farmacéuticos experimentan degradación debido a la
hidrólisis en el entorno ácido del estómago, de modo que su
actividad en el tracto gastrointestinal se ve significativamente
reducida. Se puede observar también una inactivación relativamente
rápida después de la presentación parenteral, en particular
intravenosa, que se debe a la corta semivida de muchas sustancias
activas. Como consecuencia, pueden requerirse dosificaciones altas
repetidas de estos compuestos a pesar de sus altas actividades
farmacológicas, que representa una carga significativa para el
paciente. Los problemas de cumplimiento se reducen más aun si se
puede reducir el número de dosificaciones.
Como formulaciones adecuadas que superan las
desventajas anteriormente mencionadas, se conocen sistemas de
liberación sostenida en la forma de microesferas que controlan la
liberación de la sustancia activa mediante la incorporación de la
misma en una cubierta o una matriz de un polímero biodegradable.
Dichas formulaciones se proporcionan de forma más habitual mediante
la formación de microesferas mediante la técnica
"agua-en-aceite-en-agua"
(W/O/W) (por ejemplo, tal y como se describe en el documento
EP-A-442 671). Sin embargo, se ha
hecho cada vez más evidente que las soluciones proteicas
emulsionadas en la fase oleosa experimentan degradación debido a la
desnaturalización de las estructuras proteicas en la interfase
agua/aceite durante la preparación de las cápsulas. Además, la
influencia de fuerzas de cizalla durante la emulsificación puede
contribuir también a la pérdida de material activo.
En vista de estos problemas, se han desarrollado
estrategias de encapsulación que intentan minimizar la exposición
de proteínas hidratadas a factores de tensión física, en base al
descubrimiento de que las proteínas en una forma cristalina o
amorfa son menos susceptibles a la desnaturalización. Se han
publicado procedimientos que usan la estabilidad aumentada de las
proteínas en su estado sólido, por ejemplo por T. Morita y col.,
Eur. J. Pharm. Sci. 88 (1999) 45-53 o I. J.
Castellanos y col., J. Pharm. Pharmacol., 53 (2001)
167-178. De acuerdo con estas técnicas
"sólido-en-aceite-en-agua"
(S/O/W), se suspenden las proteínas en una solución orgánica del
polímero biodegradable, seguido de la emulsificación de la
suspensión en una solución acuosa y la formación de microesferas
sólidas mediante la retirada del disolvente orgánico. Sin embargo,
la técnica S/O/W tal y como se aplica en esos documentos requiere
el pretratamiento de las soluciones de la sustancia activa mediante
micronización, secado por pulverización o liofilización con el fin
de obtener un polvo adecuado para ser suspendido en la solución
polimérica. Además, la flexibilidad de estos procedimientos con
respecto a una optimización de las propiedades de liberación de la
formulación final se ve alterada, puesto que el intervalo para las
variaciones selectivas del tamaño de partícula dentro de estos
polvos está frecuentemente restringido por el tipo de aparato usado
para su provisión.
Como consecuencia, existe todavía una necesidad
de procedimientos para la encapsulación de sustancias activas
sensibles que, al mismo tiempo que eviten tanto como sea posible
etapas del procedimiento complicadas y que requieran mucho tiempo,
permitan la encapsulación de las sustancias activas con una alta
eficacia y a escala industrial. Además, el procedimiento debería
asegurar el control de las cinéticas de liberación de las sustancias
activas, y, al mismo tiempo, debería permitir la adaptación de
estas cinéticas a diferentes tipos de sustancias activas y a
diferentes aplicaciones terapéuticas. Por último es también un
objetivo superar los problemas de cumplimiento que se encuentran
especialmente en los pacientes de edad avanzada.
El objetivo anterior se ha hecho realidad en la
actualidad mediante un nuevo procedimiento para la provisión de
nanopartículas o micropartículas cargadas de fármaco al que se puede
hacer referencia como un procedimiento de precipitación in
situ.
De acuerdo con este procedimiento, las
sustancias activas son embebidas o encapsuladas en una matriz
polimérica mediante las etapas de
- a)
- llevar a cabo la precipitación de una sustancia activa en una solución que comprende un polímero disuelto en un disolvente orgánico para obtener una suspensión de la sustancia activa,
- b)
- mezclar la suspensión obtenida con una solución acuosa de tensioactivo y solidificar el polímero para obtener una suspensión de nanopartículas o micropartículas que contienen una sustancia activa.
Tal y como se usa en la presente memoria, los
términos "nanopartículas" o "micropartículas" incluyen
nanoesferas y microesferas así como nanoesponjas y
microesponjas.
Este procedimiento puede, por ejemplo, usarse de
manera ventajosa con proteínas y péptidos como sustancias activas.
Si se emulsifican en la forma de una solución, estos compuestos
bioactivos son propensos a la desnaturalización en la interfase W/O
(agua/aceite) (H, Sah, J. Pharm. Sci. 88 (1999)
1320-1325) y son particularmente sensibles a
fuerzas de cizalla. Dichas desventajas no se encuentran en las
suspensiones usadas en el procedimiento de la presente
invención.
Los polímeros o copolímeros adecuados para la
formación de la matriz polimérica deberían ser degradables en las
condiciones fisiológicas a las que son expuestos tras la
administración al paciente de las partículas que contienen las
sustancias activas, una propiedad que a menudo se denomina
biodegradabilidad. Se debería entender que los polímeros o
copolímeros mencionados deberían ser biocompatibles, es decir, no
deberían dar lugar a efectos secundarios significativos en el
organismo del paciente.
Un procedimiento conveniente para llevar a cabo
la etapa a) anterior parte de una solución de la sustancia activa
en agua o en un disolvente orgánico que se mezcla con la solución
del polímero en un disolvente orgánico. En una realización
particularmente preferida, la sustancia activa se disuelve en una
cantidad más pequeña de un primer disolvente L1. La solución
polimérica se prepara con la ayuda de una cantidad más grande de un
segundo disolvente orgánico L2 que disuelve el polímero, pero es un
no disolvente (anti-disolvente) para la sustancia
activa. A continuación, L1 y L2, incluyendo las sustancias disueltas
en los mismos, se combinan. Tras la combinación de L1 y L2, se
lleva a cabo la precipitación de la sustancia activa, que es
insoluble en L2, para dar lugar a una suspensión de la sustancia
activa en la solución polimérica. De manera preferible, los
disolventes L1 y L2 deberían ser total o parcialmente miscibles
entre sí para este fin. Puesto que se usa en esta realización
preferida un exceso del disolvente orgánico L2 sobre el disolvente
L1, a la fase líquida que comprende el polímero disuelto junto con
la sustancia activa suspendida se la denomina en la presente
memoria como una fase orgánica, independientemente del hecho de que
L1 puede ser también agua.
A partir de la suspensión obtenida en la etapa
a), las nanopartículas o micropartículas cargadas de fármaco
deseadas se forman de manera preferible mediante la adición de una
solución acuosa de tensioactivo a la suspensión de la sustancia
activa. Esta adición da como resultado una transición de fase desde
la fase orgánica como fase continua hasta la fase acuosa como fase
continua. Si el disolvente orgánico para el polímero se elige de
forma que sea parcialmente soluble en agua, la difusión inmediata
del disolvente orgánico desde la fase discontinua hasta la fase
continua da como resultado la solidificación del polímero para
formar una matriz en la que está embebida la sustancia activa. Por
consiguiente, se forma una suspensión de las nanopartículas o
micropartículas cargadas de fármaco.
De manera alternativa, las nanopartículas o
micropartículas cargadas de fármaco deseadas se pueden formar a
partir de la suspensión obtenida en la etapa a) anterior mediante un
procedimiento S/O/W convencional, es decir, mediante la adición de
la suspensión a una solución acuosa de tensioactivo para formar una
emulsión que comprende la solución orgánica del polímero en forma
de una fase discontinua en la que está suspendida la sustancia
activa. El disolvente orgánico se retira posteriormente de la fase
discontinua, por ejemplo mediante la aplicación de presión
reducida, teniendo lugar la solidificación del polímero y
proporcionando una suspensión de las nanopartículas o
micropartículas cargadas de fármaco. En este caso, se pueden usar
disolventes orgánicos para la formación de la solución polimérica
de la etapa a) anterior que no sean solubles en agua o que sólo
sean escasamente solubles en agua.
Las nanopartículas o micropartículas en polímero
cargadas de fármaco que se pueden obtener a partir del procedimiento
de acuerdo con la invención se caracterizan por una distribución de
tamaño altamente homogénea de la sustancia activa particulada
embebida en la matriz polimérica. Más de un 50, de forma preferible
más de un 60, un 70, un 80 o incluso de un 90% de las partículas
cargadas de fármaco presentan la estructura morfológica de las
nanoesferas o microesferas o de las nanoesponjas o
microesponjas.
Además, el tamaño promedio de partícula de las
partículas de las sustancias activas contenidas en las
nanopartículas o micropartículas puede variar a lo largo de un
amplio intervalo tal como desde 10 nm hasta 500 \mum, dependiendo
de las condiciones aplicadas durante la precipitación. De esta
forma, si se requiere, las partículas de las sustancias activas
dentro de la matriz polimérica pueden exhibir un diámetro promedio
de partícula en el intervalo de nm, tal como por debajo de 1000,
500, 100, 50, o incluso por debajo de 10 nm. Dichos pequeños tamaños
de partícula son de interés, por ejemplo, para partículas para la
administración intravenosa, que no deberían superar un diámetro
global de unos pocos micrómetros.
A continuación, la invención se explicará en más
detalle mediante referencia a realizaciones preferidas adicionales
de la misma.
Las sustancias activas o fármacos que se pueden
usar para el fin de la presente invención son preferiblemente
aquellas que con probabilidad sufren degradación si se procesan en
una solución acuosa. Tal y como se mencionó anteriormente, el
procedimiento de la invención es particularmente adecuado para la
encapsulación de proteínas y péptidos sensibles tales como
hormonas, factores de crecimiento, enzimas, anticuerpos,
interleucinas, lisozimas, interferones, fibronectinas, fármacos
peptídicos, fármacos proteicos, agentes desensibilizantes,
antígenos, vacunas, agentes anti-infecciosos,
antibióticos, agentes antimicrobianos, agentes antialérgicos,
agentes anti-inflamatorios esteroideos, agentes
descongestionantes, agentes mióticos, agentes
anti-colinérgicos, agentes simpaticomiméticos,
agentes sedantes, agentes hipnóticos, estimulantes psíquicos,
tranquilizantes, esteroides androgénicos, estrógenos, agentes
progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgésicos,
antiespasmódicos, agentes contra la malaria, antihistamínicos,
agentes cardioactivos, agentes anti-inflamatorios no
esteroideos, agentes contra el parkinson, agentes contra la
hipersensibilidad, agentes bloqueantes
\beta-adrenérgicos, agentes nutricionales,
alcaloides de benzofenantridina, calcitonina, eritropoyetina (EPO),
ciclosporina, factor estimulante de colonia granulocito (GCSF),
factor estimulante de colonia granulocito - macrófago (GMCSF),
hormonas de crecimiento que incluyen la hormona de crecimiento
humana (HGH), y hormona de liberación de la hormona de crecimiento
(GHRH), hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) y
análogos de LHRH, insulina, somatostatina, análogos de somatostatina
incluyendo octreotida, vasopresina y sus
análogos, hormona estimulante del folículo (FSH), y factor de crecimiento de tipo insulina en condiciones suaves.
análogos, hormona estimulante del folículo (FSH), y factor de crecimiento de tipo insulina en condiciones suaves.
Las sustancias activas adecuadas para el fin de
la presente invención pueden encapsularse en nanopartículas o
micropartículas en solitario o en combinaciones de dos o más de las
mismas.
Los polímeros o copolímeros que se pueden usar
como una matriz en las nanopartículas o micropartículas de la
presente invención incluyen poliamidas, polianhídridos, poliéster,
poliortoéster, poliacetatos, polilactonas o poliortocarbonato.
Los preferidos entre tales polímeros
biodegradables son los poliésteres de ácidos hidroxicarboxílicos en
general, copolímeros de bloque de poliésteres de ácidos
hidroxicarboxílicos con polialquilenglicol (C2-C4),
poliglicólidos (PGA) y copolímeros de glicólidos tales como
copolímeros de glicólido/lactida (PLLA/PGA) o copolímeros de
glicólido/trimetilencarbonato (PGA/TMC);
L-polilactidas (PLA) y estereocopolímeros de
polilactidas tales como
poli-L-lactida (PLLA), copolímeros
de poli-DL-lactida y copolímeros de
L-lactida/DL-lactida; copolímeros de
PLA tales como copolímeros de lactida/tetrametilglicólido;
copolímeros de lactida/\delta-valerolactona y
copolímeros de lactida/\varepsilon-caprolactona;
poli-\beta-hidroxibutirato (PHBA),
copolímeros de PHBA/\beta-hidroxivalerato
(PHBA/HVA),
poli-\beta-hidroxipropionato
(PHPA), poli-p-dioxanona (PDS),
poli-\delta-valerolactona,
poli-\varepsilon-caprolactona,
poliaminoácidos, polisacáridos hidrofobizados, ácido hialurónico
hidrofobizado, dextranos hidrofobizados o amilopectina, quitosano,
ácido hialurónico hidrofobizados auto-organizables o
proteínas hidrofobizadas. También, se pueden usar copolímeros de
bloque de poliésteres y polietilenglicol (PEG) lineal o en forma de
estrella, tales como copolímeros de bloque AB de PLGA y PEG,
copolímeros de tribloque ABA de
PEG-PLGA-PEG, copolímeros de bloque
S(3)-PEG-PLGA-S(3)
y copolímeros de bloque
S(4)-PEG-PLGA.
Los polímeros particularmente preferidos son
poli
(DL-lactida-co-glicólidos).
Estos polímeros están, por ejemplo, disponibles en el mercado con
el nombre comercial Resomer® en Böhringer Ingelheim (Alemania). Los
representantes típicos de los mismos son Resomer®
L-104, L-206, L-207,
L-208, L-209, L-210,
L214, R-104, R-202,
R-203, R-206,
R-207, R-208, G-110,
G-205, LR-909,
RG-502, RG-502H,
RG-503, RG-503H,
RG-504, RG-504H,
RG-505, RG-505H,
RG-506, RG-508,
RG-752, RG-755,
RG-756 y RG-858.
Dependiendo del tipo de polímero así como del
tipo de sustancia activa usados, la proporción en peso entre ambos
usada en las partículas de acuerdo con la invención puede variar.
Sin embargo, se elige frecuentemente de forma que se obtengan
partículas con un contenido (o carga útil) de la sustancia activa
que varía entre un 0,1 y un 40% en peso, de forma preferible entre
un 1 y un 20% en peso o entre un 1 y un 10% en peso, en base al
peso total de la sustancia activa y el polímero.
Tal y como se mostró anteriormente, una manera
conveniente de llevar a cabo la precipitación de la sustancia
activa en la solución polimérica es mediante la combinación de una
cantidad más pequeña de un primer disolvente L1 que disuelve la
sustancia activa con una cantidad más grande de un segundo
disolvente orgánico L2 que disuelve el polímero. Si L2 es
apropiadamente elegido como un no disolvente
(anti-disolvente) para la sustancia activa, la
difusión de L1 en la fase polimérica conducirá entonces a la
precipitación in situ de la sustancia activa particulada.
Para permitir que esta etapa del procedimiento se lleve a cabo de
forma eficaz, L1 y L2 deberían ser miscibles entre sí. La
miscibilidad total (es decir, de un 100%) de L1 y L2 asegura un alto
rendimiento de la precipitación. Sin embargo, como L2 se usa
normalmente en exceso, se puede conseguir el mismo buen resultado
si L1 y L2 son sólo parcialmente miscibles siempre que la cantidad
de L1 sea suficiente para disolver todo el L2.
En general, las cantidades relativas de los
disolventes L1 y L2 están determinadas por la solubilidad de la
sustancia activa y del polímero, respectivamente, así como por la
proporción en peso deseada de la sustancia activa y el polímero en
las partículas cargadas de fármaco finales. Normalmente, la
proporción entre L1 y L2 varía entre 1:2 y 1:1000, de manera
preferible entre 1:2 y 1:100, 1:50 o 1:20 (vol/vol).
Es ventajoso usar soluciones concentradas de la
sustancia activa en L1. Mientras que la sustancia activa no debe
ser soluble en L2, el polímero, de manera preferible, debería ser
soluble tanto en L1 como en L2.
Para controlar mejor la precipitación de las
partículas cristalinas, es preferible combinar las soluciones
añadiendo L1 a L2 (aunque no debería excluirse el procedimiento
contrario). Por ejemplo, L1 puede añadirse gota a gota o mediante
un vertido lento del mismo en L2. Durante la adición, L2
preferiblemente se agita, por ejemplo, mediante un agitador
mecánico, tal como un agitador magnético o un dispositivo de
dispersión.
De acuerdo con una realización preferida del
procedimiento de la presente invención explicada con anterioridad,
se forman nanopartículas y micropartículas cargadas de fármaco
añadiendo una solución acuosa de tensioactivo a la suspensión de la
etapa a) para inducir una transición de fase desde la fase orgánica
como una fase continua hasta la fase acuosa como una fase continua
con solidificación simultánea del polímero, En esta realización
particular, un volumen definido de una solución acuosa o una
solución de tampón que contiene un tensioactivo o una mezcla de
tensioactivos se añade a la fase orgánica que comprende el polímero
disuelto y la sustancia activa en la forma de una suspensión. De
manera preferible, la fase orgánica se agita durante la adición.
Siguiendo este procedimiento, el/los
disolvente(s) orgánico(s) usado(s) para la
preparación de la solución polimérica debe(n) elegirse de
manera que sea(n) parcialmente soluble(s) en la
solución acuosa del tensioactivo. De manera preferible, la
solubilidad del/de los disolvente(s) en soluciones acuosas o
tamponadas debería variar en el intervalo entre un 1,5 y un 40%
(p/p), de manera más preferida son valores entre un 1,5 y un 30%.
Cuando se añade la solución acuosa del tensioactivo bajo agitación
a la suspensión obtenida en la etapa a) anterior, el/los
disolvente(s) orgánico(s) se disuelve(n) en el
agua. Como resultado, el polímero se solidifica y se forma en la
solución acuosa una suspensión de las nanopartículas o
micropartículas deseadas que comprenden la sustancia activa sólida
distribuida (embebida) en un polímero sólido.
Se pueden seleccionar disolventes orgánicos
adecuados para el polímero en base a su miscibilidad con la solución
acuosa del tensioactivo. Los parámetros adecuados para apoyar esta
selección son los parámetros de solubilidad
(\delta(cal/cm^{3})^{1/2}) del disolvente del
polímero y de la solución acuosa del tensioactivo.
De manera preferible, estos valores se eligen de
forma que cumplan la siguiente ecuación:
\delta
(disolvente del polímero) - \delta (solución acuosa del
tensioactivo) \leq
0,
y son particularmente preferidos
los valores de la ecuación anterior dentro del intervalo entre 0 y
-15
(cal/cm^{3})^{1/2}.
En la tabla siguiente se proporcionan los
parámetros de solubilidad de los disolventes adecuados que se pueden
usar como disolventes para la preparación de la solución polimérica
de la etapa a) anterior. Los disolventes (L1) y no disolventes (L2)
adecuados para usar de acuerdo con la realización preferida de la
presente invención se pueden elegir también a partir de esta lista
no exclusiva dependiendo de la sustancia activa a encapsular. El
agua tiene un parámetro de solubilidad \delta de 23,41
(cal/cm^{3})^{1/2}.
Los valores para los parámetros de solubilidad
de los disolventes se proporcionan, por ejemplo, en "Polymer
Handbook" (J. Bransrup, E. H. Immergut, E. A. Grulke, Wiley
Interscience 1999).
Para el propósito de la selección de un
disolvente adecuado para el polímero, puede despreciarse la
influencia del segundo disolvente opcional usado para la disolución
de la sustancia activa (tal como L1 en la realización preferida),
ya que su volumen es significativamente menor que el volumen del
disolvente del polímero.
Además de los parámetros de solubilidad, la
fracción de volumen de la suspensión y de la solución acuosa del
tensioactivo combinadas en la etapa b) anterior se seleccionan
preferiblemente con el fin de asegurar que se forma una suspensión
de las nanopartículas o micropartículas cargadas de fármaco
inmediatamente después de combinar la fase orgánica con la solución
acuosa del tensioactivo. Por consiguiente, la proporción en volumen
entre la fase orgánica y la solución acuosa del tensioactivo está
normalmente en el intervalo entre 1:1,5 y 1:30, preferiblemente
entre 1:2 y 1:20. En una realización particularmente preferida, el
volumen de la fase continua acuosa del tensioactivo requerido para
la transición de fase se calcula bajo la suposición de que las
micropartículas de polímero suspendidas en la fase continua del
tensioactivo ocupan las cavidades en una disposición "cúbica
centrada en el cuerpo" o "cúbica centrada en las caras" o
"hexagonal compacta". En este caso, la fracción de volumen de
la fase acuosa del tensioactivo es mayor de aproximadamente un 60%,
de manera preferible entre un 65 y un 80%, y de la manera más
preferible entre un 68% y un 74%, en base a las fases acuosa y
orgánica combinadas. De esta forma, el volumen requerido de la
solución acuosa del tensioactivo es normalmente menor de lo que es
en procedimientos de encapsulación convencionales donde se usan
disolventes orgánicos no polares que son no miscibles con el
agua.
Disolventes ejemplares que se pueden usar para
la preparación de la solución polimérica y, si se desea, para la
preparación de una solución de la sustancia activa antes de la etapa
de precipitación son acetatos de alquilo tales como acetato de
metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo,
acetato de isobutilo, acetato de t-butilo, acetato
de n-butilo; formiatos de alquilo tales como
formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de propilo,
formiato de isopropilo, formiato de n-butilo,
formiato de isobutilo, formiato de t-butilo;
lactatos de alquilo tales como lactato de metilo, lactato de etilo,
glicofurol, PEG-100, PEG-200,
PEG-300, PEG-400, triacetina,
citrato de trietilo, DMSO, THF, acetona,
N-metil-2-pirrolidona,
1-metil-2-pirrolidona,
dimetilformamida, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
acetonitrilo, carbonato de dietilo,
3-metil-1-butanol,
2-metil-1-propanol,
etanol, propilenglicol, glicerol, polietilenglicol,
dimetilacetamida, propilencarbonato, y caprolactama.
Los disolventes L1 y L2 a usar en el
procedimiento de precipitación preferido de la presente invención
pueden seleccionarse igualmente a partir de la anterior lista no
exhaustiva. Las combinaciones adecuadas de L1 y L2 se seleccionan
mejor dependiendo del tipo de sustancia activa que va a ser
encapsulada. En este contexto, debe tenerse en cuenta que la
sustancia activa debe ser soluble en L1 pero no en L2 y que L1 y L2
deberían ser total o parcialmente miscibles. Como L1 se pueden usar
únicamente agua o una solución acuosa como un disolvente. En este
caso, el disolvente orgánico L2 debería tener preferiblemente una
solubilidad suficientemente elevada en agua, para permitir que todo
el L1 se disuelva en D2. La siguiente tabla proporciona algunos
valores de solubilidad ejemplares para disolventes orgánicos en
agua a 20-25ºC para respaldar la elección de un
disolvente con el fin de proporcionar la solución polimérica en la
etapa a) anterior.
Los tensioactivos adecuados para proporcionar la
solución acuosa del tensioactivo usada en la presente invención son
aquellos de tipo catiónico, aniónico, no iónico o bipolar, tales
como alquil éteres de polietilenglicol, ésteres de carbohidratos
tales como sacarosa, polisorbatos (Tween®, Span®), sales alcalinas
de ácidos grasos tales como oleato de sodio, éteres de ácidos
grasos polioxilados (Brij®), glicósidos de alcoholes grasos,
polivinilpirrolidona (PVP), poli(alcohol vinílico) (PVA),
poloxamer®, poloxamine®, Chaps, Chapso,
decil-\beta-D-glicopiranósido,
decil-\beta-D-maltopiranósido,
dodecil-\beta-D-maltopiranósido,
ésteres de sacarosa (ésteres de azúcar Ryoto Tokio, Sisterna®,
Países Bajos, SDS, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de
cetilpiridinio, bromuro de didodecildimetilamonio, colato de sodio,
desoxicolato de sodio, glicocolato de sodio o
Triton-X-100, todos ellos pueden
usarse en solitario o en mezclas de dos o más de los mismos en
concentraciones que varían preferiblemente entre un 1 y un 10%
(p/p).
Además, pueden estar presentes en la solución
acuosa tampones tales como
tris(hidroximetil)aminometano, fosfatos o citrato, y
estos tampones se usan en general en concentraciones entre 5 mmol/l
y 300 mmol/l.
Una vez se haya completado la solidificación del
polímero en la etapa b) del procedimiento de la invención, el
disolvente o mezcla de disolventes orgánicos pueden retirarse
mediante procedimientos convencionales, tales como la aplicación de
una presión reducida y/o un flujo de aire o nitrógeno, la filtración
o la extracción.
Después de su recuperación a partir de la
suspensión acuosa, las nanopartículas o micropartículas pueden
lavarse con agua, de manera opcional repetidamente, para retirar
cualquier disolvente y tensioactivo restantes así como las trazas
de agente activo que puedan estar presentes en la superficie de las
mismas. De manera alternativa, las partículas pueden someterse a
una filtración de flujo cruzado para este fin.
Con el fin de aumentar su estabilidad, las
nanopartículas o micropartículas cargadas de fármaco pueden
liofilizarse, opcionalmente junto con un crioprotector tal como un
azúcar, alcohol de azúcar o un derivado de polivinilpirrolidona.
La presente invención permite la provisión de
nanopartículas y micropartículas que están específicamente diseñadas
para cumplir los requisitos de sus aplicaciones respectivas. A este
respecto, uno de los beneficios del procedimiento descrito en la
presente memoria es que dicho procedimiento permite o al menos
facilita cambios en el rendimiento de la partícula sin la necesidad
de cambios significativos en el equipamiento usado. Por ejemplo, el
tamaño de las partículas de la sustancia activa embebida en el
interior del polímero, y como resultado del mismo, el perfil de
liberación de esta sustancia, pueden variar aplicando velocidades de
agitación específicamente adoptadas durante la precipitación de la
sustancia activa. Si se usa un agitador o mezclador de alta
velocidad (tal como un dispositivo de dispersión), los agregados de
la sustancia activa serán pequeños. Por el contrario, una reducción
de la velocidad de agitación conducirá a partículas de la sustancia
activa con un diámetro medio grande. Debido a su menor proporción
superficie/volumen, dichas partículas más grandes mostrarán una
velocidad de liberación que está reducida en comparación con la de
las partículas pequeñas. En consecuencia, se puede preparar un
amplio intervalo de tamaños de partículas combinando las medidas
anteriormente mencionadas en la dirección
deseada.
deseada.
Además, la etapa de precipitación in situ
(la etapa a) previamente mencionada) proporciona partículas de la
sustancia activa que son muy homogéneas en su aspecto y muestran una
distribución de tamaños de partícula estrecha. Como consecuencia,
la liberación inicial inmediata de la sustancia activa, que
representa un problema habitual en las formulaciones de liberación
controlada, puede reducirse por debajo de un 20, un 10 o incluso un
5% en peso de la carga útil total de las nanopartículas o
micropartículas.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la presente invención.
Ejemplo
1
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de formiato de etilo y se transfieren a un recipiente de acero
de doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior de 4
cm). Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml de una
solución en DMSO, que contiene 100 mg de acetato de goserelina, bajo
agitación (600 rpm) con un agitador mecánico (Dispermat
FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para disolución de 2 cm)
a la solución polimérica. La suspensión resultante se agita a 6000
rpm durante 6 minutos, y posteriormente se añaden como una fase
continua 50 ml de una solución acuosa,
tris-tamponada (pH = 7,4) que contiene 2 gramos de
Pluronic® F-68. Después de cinco minutos de
agitación, la suspensión de micropartículas se transfiere a un
matraz de dos bocas y se agita con un agitador magnético. A
continuación, el disolvente se retira a temperatura ambiente
mediante la aplicación de vacío o mediante extracción con agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa contiene microesferas con un contenido de goserelina
del 2,80% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero + masa de
goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre 1 y 40
\mum.
Ejemplo
2
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de formiato de etilo y se transfieren a un recipiente de acero
de doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior de 4
cm). Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml de una
solución en NMP, que contiene 100 mg de acetato de goserelina, bajo
agitación (600 rpm) con un agitador mecánico (Dispermat
FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para disolución de 2 cm)
a la solución polimérica. La suspensión resultante se agita a 6000
rpm durante 6 minutos, y posteriormente se añaden como una fase
continua 50 ml de una solución acuosa,
tris-tamponada (pH = 7,4) que contiene 2 gramos de
Pluronic® F-68. Después de cinco minutos de
agitación, la suspensión de micropartículas se transfiere a un
matraz de dos bocas y se agita con un agitador magnético. A
continuación, el disolvente se retira a temperatura ambiente
mediante la aplicación de vacío o mediante extracción con agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa contiene microesferas con un contenido de goserelina
del 2,78% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero + masa de
goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre 1 y 40
\mum.
Ejemplo
3
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de formiato de etilo y se transfieren a un recipiente de acero
de doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior de 4
cm). Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml de una
solución en PEG-200, que contiene 100 mg de acetato
de goserelina, bajo agitación (600 rpm) con un agitador mecánico
(Dispermat FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para
disolución de 2 cm) a la solución polimérica. La suspensión
resultante se agita a 6000 rpm durante 6 minutos, y posteriormente
se añaden como una fase continua 50 ml de una solución acuosa,
tris-tamponada (pH = 7,4) que contiene 2 gramos de
Pluronic® F-68. Después de cinco minutos de
agitación, la suspensión de micropartículas se transfiere a un
matraz de dos bocas y se agita con un agitador magnético. A
continuación, el disolvente se retira a temperatura ambiente
mediante la aplicación de vacío o mediante extracción con agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa contiene microesferas con un contenido de goserelina
del 2,88% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero + masa de
goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre 1 y 40
\mum.
Ejemplo
4
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de formiato de etilo y se transfieren a un recipiente de acero
de doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior de 4
cm). Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml de una
solución en 2-pirrolidona, que contiene 100 mg de
acetato de goserelina, bajo agitación (600 rpm) con un agitador
mecánico (Dispermat FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para
disolución de 2 cm) a la solución polimérica. La suspensión
resultante se agita a 6000 rpm durante 6 minutos, y posteriormente
se añaden como una fase continua 50 ml de una solución acuosa,
tris-tamponada (pH = 7,4) que contiene 2 gramos de
Pluronic® F-68. Después de cinco minutos de
agitación, la suspensión de micropartículas se transfiere a un
matraz de dos bocas y se agita con un agitador magnético. A
continuación, el disolvente se retira a temperatura ambiente
mediante la aplicación de vacío o mediante extracción con agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa contiene microesferas con un contenido de goserelina
del 2,90% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero + masa de
goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre 1 y 40
\mum.
Ejemplo
5
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de formiato de etilo y se transfieren a un recipiente de acero
de doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior de 4
cm). Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml de una
solución en NMP, que contiene 100 mg de acetato de goserelina, sin
agitación a la solución polimérica. La suspensión resultante se
agita con un agitador mecánico (Dispermat
FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para disolución de 2
cm) a 6000 rpm durante 6 minutos, y posteriormente se añaden como
una fase continua 50 ml de una solución acuosa,
tris-tamponada (pH = 7,4) que contiene 2 gramos de
Pluronic® F-68. Después de cinco minutos de
agitación, la suspensión de micropartículas se transfiere a un
matraz de dos bocas y se agita con un agitador magnético. A
continuación, el disolvente se retira a temperatura ambiente
mediante la aplicación de vacío o mediante extracción con agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa contiene microesferas con un contenido de goserelina
del 2,94% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero + masa de
goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre 1 y 40
\mum.
Ejemplo
6
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de acetato de etilo y se transfieren a un recipiente de acero de
doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior de 4 cm).
Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml de una
solución en NMP, que contiene 75 mg de acetato de goserelina, a la
solución polimérica bajo agitación (600 rpm) con un agitador
mecánico (Dispermat FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para
disolución de 2 cm). La suspensión resultante se agita a 6000 rpm
durante 6 minutos, y posteriormente se añaden como una fase
continua 50 ml de una solución acuosa,
tris-tamponada (50 mmoles, pH = 7,2) que contiene 2
gramos de Pluronic® F-68. Después de cinco minutos
de agitación, la suspensión de micropartículas se transfiere a un
matraz de 500 ml y de dos bocas y se agita con un agitador
magnético. A continuación, el disolvente se retira a temperatura
ambiente mediante la aplicación de vacío o mediante extracción con
agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa contiene microesferas con un contenido de goserelina
del 2,09% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero + masa de
goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre 1 y 40
\mum.
Ejemplo
7
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de formiato de isopropilo y se transfieren a un recipiente de
acero de doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior
de 4 cm). Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml
de una solución en 2-pirrolidona, que contiene 75 ml
de acetato de goserelina, a la solución polimérica bajo agitación
(600 rpm) con un agitador mecánico (Dispermat
FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para disolución de 2
cm). La suspensión resultante se agita a 6000 rpm durante 6 minutos,
y posteriormente se añaden como una fase continua 50 ml de una
solución acuosa, tris-tamponada (50 mmoles, pH =
7,2) que contiene 2 gramos de Pluronic® F-68.
Después de cinco minutos de agitación, la suspensión de
micropartículas se transfiere a un matraz de 500 ml y de dos bocas
y se agita con un agitador magnético. A continuación, el disolvente
se retira a temperatura ambiente mediante la aplicación de vacío o
mediante extracción con agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa contiene microesferas con un contenido de goserelina
del 2,16% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero + masa de
goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre 1 y 40
\mum.
Ejemplo
8
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de formiato de etilo y se transfieren a un recipiente de acero
de doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior de 4
cm). Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml de una
solución en DMSO, que contiene 75 mg de eST (Somatotropina equina),
a la solución polimérica bajo agitación (600 rpm) con un agitador
mecánico (Dispermat FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para
disolución de 2 cm). La suspensión resultante se agita a 6000 rpm
durante 6 minutos, y posteriormente se añaden como una fase
continua 50 ml de una solución acuosa,
tris-tamponada (50 mmoles, pH = 7,2) que contiene 2
gramos de Pluronic® F-68. Después de cinco minutos
de agitación, la suspensión de micropartículas se transfiere a un
matraz de 500 ml y de dos bocas y se agita con un agitador
magnético. A continuación, el disolvente se retira a temperatura
ambiente mediante la aplicación de vacío o mediante extracción con
agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa, contiene microesferas con un contenido de
goserelina del 2,08% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero
+ masa de goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre
1 y 40 \mum.
Ejemplo
9
Se disuelven 3,0 gramos de Resomer® 756 en 11,5
ml de formiato de etilo y se transfieren a un recipiente de acero
de doble pared (altura interior de 11,0 cm, diámetro interior de 4
cm). Posteriormente, se añaden lentamente gota a gota 2,7 ml de una
solución en DMSO, que contiene 75 mg de insulina, a la solución
polimérica bajo agitación (600 rpm) con un agitador mecánico
(Dispermat FT.VMA-Getzmann GmbH, disco para
disolución de 2 cm). La suspensión resultante se agita a 6000 rpm
durante 6 minutos, y posteriormente se añaden como una fase continua
50 ml de una solución acuosa, tris-tamponada (50
mmoles, pH = 7,2) que contiene 2 gramos de Pluronic®
F-68. Después de cinco minutos de agitación, la
suspensión de micropartículas se transfiere a un matraz de 500 ml y
de dos bocas y se agita con un agitador magnético. A continuación,
el disolvente se retira a temperatura ambiente mediante la
aplicación de vacío o mediante extracción con agua.
Por medio de centrifugación o de filtración se
retira de las micropartículas el exceso de tensioactivo y de agente
activo no encapsulado, éstas se lavan repetidamente con agua y se
liofilizan bajo la adición de un crioprotector.
El liofilizado, resuspendido en agua o una
solución acuosa, contiene microesferas con un contenido de
goserelina del 2,08% (masa de goserelina * 100 / (masa de polímero
+ masa de goserelina) = grado de carga) y con un diámetro de entre
1 y 40 \mum.
Ejemplo
10
Se pesaron aproximadamente 20 mg de
micropartículas cargadas de fármaco en viales de 10 ml y se
suspendieron en 5 ml de PBS 10 mM (pH = 7,4) que contenía Tween 20
al 0,1%. Las muestras se agitaron a 130 rpm en un agitador orbital
a 37ºC. Después de haber transcurrido el tiempo deseado se retiraron
2 ml de la suspensión y se filtraron para separar el medio de
liberación de las partículas. Posteriormente se midió el contenido
de goserelina en el medio de liberación.
En la figura 1 se muestran los perfiles de
liberación in-vitro de los ejemplos 2 y
5.
Con el fin de detectar la transición de fase
desde la fase orgánica como una fase continua hasta la fase acuosa
del tensioactivo como una fase continua durante la adición de la
última a la suspensión de la sustancia activa obtenida en una fase
orgánica, se ha llevado a cabo la siguiente medición de
conductividad en un experimento modelo. Se añadió lentamente una
solución tampón citrato a 15 ml de formiato de etilo mientras se
controlaba la conductividad de la fase líquida. Después de la
adición de aproximadamente 40 ml de la solución tampón, tuvo lugar
la transición de fase, conduciendo a un aumento significativo de la
conductividad tal y como se muestra en la figura 2.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de
nanopartículas o micropartículas que contienen una sustancia activa
embebida en una matriz polimérica, que comprende las etapas de:
- a)
- llevar a cabo la precipitación de una sustancia activa en una solución que comprende un polímero disuelto en un disolvente orgánico para obtener una suspensión de la sustancia activa,
- b)
- mezclar la suspensión obtenida con una solución acuosa de tensioactivo y solidificar el polímero para obtener una suspensión de nanopartículas o micropartículas que contienen una sustancia activa.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la precipitación de la etapa a) se lleva a cabo combinando
una cantidad más pequeña de un primer disolvente L1 que disuelve la
sustancia activa con una cantidad más grande de un segundo
disolvente orgánico L2 que disuelve el polímero, y en el que L2 es
un no disolvente para la sustancia activa.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 en el que L1 y L2 son total o parcialmente
miscibles.
4. El procedimiento de la reivindicación 2 o 3,
en el que L1 y L2 se combinan bajo agitación.
5. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el/los disolvente(s)
orgánico(s) usado(s) es/son parcialmente
soluble(s) en agua.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que la suspensión de las nanopartículas o micropartículas se
obtiene en la etapa b) añadiendo la solución acuosa del tensioactivo
a la suspensión de la etapa a).
7. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la fracción de volumen de la
solución acuosa del tensioactivo varía entre un 60 y un 80% de los
disolventes acuoso y orgánico combinados en la etapa b).
8. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la sustancia activa es una
proteína o un péptido.
9. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el polímero es un
poli(DL-lactida-co-glicólido).
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