CN103251929A - 包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂 - Google Patents

包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103251929A
CN103251929A CN2013101523825A CN201310152382A CN103251929A CN 103251929 A CN103251929 A CN 103251929A CN 2013101523825 A CN2013101523825 A CN 2013101523825A CN 201310152382 A CN201310152382 A CN 201310152382A CN 103251929 A CN103251929 A CN 103251929A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
microgranule
plga
octreotide
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013101523825A
Other languages
English (en)
Inventor
H·彼得森
M·阿尔海姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37772904&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103251929(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0526247A external-priority patent/GB0526247D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN103251929A publication Critical patent/CN103251929A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

本发明涉及包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂，换言之，本发明涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种或更多种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的缓释制剂。

Description

包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂
相关申请
本申请为2006年12月20日提交的、发明名称为“包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂”的PCT申请
PCT/EP2006/012313的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年6月23日，申请号为200680048796.1。
技术领域
本发明涉及药学领域。具体而言，本发明涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种或更多种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的缓释制剂。
本发明的这些药物组合物意欲用于特别是肢端肥大患者的长期维持治疗以及与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗。
背景技术
肽类药物通常全身性施用，例如经胃肠道外施用。但是，胃肠道外施用可能是疼痛的并可引起不适，尤其对于反复每日施用而言如此。为了将给患者注射的次数减到最小，药物应当作为贮库制剂来施用。使用可注射贮库制剂的共同缺点是在整个释放过程中血浆水平的波动，例如峰水平高以及血浆水平接近于零。
发明内容
本发明公开了包含作为活性成分(药物)的奥曲肽或其可药用盐的缓释制剂。奥曲肽(US4,395,403)是具有下式的促生长素抑制素类似物：
Figure BDA00003117871000021
活性成分可以是奥曲肽的可药用盐的形式，例如与如无机酸、聚合酸(polymeric acid)或有机酸形成的酸加成盐，例如与盐酸、乙酸、乳酸、枸橼酸、富马酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、门冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或扑酸(双羟萘酸)形成的酸加成盐。酸加成盐可以作为单价或二价盐而存在，这例如取决于加入的是1个还是2个酸当量。优选奥曲肽的扑酸单盐。
药物的粒度分布影响药物从贮库制剂形式中的释放性质。用于制备贮库制剂的药物是结晶或无定形粉末形式。优选粒度为约0.1微米至约15微米(99%>0.1微米，99%<15微米)、优选1至小于约10微米(90%>1微米，90%<10微米)的无定形粉末。药物优选经过微粉化过程以呈现所需的粒度分布。
本发明还提供了包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐的缓释药物组合物(贮库制剂)，所述的奥曲肽或其可药用盐被加入在例如微粒、植入物或半固体制剂形式的聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)的掺合物或混合物中。
作为PLGA掺合物的供选项，在本发明的另一方面，药物组合物包含含有活性成分的PLGA聚合物的混合物；即：活性成分可以被加入到一种或多种微粒、植入物或半固体制剂形式的PLGA中，然后与也包含活性成分和一种或多种PLGA的另一种微粒或植入物或半固体制剂混合。
本发明的药物组合物允许活性成分历经3个月以上的时间、优选在3至6个月之间缓慢释放。在活性成分释放过程中，奥曲肽的血浆水平在治疗范围内。可以理解，奥曲肽的准确剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症、所治疗病症的严重性、受治疗者的体重和治疗的持续时间。
出人意料的是，通过在本发明的药物组合物中使用2种或更多种不同PLGA的适宜组合可以显著减少血浆水平的波动。
药物被掺入到包含2种或更多种不同聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的可生物降解的聚合物基质中。PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0至40:60，优选90:10至40:60，更优选85:15至65:35。丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0(即不含乙交酯单体)的PLGA是聚丙交酯(PLA)，它也包括在本发明的PLGA的定义中。
本发明的PLGA具有的分子量(Mw)范围为1,000至500,000Da，优选5,000至100,000Da。聚合物的结构可以是以上结构单元的线形、分枝、高分枝、梳形分枝、树枝状分枝、T形或星形聚合物。在本发明优选的实施方案中，在药物组合物中的至少两种PLGA是线形。
星形聚合物的实例有含有至少3个羟基的多元醇的酯，其可转化为聚(丙交酯-共-乙交酯)链。多元醇优选是糖，最优选是葡萄糖。
本发明的PLGA在氯仿中的固有粘度(IV)在0.9dl/g以下，优选在0.8dl/g以下。可以通过测定流出时间(flow time)的常规方法、如例如在“欧洲药典”(1997,第17-18页(毛细管法))中描述的那样来测定固有粘度。除非另有说明，这些粘度已经于25°C在氯仿中在0.5%的浓度下或者于30°C在六氟异丙醇(hexaisofluoropropanol)中在0.5%的浓度下进行了测定。
本发明的PLGA的端基可以但不限于是羟基、羧基、酯基等。
贮库制剂的药物含量(载药量)的范围为1%至30%，优选10%至25%，更优选15%至20%。载药量被定义为作为游离碱的药物与PLGA制剂总质量的重量比。
适宜的聚合物是众所周知的，但不限于可以作为如下商品自商业途径得到的那些：
Figure BDA00003117871000032
勃林殷格翰国际公司(Boehringer IngelheimPharma GmbH&Co.KG),殷格翰,德国；可吸收聚合物国际公司(Absorbable Polymers International)(API),Pelham,AL,美国/都爱特(DURECT)公司,Cupertino,CA,美国；
Figure BDA00003117871000034
阿尔科姆斯(Alkermes)公司,剑桥,MA,美国；
Figure BDA00003117871000035
普拉克生物化学公司(PURAC biochem BV),Gorinchem,荷兰。适宜聚合物的实例列于表1中。
表1：适宜的聚合物的实例
Figure BDA00003117871000031
Figure BDA00003117871000041
1)IV已经于25°C在氯仿中在0.1%的浓度下进行了测定。
2)IV已经于30°C在氯仿中在0.5g/dL的浓度下进行了测定。
3)IV已经于30°C在六氟异丙醇中在0.5g/dL的浓度下进行了测定。
仅使用本发明的药物组合物而不使用含有仅一种来自上表的单一聚合物的制剂，可以获得在3个月以上的时间、优选在3至6个月之间的低变异性的血浆水平。
此外，本发明的药物组合物可以在无菌条件或非无菌条件下制备并最终通过γ照射进行灭菌。优选最后通过γ照射进行灭菌，从而产生具有尽可能高的无菌保证的产品。
本发明的药物组合物还可以含有一种或多种0.1%至50%量的调节释放行为的药物赋形剂。这类物质的实例有：聚(乙烯吡咯烷酮)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、糊精、聚(乙二醇)、适宜的表面活性剂如泊洛沙姆(还称为(氧乙烯-氧丙烯)嵌段聚合物)、已知的且以商品名吐温
Figure BDA00003117871000061
(例如吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温65、吐温85、吐温21、吐温61、吐温81)可市售得到的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯如已知的且以商品名司盘可市售得到的类型的那些、卵磷脂、无机盐如碳酸锌、氢氧化镁、碳酸镁或鱼精蛋白如人鱼精蛋白或鲑鱼精蛋白或者带有胺残基的天然或合成的聚合物如聚赖氨酸。
本发明的药物组合物可以就组成、分子量和/或聚合物结构而言不同的聚合物的贮库制剂混合物或聚合物掺合物。聚合物掺合物在本文中被定义为2种或更多种不同聚合物在同一植入物或微粒中的固体溶液或混悬剂。相比而言，贮库制剂混合物在本文中被定义为两种或更多种具有不同组成的贮库制剂如植入物或微粒或半固体制剂的混合物，每种贮库制剂含有一种或多种PLGA。优选其中PLGA作为聚合物掺合物存在的药物组合物。
本发明的药物组合物可以是植入物、半固体(凝胶)、注射后可在原位固化的液体溶液或混悬剂或者微粒的形式。优选微粒。包含奥曲肽或其可药用盐的微粒的制备是已知的，例如在US5,445,832或US5,538,739中被公开。
本发明的以下部分集中在聚合物微粒上，虽然这些描述同样可应用于植入物、半固体和液体。
本发明的微粒可以具有的直径为数亚微米至数毫米，例如约0.01微米至约2mm，例如约0.1微米至约500微米。对于药物微粒而言，直径最多为约250微米，例如10至200微米，优选10至130微米，更优选10至90微米。
本发明的微粒可以例如在预装注射器或小瓶中与抗凝结剂混合或被抗凝结剂包被或者被抗凝结剂层覆盖。适宜的抗凝结剂例如包括甘露醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、氯化钠或水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，例如具有上述性质的那些。
对于干燥状态的本发明的微粒，优选抗凝结剂以占微粒重量的约0.1至约10%、优选约3%至5%、例如约4%的量存在。在这方面优选的抗凝结剂是甘露醇。
或者，可以在微粒的制备过程中将抗凝结剂应用于微粒。例如，在过滤/洗涤微粒的步骤中，可以用抗凝结剂的水溶液将它们另外冲洗。这样，在微粒的表面可形成抗凝结剂层。优选在微粒中抗凝结剂以占微粒重量的10%以下、更优选2%以下、最优选0.5%以下的量存在。在这方面优选的抗凝结剂是甘露醇。
更详细地对微粒描述了本发明的贮库制剂的制备方法。
微粒可以通过本领域已知的数种方法来制备，例如凝聚或相分离、喷雾干燥、油包水(W/O)或水包油包水(W/O/W)或水包油包固体(S/O/W)乳化/混悬法且然后进行溶剂提取或溶剂蒸发。乳化/混悬法是优选的方法，该方法包括以下步骤：
(i)制备有机内相，包括
(ia)将一种或多种聚合物溶解在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中；任选将适宜的添加剂溶解/分散；
(ib)将药物或药物水溶液在由步骤(ia)得到的聚合物溶液中溶解/混悬/乳化；
(ii)制备含有稳定剂和任选的、但优选的缓冲盐的水性外相；
(iii)将有机内相与水性外相混合，例如采用产生高剪切力的装置、例如用涡轮或静态混合器将有机内相与水性外相混合，以形成乳剂；和
(iv)通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化；洗涤微粒，例如用水洗涤微粒；任选用抗凝结剂如甘露醇的水溶液冲洗微粒；收集微粒并干燥，例如冷冻干燥或在真空下干燥，将微粒过140μm筛。
适用于聚合物的有机溶剂例如包括乙酸乙酯、丙酮、THF、乙腈或卤代烃如二氯甲烷、氯仿或六氟异丙醇。
适用于步骤(iib)的稳定剂的实例包括聚乙烯醇(PVA)，其量为0.1至5%；羟乙基纤维素(HEC)和/或羟丙基纤维素(HPC)，其总量为0.01至5%；聚乙烯吡咯烷酮；明胶，优选猪或鱼明胶。
最后可以通过γ照射将干微粒组合物灭菌(过度杀灭灭菌)，任选以散装或在装入最终容器中后灭菌，从而产生尽可能高的无菌保证。或者，可以将散装灭菌的微粒重新混悬在适宜的溶媒中，将其作为混悬液装入适宜的装置如双室注射器中，然后进行冷冻干燥。
含有微粒的本发明的药物组合物还可以含有溶媒以帮助重构。
在施用前，将微粒混悬在适于注射的溶媒中。优选所述的溶媒是含有为了确保等张性和改善微粒的润湿性和沉降性质的药物赋形剂的水基溶媒，所述的药物赋形剂例如有甘露醇、氯化钠、葡萄糖、右旋糖、蔗糖或甘油、非离子型表面活性剂(例如泊洛沙姆、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或单硬脂酸铝。润湿剂和增粘剂可以以0.01至2%的量存在；加入适宜量的等张剂以确保等张的可注射混悬液。
用于混悬液的液体溶媒的量优选为每剂约1至5ml、例如2至2.5ml。如果希望的话，可以将干燥形式的微粒和用于重构的水性溶媒分开装入双室注射器中。
本发明还提供了本发明的药物组合物特别在肢端肥大患者的长期维持治疗以及与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗中的用途。
本发明的药物组合物的功效可以在标准临床或动物研究中显示出。
本发明还提供了药盒，该药盒包含在任选装配有转移装置的小瓶中的贮库制剂以及在安瓿、小瓶或预装注射器中的水基溶媒，或者该药盒作为在双室注射器中被隔开的微粒和溶媒。
具体实施方式
实施例
以下实施例是说明性的，而非用于限制本文所述的本发明的范围。这些实施例仅意欲提示实施本发明的方法。
实施例1：微粒的制备
将适宜量的PLGA聚合物溶解在适宜量的二氯甲烷中，产生如在表2“PLGA浓度”一栏中规定的适宜的聚合物浓度。称取适宜量的药物，置于玻璃烧杯中，将聚合物溶液倒在药物上以使所得微粒具有如在“载药量”一栏中规定的载药量。
例如对于载药量为20%及聚合物浓度为20%的微粒而言，数量如下：将3.547g PLGA聚合物溶解在17.7ml二氯甲烷中，产生20%(w/v)聚合物溶液。称取1.453g奥曲肽扑酸盐(相当于1.00g=20%奥曲肽游离碱)，置于玻璃烧杯中，将聚合物溶液倒在药物上。
在用冰/水混合物冷却下用Ultra-Turrax转子-定子搅拌器在20’000rpm下将混悬液匀化1分钟。该混悬液称为S/O混悬液。
将10.00g聚乙烯醇PVA18-88、3.62g KH2PO4和15.14g Na2HPO4溶解在2.00L去离子水中，形成缓冲至pH7.4的0.5%PVA18-88溶液。
通过借助于软管泵(Perpex,Viton管)以10ml/min的速度将S/O混悬液泵入涡轮中并通过用齿轮泵(带有泵头P140的Ismatec MV-Z/B)以200ml/min的速度将水溶液泵入同一涡轮中，将S/O混悬液与0.5%PVA18-88溶液混合。在涡轮中以4’500rpm将两种溶液混合。将匀化的S/O/W乳剂收集到预装有200ml缓冲PVA溶液的2L玻璃烧杯中。
然后在3,5h–5h内将S/O/W乳剂加热至52°C。将52°C的温度另外保持30min–120min，然后将批料再次冷却至室温。在此过程中，通过真空除去逸出的二氯甲烷，通过4桨螺旋桨式搅拌器以250rpm将批料搅拌。
结果，从S/O/W乳剂中形成了微粒。通过过滤(5μm)收集微粒。将它们用200ml水洗涤5次，在20°C和0.030mbar下干燥36小时。通过140μm筛分干燥的微粒，在氮气下将其装入玻璃小瓶中。将以这种方式制备的微粒通过30kGy剂量的γ照射进行灭菌。
通过激光衍射测定微粒的粒度。使用超声将微粒重新混悬在石油溶剂中。表2给出了超声处理120秒后的直径X90(所有颗粒有90%在该值以下)。
用超声将微粒溶解在乙腈和甲醇的3:2混合物中，用乙酸钠缓冲液(pH4)进一步进行1:1稀释，然后通过HPLC进行了微粒的含量测定(活性成分的量)。通过离心将溶液从残余的颗粒物中除去。
表2：实施例1-1至1-82：由一种PLGA(参比实施例)、两种PLGA的掺合物和微粒混合物(由含有仅一种PLGA的微粒批料制得)制得的奥曲肽扑酸盐微粒
Figure BDA00003117871000111
Figure BDA00003117871000121
Figure BDA00003117871000131
A:星形-PLG-D-葡萄糖50:50酯0.3dL/g(%)
B:PLGA65:35酯0.6dL/g(%)
C:PLGA75:25酯0.4dL/g(%)
D:PLGA75:25酯0.6dL/g(%)
E:PLGA85:15酯0.4dL/g(%)
F:PLGA85:15酯0.6dL/g(%)
G:PLA100:0酸0.2dL/g(%)
方法信息=更多的方法信息:
7:66mM PBS pH7.4
5:69mM枸橼酸盐-磷酸盐缓冲液pH5.0
4:69mM枸橼酸盐-磷酸盐缓冲液pH4.0
38:涡轮速度3800rpm代替4500rpm
1:25:流速比SO/W=1:25代替1:20
GP:齿轮泵代替蠕动泵
实施例2：载体组成A至G
在用磁力搅拌器剧烈搅拌下，将CMC-Na、甘露醇和普流罗尼克F68以如在表3中给出的量溶解在温度约90°C的约15ml热去离子水中。将所得澄清溶液冷却至20°C，用去离子水加至20.0ml。
表3：适于微粒的载体(量以g给出)
A B C D E F G
CMC-Na 0 0 0.05 0.14 0.28 0.35 0.40
甘露醇 0 1.04 0.99 0.90 0.76 0.71 0.68
普流罗尼克F68 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
实施例3：微粒混悬液
在6R小瓶中将170mg实施例1-33的微粒混悬在1.0ml组成D(表3)的载体中。通过手工振摇约30秒使混悬液匀化。可以使用20号针头没有任何问题地将重构的混悬液注射。
实施例4：微粒的冷冻干燥
将170mg实施例1-33的微粒在1ml组成F(表3)的载体中重构，通过搅拌1至12小时进行匀化，然后在冷冻干燥机中冷冻干燥。用1ml纯水(注射用水)将冷冻干燥的微粒重构，产生润湿快速而良好的微粒，可以使用20号针头没有任何问题地将其注射。
实施例5：体内释放性质(兔)
将含有奥曲肽的微粒混悬在1ml适宜的水性载体、优选载体D中，将所得混悬液以4mg/kg的剂量经肌内(i.m.)注射到雄性新西兰白色杂种兔中。对于各剂型(受试组)，使用了4只动物。在规定的时间期限(表4中所示)后，取血浆样品并分析奥曲肽的浓度。
表4：血浆水平(剂量校正值)；浓度(ng/ml)
Figure BDA00003117871000151
Figure BDA00003117871000152
*剂量=12mg/kg

Claims (23)

1.缓释药物组合物，包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种或更多种不同的聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中PLGA作为聚合物掺合物存在。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中PLGA存在于贮库制剂混合物中。
4.根据权利要求1至3任一项的药物组合物，其中PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为100:0至40:60。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为90:10至40:60。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中PLGA具有的丙交酯:乙交酯单体的比例为85:15至65:35。
7.根据权利要求1至6任一项的药物组合物，其中PLGA在氯仿中的固有粘度在0.9dl/g以下。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中PLGA在氯仿中的固有粘度在0.8dl/g以下。
9.根据权利要求1至8任一项的药物组合物，其中至少两种PLGA是线形的。
10.根据权利要求1至9任一项的药物组合物，包含奥曲肽的扑酸盐。
11.根据权利要求1至10任一项的药物组合物，其中活性成分的释放为3个月或3个月以上。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中活性成分的释放在3个月至6个月之间。
13.微粒、半固体或植入物形式的根据权利要求1至12任一项的药物组合物。
14.微粒形式的根据权利要求13的药物组合物。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中微粒具有的直径在10μm至90μm之间。
16.根据权利要求14或15的药物组合物，其中另外将微粒与抗凝结剂混合、用抗凝结剂覆盖或包被。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中将微粒用抗凝结剂包被，抗凝结剂以占微粒重量的2%以下的量存在。
18.根据权利要求16或17的药物组合物，其中抗凝结剂是甘露醇。
19.通过γ照射灭菌的根据权利要求1至18任一项的药物组合物。
20.根据权利要求1至19任一项的药物组合物在肢端肥大患者的长期维持治疗以及与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗中的用途。
21.施用奥曲肽或其可药用盐用于肢端肥大患者的长期维持治疗以及与恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤(血管活性肠肽瘤)有关的严重腹泻和潮红的治疗的方法，所述方法包括给需要奥曲肽或其可药用盐的患者施用根据权利要求1至19任一项的药物组合物。
22.制备根据权利要求14的微粒的方法，该方法包括：
(i)制备有机内相，包括
(ia)将一种或多种聚合物溶解在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中；
(ib)将药物在由步骤(ia)得到的聚合物溶液中溶解/混悬/乳化；
(ii)制备含有稳定剂的水性外相；
(iii)将有机内相与水性外相混合，以形成乳剂；和
(iv)通过溶剂蒸发或溶剂提取使微粒硬化，洗涤微粒，干燥微粒，将微粒过140μm筛。
23.施用性药盒，该药盒包含在小瓶中的根据权利要求1至19任一项的药物组合物以及在安瓿、小瓶或预装注射器中的水基溶媒，或者该药盒作为在双室注射器中被隔开的微粒和溶媒。
CN2013101523825A 2005-12-22 2006-12-20 包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂 Pending CN103251929A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0526247.2 2005-12-22
GB0526247A GB0526247D0 (en) 2005-12-22 2005-12-22 Organic compounds
EP06119086 2006-08-17
EP06119086.4 2006-08-17

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800487961A Division CN101346130A (zh) 2005-12-22 2006-12-20 包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103251929A true CN103251929A (zh) 2013-08-21

Family

ID=37772904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013101523825A Pending CN103251929A (zh) 2005-12-22 2006-12-20 包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂

Country Status (22)

Country Link
US (6) US20090004283A1 (zh)
EP (3) EP1968549B1 (zh)
JP (4) JP2009520727A (zh)
KR (5) KR101245919B1 (zh)
CN (1) CN103251929A (zh)
AR (1) AR058591A1 (zh)
AU (1) AU2006328950B2 (zh)
BR (2) BR122019027412B8 (zh)
CA (1) CA2631811C (zh)
CL (1) CL2018003398A1 (zh)
EC (1) ECSP088560A (zh)
ES (2) ES2492641T3 (zh)
IL (1) IL191842A0 (zh)
IN (1) IN2015DN03936A (zh)
MA (1) MA30064B1 (zh)
NO (1) NO20082988L (zh)
PE (1) PE20071139A1 (zh)
PL (2) PL2359809T3 (zh)
PT (2) PT1968549E (zh)
RU (1) RU2464972C2 (zh)
TW (2) TWI468172B (zh)
WO (1) WO2007071395A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ582423A (en) 2007-06-06 2011-10-28 Debio Rech Pharma Sa Slow release pharmaceutical composition made of microparticles comprising plga, lhrh and lactic acid
US8470360B2 (en) * 2008-04-18 2013-06-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots having different release profiles for reducing, preventing or treating pain and inflammation
ES2324009B1 (es) * 2007-11-23 2010-05-21 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica de liberacion sostenida de somatostatina o un analogo suyo.
AU2013201877B2 (en) * 2008-01-30 2015-01-29 Novartis Ag Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers
KR20100110848A (ko) * 2008-01-30 2010-10-13 노파르티스 아게 옥트레오티드 및 3종의 선형 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제
AU2015201581B2 (en) * 2008-09-17 2017-03-09 Amryt Endo, Inc. Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Delivery
SI2343982T1 (sl) * 2008-09-17 2017-08-31 Chiasma Inc. Farmacevtski sestavki in metode povezane z dostavo
US20100151033A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Novartis Ag Octreotide depot formulation with constantly high exposure levels
CA2750003A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Controlled release systems from polymer blends
WO2012012546A2 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 Allergan, Inc. METHOD OF CONTROLLING INITIAL DRUG RELEASE OF siRNA FROM SUSTAINED-RELEASE IMPLANTS
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
US20120156304A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Thomas Tice Branched polyol polyesters, blends, and pharmaceutical formulations comprising same
EP3199146B1 (en) * 2011-04-25 2019-07-17 Shan Dong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Risperidone sustained release microsphere composition
CN102488619B (zh) * 2011-12-05 2014-08-06 上海交通大学 连续生产艾塞那肽微球的装置及控制微球释放速度的方法
AU2016215350B2 (en) 2015-02-03 2021-11-25 Amryt Endo, Inc. Method of treating diseases
JP6165356B2 (ja) * 2015-06-26 2017-07-19 オリンパス株式会社 内視鏡システム
US20220000782A1 (en) * 2016-12-27 2022-01-06 Upexmed Co. Ltd. Prevention of local tumor recurrence following surgery using sustainedand/or delayed release of medicaments contained in micro-particles
KR102142026B1 (ko) * 2017-05-31 2020-08-06 주식회사 대웅제약 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법
US11285109B2 (en) 2020-05-08 2022-03-29 M. Technique Co., Ltd. Microsphere comprising PLGA or PLA in which a biologically active substance is uniformly dispersed and a sustained release formulation comprising the same
KR20220163417A (ko) 2020-05-08 2022-12-09 엠. 테크닉 가부시키가이샤 주제가 균일하게 분산된 마이크로스피어 및 그것을 함유하는 서방성 제제
WO2021224999A1 (ja) * 2020-05-08 2021-11-11 エム・テクニック株式会社 生理活性物質が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
ATE2512T1 (de) 1979-11-27 1983-03-15 Sandoz Ag Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese polypeptide enthalten, und ihre verwendung.
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
MY107937A (en) * 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
WO1993015722A1 (en) * 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
KR100260632B1 (ko) * 1992-12-28 2000-07-01 성재갑 이식형 소마토트로핀 조성물
US5603960A (en) * 1993-05-25 1997-02-18 O'hagan; Derek T. Preparation of microparticles and method of immunization
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US6447796B1 (en) * 1994-05-16 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
DE69719367T2 (de) * 1996-12-20 2003-10-16 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe
TW577759B (en) * 1997-04-18 2004-03-01 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation
EP1001743B1 (fr) * 1997-06-04 2006-02-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Implants pour la liberation controlee de principes pharmaceutiquement actifs et procede pour leur fabrication
ES2169980B1 (es) * 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
KR100392501B1 (ko) * 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
DE60222734T2 (de) * 2002-03-15 2008-07-17 Alrise Biosystems Gmbh Mikropartikel und Verfahren zur deren Herstellung
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations
US20040097419A1 (en) * 2002-11-19 2004-05-20 Holger Petersen Organic compounds
KR100466637B1 (ko) * 2003-06-26 2005-01-13 주식회사 펩트론 서방성 미립구의 혼합 제형을 연속한 단일 공정으로제조하는 방법
CA2819769C (en) * 2003-07-18 2016-06-28 Oakwood Laboratories, L.L.C. Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions
ES2741576T3 (es) * 2003-07-23 2020-02-11 Evonik Corp Composiciones de liberación controlada
MY158342A (en) * 2003-11-14 2016-09-30 Novartis Ag Pharmaceutical composition
RU2390355C2 (ru) * 2004-08-12 2010-05-27 Квест Фармасьютикал Сёвисес Фармацевтические композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
TW200803921A (en) 2008-01-16
WO2007071395A1 (en) 2007-06-28
KR20130024987A (ko) 2013-03-08
TWI469788B (zh) 2015-01-21
IN2015DN03936A (zh) 2015-10-02
US20200206306A1 (en) 2020-07-02
RU2464972C2 (ru) 2012-10-27
TWI468172B (zh) 2015-01-11
CL2018003398A1 (es) 2019-04-26
AU2006328950B2 (en) 2010-07-29
US20220296675A1 (en) 2022-09-22
JP2016216467A (ja) 2016-12-22
AR058591A1 (es) 2008-02-13
IL191842A0 (en) 2008-12-29
KR20130024986A (ko) 2013-03-08
JP2015044823A (ja) 2015-03-12
BRPI0620063B1 (pt) 2020-09-08
BR122019027412B1 (pt) 2020-12-01
EP3603623A1 (en) 2020-02-05
ES2755032T3 (es) 2020-04-21
RU2008129626A (ru) 2010-01-27
PL1968549T3 (pl) 2014-10-31
US20150037420A1 (en) 2015-02-05
ECSP088560A (es) 2008-07-30
KR20130024988A (ko) 2013-03-08
NO20082988L (no) 2008-08-29
MA30064B1 (fr) 2008-12-01
PT2359809T (pt) 2019-11-04
CA2631811A1 (en) 2007-06-28
KR101458728B1 (ko) 2014-11-05
EP2359809B1 (en) 2019-08-14
BRPI0620063A2 (pt) 2011-11-01
AU2006328950A1 (en) 2007-06-28
EP1968549B1 (en) 2014-05-14
ES2492641T3 (es) 2014-09-10
EP2359809A1 (en) 2011-08-24
BRPI0620063B8 (pt) 2021-05-25
CA2631811C (en) 2017-06-20
EP1968549A1 (en) 2008-09-17
JP6178772B2 (ja) 2017-08-09
JP6239851B2 (ja) 2017-11-29
BRPI0620063A8 (pt) 2018-05-02
PL2359809T3 (pl) 2020-01-31
US20160120935A1 (en) 2016-05-05
PE20071139A1 (es) 2007-11-16
TW201424747A (zh) 2014-07-01
KR20080078000A (ko) 2008-08-26
JP2009520727A (ja) 2009-05-28
US20180140662A1 (en) 2018-05-24
KR101245919B1 (ko) 2013-03-20
US20090004283A1 (en) 2009-01-01
PT1968549E (pt) 2014-08-29
BR122019027412B8 (pt) 2021-07-27
KR20140133968A (ko) 2014-11-20
JP2013177406A (ja) 2013-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103251929A (zh) 包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂
CN102245210A (zh) 有恒定高暴露水平的奥曲肽贮库制剂
CN101917969A (zh) 包含奥曲肽和三种线形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂
CN101511341A (zh) 芳香酶抑制剂的缓释制剂
CN101346130A (zh) 包含奥曲肽和两种或更多种聚丙交酯-共-乙交酯聚合物的缓释制剂
AU2013201877B2 (en) Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination