CN101511341A - 芳香酶抑制剂的缓释制剂 - Google Patents

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CN101511341A CNA2007800223652A CN200780022365A CN101511341A CN 101511341 A CN101511341 A CN 101511341A CN A2007800223652 A CNA2007800223652 A CN A2007800223652A CN 200780022365 A CN200780022365 A CN 200780022365A CN 101511341 A CN101511341 A CN 101511341A
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Abstract

本发明公开了微粒或纳米粒，该微粒或纳米粒包含在聚合物基质、优选聚(丙交酯－乙交酯)葡萄糖中的芳香酶抑制剂、优选来曲唑。本发明还公开了包含所述微粒的缓释制剂和所述制剂在治疗癌症中的用途。

Description

芳香酶抑制剂的缓释制剂
发明领域
本发明涉及在生物可降解和生物可相容的聚合物载体、例如基质或包衣中的药物例如芳香酶抑制剂、例如来曲唑的缓释(储库)制剂，该制剂例如是植入剂、半固体制剂或优选微粒(也称为微囊或微球)或纳米粒(也称为纳米球)形式。
发明概述
本发明涉及提供了满意的药物血浆水平并且在包囊聚合物基质中的药物、特别是芳香酶抑制剂例如来曲唑的缓释制剂、例如微粒和/或纳米粒制剂。聚合物基质可以是合成的或天然的聚合物。
本发明还公开了所述缓释制剂在治疗癌症疾病、例如乳腺癌中的用途。
缓释制剂可以是在1至6个月之间、优选1至3个月之间引起缓释的微粒、纳米粒、植入剂或半固体制剂形式。
发明详述
已经发现施用包含例如包埋在生物可相容的药理学可接受的聚合物中的芳香酶抑制剂的缓释制剂，使得所有或基本所有的活性剂历经延长的时间、例如数周至至多6个月，优选历经至少2至3个月释放。
因此，本发明提供了例如包埋在生物可相容的药理学可接受的聚合物基质中的来曲唑或其可药用盐的缓释制剂。
本发明的化合物可以以占缓释制剂重量的约1至约50％、更通常约15至约40％、甚至更优选约25％至约35％、例如约30％的量存在。
缓释制剂的聚合物基质可以是合成的或天然的聚合物。聚合物可以是生物可降解的或生物不可降解的或生物可降解的和生物不可降解的聚合物的组合，优选生物可降解的。
“聚合物”表示均聚物或共聚物。
将聚合物基质设计为充分降解以在释放所有的或基本所有的活性剂后的1至6个月内从施用位点转运。
适合的聚合物包括：
(a)直链或支链聚酯，其是从多元醇部分、例如葡萄糖延伸出的直链，
(b)聚酯，例如D-、L-或外消旋聚乳酸、聚乙醇酸、多羟基丁酸、聚己内酯、聚亚烷基草酸酯、Kreb循环例如柠檬酸循环的酸的聚亚烷基二醇酯等以及它们的组合。
(c)有机醚、酸酐、酰胺和原酸酯的聚合物，
(d)有机酯、醚、酸酐、酰胺和原酸酯自身或与其它单体组合的共聚物，或
(e)聚乙烯醇。
聚合物可以是交联的或非交联的，通常不高于5％，典型地低于1％。
本发明优选的聚合物是直链聚酯。直链聚酯可以通过缩合内酯二聚体从α-羟基羧酸、例如乳酸和乙醇酸制备，参见例如US 3,773,919，将其内容并入本文作为参考。在直链聚合物中优选的聚酯链是α-羧酸部分、乳酸和乙醇酸，或内酯二聚体的共聚物。根据本发明优选应用的聚丙交酯-乙交酯中丙交酯:乙交酯的摩尔比优选是约100:0至40:60、例如90:10至40:60、例如85:15至65:35。
根据本发明优选应用的直链聚酯、例如直链聚丙交酯-乙交酯(PLG/PLGA)的重量平均分子量(Mw)在约10,000至约500,000Da之间、例如约50,000Da，并且多分散性Mw/Mn例如在1.2至2之间。适合的实例包括例如通常已知的那些和从Boehringer Ingelheim以
Figure A200780022365D0006172045QIETU
商购可获得的那些。
根据本发明优选应用的支链聚酯、例如支链聚丙交酯-乙交酯可以应用多羟基化合物例如多元醇例如葡萄糖或甘露醇作为引发剂制备。这些多元醇的酯是已知的并且例如在GB 2,145,422 B中描述，将其内容并入本文作为参考。该多元醇包含至少3个羟基并且分子量至多20,000Da，多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基形式，其包含聚交酯或共-聚交酯链。典型地应用0.2％的葡萄糖引发聚合反应。支链聚酯(Glu-PLG/Glu-PLGA)具有带有直链聚交酯链辐射的中心葡萄糖部分，例如它们具有星状结构。
具有带有直链聚丙交酯-乙交酯链(Glu-PLG/Glu-PLGA)辐射的中心葡萄糖部分的支链聚酯可以通过将多元醇与丙交酯和也优选乙交酯在升高的温度下、在催化剂的存在下反应制备，这样可以实现开环聚合反应。
具有带有直链聚丙交酯-乙交酯链(Glu-PLG/Glu-PLGA)辐射的中心葡萄糖部分的支链聚酯的重量平均分子量Mw优选在约10,000至200,000、优选25,000至100,000、特别是35,000至60,000的范围内，例如约50,000Da，并且多分散性例如1.7至3.0、例如2.0至2.5。Mw35,000和Mw60,000的星状聚合物在氯仿中的特性粘度分别是0.36和0.51dl/g。Mw52,000的星状聚合物在氯仿中的粘度为0.475dl/g。
聚合物预期的降解速率和本发明化合物预期的释放曲线可以取决于单体的种类，是否应用了均聚物或共聚物或者是否是聚合物的混合物而不同。
聚合物的混合物可以包含至少两个不同种类的聚合物、例如上文(a)至(e)中列出的，或者具有不同性质的相同聚合物种类的两个聚合物。例如，聚合物的混合物可以包含具有中间重量平均分子量例如约30,000至约60,000Da、例如约50,000Da的聚合物和具有低重量平均分子量例如约2.000至约20,000Da、例如约10,000Da的聚合物。
聚合物基质可以以占缓释制剂重量的约40至99％的总量存在。
在本发明中认为术语微球、微囊、微粒、纳米粒和纳米球可以互换，并且表示药物被聚合物包囊，优选药物分布遍及聚合物中，该聚合物然后是药物的基质。在那种情况中，应用术语微球或更通常应用术语微粒。
本发明的微粒可以进一步包含可以影响微粒的孔隙率的试剂。此类试剂的非限制性实例包括：
a)聚乙烯吡咯烷酮，优选分子量在约2,000至约20,000Da之间。适合的实例包括那些通常已知的平均分子量约2,500Da的聚维酮K12F、平均分子量约8,000Da的聚维酮K15或平均分子量约10,000Da的聚维酮K17。
优选的是，聚乙烯吡咯烷酮以占微粒重量的约0.1％至约50％、例如约10％的量存在。
b)羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，优选具有低分子量。对于2％水溶液粘度可以是例如至多20cP或者粘度为8至25mPas。最佳取代度是约0.5至约1.45、优选约0.7。典型的钠含量是约5％至约12％。
优选的是，CMC-Na以占微粒重量的约0.1至约20％的量存在。
c)糊精，例如平均分子量范围为1,000至50,000Da、优选5,000Da。糊精优选具有细微的粒度分布，例如x90小于20微米。
优选的是，糊精以占微粒重量的约0.1至约10％、例如约5％的量存在。
d)聚乙二醇，例如重量平均分子量约1,000至约10,000Da、优选约1,000至约3,350Da。适合的实例包括通常已知的和从Dow & Union Carbide以的商品名商购可获得的那些，例如Mw为3,350Da。重量平均分子量为3,350Da的聚乙二醇在98.9+/-0.3℃下粘度为76至110 cSt。Mw范围为1000至3500Da的聚乙二醇在98.9+/-0.3℃下粘度为16至123cSt。
本发明的微粒可以进一步包含表面活性剂。适合的表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如
a)泊洛沙姆，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，例如分子量为约2000至约8000Da。乙烯部分的聚合度典型地是80至约110单位。丙烯部分的聚合度典型地是20至约60单位。根据本发明适合应用的此类化合物的实例是已知的和商购可获得的那些，例如从BASF Germany以商品名
Figure A200780022365D00082
 F68获得的。此类进一步的产品是泊洛沙姆188。
b)聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，例如单-和三月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯，例如已知类型和以商品名
Figure A200780022365D0008172217QIETU
商购可获得的，例如吐温20[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯]、21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯]、吐温40[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯]、吐温60[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯]、吐温80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯]、吐温65[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯]、吐温85[聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯]、吐温21[聚氧乙烯(4)失水山梨醇单月桂酸酯]、吐温61[聚氧乙烯(4)失水山梨醇单硬脂酸酯]和吐温81[聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯]。优选吐温20和吐温80。
c)失水山梨醇脂肪酸酯，例如已知类型和以商品名SPAN商购可获得的，例如包括失水山梨醇单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三硬脂酸酯、单油酸酯和三油酸酯。
d)卵磷脂，例如大豆磷脂，例如已知的和从Lipoid以商品名
Figure A200780022365D00091
商购可获得的；或卵磷脂，例如已知的和从Nattermann以商品名
Figure A200780022365D00092
 90商购可获得的、来自Degussa，Bioactives的Epikuron100H或Epikuron 145V、Epikuron 170或Epikuron 200。
优选的是，应用泊洛沙姆、吐温20和/或吐温80。
e)天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物。天然或氢化蓖麻油可以与环氧乙烷以摩尔比约1:35至约1:60反应，任选从产品中除去聚乙二醇组分。多种此类表面活性剂是商购可获得的。特别适合的是以商标CREMOPHOR获得的聚乙二醇-氢化蓖麻油。特别适合的是CREMOPHOR RH 40，其皂化值为约50至60，酸值小于约1，含水量(Fischer)小于约2％，nD 60为约1.453至1.457并且HLB为约14至16；和CREMOPHOR RH 60，其皂化值为约40至50，酸值小于约1，碘值小于约1，含水量(Fischer)为约4.5％至5.5％，nD 25为约1.453至1.457并且HLB为约15至17。此类特别优选的产品是CREMOPHOR RH40。也适合的是聚乙二醇蓖麻油，例如以商品名CREMOPHOR EL可获得的，其分子量(通过蒸汽渗透压测定法)为约1630，皂化值为约65至70，酸值为约2，碘值为约28至32并且nD 25为约1.471。
也可以应用的类似或相同的产品是以商标NIKKOL(例如NIKKOLHCO-40和HCO-60)、MAPEG(例如MAPEG CO-40h)、INCROCAS(例如INCROCAS 40)和TAGAT(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如TAGATRH40；和TAGAT TO，HLB值为11.3的聚氧乙烯-甘油-三油酸酯；优选TAGAT TO)可获得的。在引用的Fiedler中进一步描述了这些表面活性剂。
f)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如已知类型的和以商标MYRJ(引用的Fiedler，2，第1042-1043页)商购可获得的聚氧乙烯硬脂酸酯。此类特别优选的产品是D25为约1.1、熔点为约40至44℃、HLB值为约16.9、酸值为约0至1并且皂化值为约25至35的MYRJ 52。
g)Diocusate盐，例如二辛基磺基琥珀酸盐或二-[2-乙基己基]琥珀酸盐(引用的Fiedler，1，第487页)。
h)丙二醇单-和二脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯(也是已知的并且以商标MIGLYOL 840商购可获得)，丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯等(引用的Fiedler，2，第1285页)。
i)聚氧乙烯烷基醚，例如以商标BRIJ商购可获得的那些，例如Brij92V和Brij 35。
j)生育酚酯，例如乙酸生育酚酯和琥珀酸生育酚酯。
也可以应用表面活性剂的组合。
在用于包埋本发明化合物的聚合物是酯的情况中，本发明的微粒优选进一步包含碱性化合物例如碱性盐，例如碱性碳酸锌、氢氧化镁、碳酸镁，或鱼精蛋白，例如人鱼精蛋白或鲑鱼鱼精蛋白，或具有胺残基的天然或合成的聚合物例如聚赖氨酸或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。
对于这些和本文提及的其它赋形剂和方法参考关于该主题的广泛的文献，参见特别是Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，第二版，Ainley Wade和Paul J.Weller编，American PharmaceuticalAssociation，Washington，USA and Pharmaceutical Press，London；和Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik和angrenzende Gebiete，H.P.Fiedler编，第四版，Editio Cantor、Aulendorf和较早版本，将其并入本文作为参考。
可以用于制备本发明微粒的方法可以是本领域常规的或已知的或者基于此类方法的方法，例如在L.Lachman等人，The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy(工业药学的理论和实践)，第3版，1986；H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991；Hager’s Handbuch derpharmazeutischen Praxis，第四版(Springer Verlag，1971)；Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿的药物科学)，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或之后的版本以及在E.Mathiowitz’s Encyclopedia of ControlledDrug Delivery(Mathiowitz的控制的药物释放百科全书(John Wiley & Sons，Inc，1999)中描述的那些。
典型地，本发明的微粒通过以下方法制备。
另一方面，本发明提供了制备本发明的微粒的方法，该方法包括
(i)内有机相的制备，包括
(ia)将聚合物溶于适合的有机溶剂或溶剂混合物中，
并且任选地
-将影响孔隙率的试剂溶于或分散于在步骤(ia)中获得的溶液中，或
-将碱性盐加入至在步骤(ia)中获得的溶液中，
-将表面活性剂加入至通过步骤(ia)中获得的溶液中；
(ib)将本发明化合物悬浮于在步骤(ia)中获得的聚合物溶液中，或
将本发明化合物溶于可以与步骤(ia)中应用的溶剂混溶的溶剂中并且将所述溶液与聚合物溶液混合，或
将本发明化合物直接溶于聚合物溶液中，或
将水溶性盐形式的本发明化合物溶于水相中并且将所述水溶液与聚合物溶液(ia)乳化；
(ii)外水相的制备，包括
(iia)制备缓冲液，例如乙酸盐或磷酸盐缓冲液，并且
(iib)将稳定剂溶于在步骤(iia)中获得的溶液中；
(iii)将内有机相与外水相混合，例如用产生高剪切力的装置，例如用涡轮或静态混合器，以形成乳剂；并且
(iv)通过溶剂蒸发或溶剂提取，例如交叉流过滤将微粒硬化，洗涤微粒，例如用水洗涤，收集并且干燥微粒，例如冻干或真空干燥微粒。
用于聚合物的适合的有机溶剂包括例如乙酸乙酯、丙酮、THF、乙腈或卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或六氟异丙醇。
步骤(iib)中的稳定剂的适合的实例包括
a)聚乙烯醇(PVA)，优选重量平均分子量约10,000至约150,000Da、例如约30,000Da。当在20℃下以4％水溶液或通过DIN 53015测量时聚乙烯醇最佳具有动态粘度为约3至9mPa s的低粘度。适合的是，聚乙烯醇可以通过水解聚乙酸乙烯酯获得。优选的是，聚乙酸乙烯酯的含量是约10至约90％聚乙烯醇。水解度最佳为约85至约89％。典型地，残留的乙酰基含量为约10至12％。优选的商标包括从Clariant AG Switzerland可获得的
Figure A200780022365D00121
4-88、8-88和18-88。
优选的是，聚乙烯醇以占外水相体积重量的约0.1至约5％、例如约0.5％的量存在。
b)羟乙基纤维素(HEC)和/或羟丙基纤维素(HPC)，例如通过将纤维素分别与环氧乙烷和环氧丙烷反应形成的。HEC和HPC是以宽范围的粘度类型可获得的；优选粘度是中等的。优选的商标包括来自Hercules Inc.的
Figure A200780022365D00122
例如
Figure A200780022365D00123
 250MR，和来自Hercules Inc的
Figure A200780022365D00124
优选的是，HEC和/或HPC以占外水相重量的约0.01至约5％、例如约0.5％的总量存在；
c)聚乙烯吡咯烷酮，分子量适合的是在约2,000和20,000Da之间。适合的实例包括那些通常已知的平均分子量为约2,500Da的聚维酮K12F，平均分子量为约8,000Da的聚维酮K15，或平均分子量为约10,000Da的聚维酮K17。优选的是，聚乙烯吡咯烷酮以占外水相体积重量的约0.1％至约50％、例如10％的量存在。
d)明胶，优选猪或鱼明胶。最佳的是，在20℃下对于10％溶液明胶的粘度为约25至约35cps。10％溶液的pH典型地是约6至约7。适合的商标具有高分子量，例如从Norland Products Inc，Cranbury New JerseyUSA可获得的Norland高分子量鱼明胶。
优选的是，明胶以占外水相体积重量的约0.01至约5％、例如约0.5％的量存在。
优选的是，应用聚乙烯醇。优选的是，不应用明胶。优选的是，微粒中没有明胶的。
微粒的直径可以是数亚微米至数毫米、例如约0.01微米至约2mm、例如约0.1微米至约500微米。对于药物微粒，需要的直径最大是约250微米、例如1至250微米、例如10至200微米、优选10至130微米、更优选10至90微米，例如以便容易通过注射针。植入剂可以是例如约1至10cubic nun。
微粒和单位剂量的含量均一性极好。单位剂量可以制备为理论剂量的约75％至约125％、例如约85至约115％、例如约90至约110％或约95至约105％。
干燥状态的微粒可以例如在预填充的注射器或小瓶中与抗凝聚剂例如混合、例如包衣，或者例如被抗凝聚剂层覆盖。
适合的抗凝聚剂包括例如甘露醇、葡萄糖、右旋糖、蔗糖、氯化钠，或水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，例如具有上文描述的性质。
优选的是，抗凝聚剂以占微粒重量的约0.1至约10％、例如约4％的量存在。
施用之前，将微粒悬浮于适合用于注射的载体中。优选的是，所述的载体是基于水的。但是，当用水作为载体时，本发明的微粒可能不悬浮并且可能漂浮在水相的顶部。
为了改善本发明的微粒悬浮于水介质中的能力，载体优选包含湿润剂。选择湿润剂以使微粒在载体中快速并且适合地悬浮。优选的是，微粒被载体快速润湿并且在其中快速形成悬浮液。
因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含本发明微粒和包含湿润剂的基于水的载体。
将本发明微粒悬浮于基于水的载体中的适合的湿润剂包括非离子表面活性剂例如泊洛沙姆，或聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯，其特征已经在上文描述过了。可以应用湿润剂的混合物。优选的是，湿润剂包括PluronicF68、吐温20和/或吐温80。
湿润剂可以以占被施用组合物重量的约0.01至约1％存在、优选0.01至0.5％并且可以以约0.01至5mg/mL载体存在、例如约2mg/mL。
优选的是，载体进一步包含张力剂，例如甘露醇、氯化钠、葡萄糖、右旋糖、蔗糖或甘油。张力剂优选是甘露醇。
选择张力剂的量以调节被施用的组合物的等渗性。在微粒中包含张力剂的情况中，例如为了减少上文提及的凝聚，张力剂的量将被理解为两者的和。例如，甘露醇优选可以是占被施用的组合物重量的约1％至约5％、优选约4.5％。
优选的是，载体进一步包含增稠剂。适合的增稠剂包括羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮或单硬脂酸铝。
CMC-Na具有低粘度。实施方案可以如上文所述。典型的是，CMC-Na具有低分子量。当作为1％(w/v)水溶液在25℃下在轴1为60rpm的Brookfield LVT粘度仪中测量时，粘度可以是约1至约30mPa s、例如约10至约15mPa s，或者对于NaCMC 7LF(低分子量)的0.1至1％水溶液，粘度为1至15mPa＊s。
可以应用具有上文所述的性质的聚乙烯吡咯烷酮。
增稠剂、例如CMC-Na可以以占赋形剂的约0.1至约1％、例如约0.7％或约1.75％的量存在，例如在赋形剂中的浓度为约1至约30mg/mL、例如约7mg/mL或约17.5mg/mL。
在进一步的方面，本发明提供了药盒，该药盒包含本发明微粒和本发明载体。例如，药盒可以包含微粒和约1至约5mL、例如约2mL本发明载体，所述的微粒包含确定量的被施用的本发明化合物，例如以下描述的。
在一个实施方案中，任选与抗凝聚剂混合的干燥微粒可以填充至容器、例如小瓶或注射器中，并且被灭菌，例如应用γ-辐射灭菌。施用前，可以通过加入适合的载体、例如上文描述的载体将微粒悬浮于容器中。例如，任选与抗凝聚剂、增稠剂和/或张力剂混合的微粒以及用于混悬的载体可以分别置于双室注射器中。
在另一个实施方案中，在无菌条件下，任选与抗凝聚剂混合的干燥的无菌微粒可以悬浮于适合的载体、例如上文描述的载体中，并且填充至容器、例如小瓶或注射器中。然后载体的溶剂、例如水可以除去，例如通过冻干或真空蒸发除去，从而在容器中形成微粒和载体的固体组分的混合物。施用前，通过加入适合的载体、例如水、例如用于输注的水或优选低摩尔浓度的磷酸盐缓冲溶液，可以将微粒和载体的固体组分悬浮于容器中。例如，微粒混合物、任选抗凝聚剂和载体的固体组分以及用于悬浮的载体、例如水可以分别置于双室注射器中。
给个体施用芳香酶抑制剂的方法，该方法包括给需要该治疗的个体非肠道施用上文定义的储库制剂，特别用于治疗癌症，优选乳腺癌。
在本发明的方法中应用的药物优选是芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂的实例包括选自下列的芳香酶抑制剂：依西美坦、福美坦、氨鲁米特、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内脂、阿他美坦、1-甲基-1，4-雄二烯-3，17-二酮以及这些化合物的可药用盐。
在本发明的方法和制剂中应用的最优选的芳香酶抑制剂可以是来曲唑，其公开于1990年12月18日公布的美国专利号4,978,672中。本发明的制剂特别用于几乎不溶于水的化合物来曲唑。
指出了芳香酶抑制剂用于治疗肿瘤、特别是乳腺癌，其中可以长期应用该药物。
本发明的微粒和组合物的活性和特征可以在标准临床或动物试验中指出。
本发明化合物历经数周至至多6个月、优选历经至少2至3个月从本发明微粒和本发明组合物中释放出来。
本发明组合物的适合剂量将当然例如取决于被治疗的病症(例如疾病类型或耐药性)、应用的药物、预期的效果和施用方式而不同。
在本发明中认为术语微球、微囊、微粒、纳米粒和纳米球可以互换，并且表示药物被聚合物包囊，优选药物分布遍及聚合物中，该聚合物然后是药物的基质。在那种情况中，优选应用术语微球或纳米球或者更通常应用微粒或纳米粒。
也可以通过其它本身已知的方法制备缓释制剂，例如如果药物对于制备植入剂足够稳定，那么通过在聚丙交酯-乙交酯、特别是例如上文描述的或它们的混合物中的包含芳香酶抑制剂、例如来曲唑的微粒或纳米粒(通过将芳香酶抑制剂与聚合物混合获得的)在例如70至100℃的温度下加热并且挤压并且冷却压制物，然后将挤压物切割并且任选洗涤和干燥。
本发明制剂最佳在无菌条件下制备。
本发明制剂可以以储库形式、例如可注射微球、植入剂或半固体制剂应用。
它们可以以常规方式施用，例如皮下或肌内注射，例如其中涉及药物的已知适应证。
对于来曲唑的所有已知适应症可以施用包含来曲唑的缓释制剂，例如作为在US 4,978,672中公开的芳香酶抑制剂并且最特别用于乳腺癌。
缓释制剂最佳包含在生物可降解的生物可相容的聚合物载体中的芳香酶抑制剂、例如来曲唑，当以每kg动物体重10mg来曲唑的剂量皮下施用于大鼠时，显示在30天期间或最佳在60天期间来曲唑在血浆中的浓度至少为0.3ng/mL并且优选低于20ng/mL。
可选择的是，缓释制剂最佳包含在生物可降解的生物可相容的聚合物载体中的芳香酶抑制剂、例如来曲唑，当以每kg体重5mg的剂量肌内施用于兔时，显示在50天期间芳香酶抑制剂的浓度至少为0.3ng/mL并且最佳浓度为至多20ng/mL。
以下实施例说明了本发明：
聚合物的Mw表示应用聚苯乙烯作为标准通过GLPC确定的分子量。
实施例1
将1g聚(D，L，-丙交酯-乙交酯)(50:50)摩尔、多分散性约1.7，在磁力搅拌下溶于10mL二氯甲烷中，然后加入75mg来曲唑。将药物(DS)溶解。将溶液通过高速涡轮(Niro Atomizer)喷雾并且将小滴在温气流中干燥产生微粒或纳米粒。将微粒或纳米粒通过旋风分离器收集并且在室温下在真空箱中干燥过夜。将微粒或纳米粒用1/15摩尔醋酸盐缓冲液pH4.0洗涤5分钟并且在室温下在真空箱中再次干燥。72小时后，将微粒或纳米粒筛分(0.125mm筛目大小)以获得终产物。
实施例2
将适合量的PLGA聚合物溶于适合量的二氯甲烷中以得到适合的聚合物浓度。将适合量的药物称重至玻璃烧杯中并且将聚合物溶液倾倒入药物中。
对于药物载量为40％并且聚合物浓度为7.0％的微粒或纳米粒，数目如下：将3g PLGA聚合物溶于40g二氯甲烷中以得到7.0％(w)聚合物溶液。将2.0g来曲唑称重至玻璃烧杯中并且将聚合物溶液倾倒入药物中并且搅拌直至溶解。
将10.00g聚乙烯醇PVA18-88、3.62g KH2PO4和15.14g Na2HPO4溶于2.00L去离子水中以形成缓冲至pH 7.4的0.5％PVA 18-88溶液。
通过在静态混合器(SMXS DN 6，20元件)中泵入两相将聚合物/药物溶液与0.5％PVA18-88溶液混合。将匀化的O/W乳剂收集至预装有1L缓冲的PVA溶液的2L玻璃烧杯中。
然后将O/W乳剂用安装有膜泵和陶瓷膜(0.8μm)的交叉流过滤单元浓缩。然后将微粒或纳米粒用水透析过滤(diafiltrate)并且加入冻干用浓缩载体。将微粒或纳米粒悬浮于载体溶液中，然后填充至小瓶中并且冻干。
结果，通过该方法形成了微粒或纳米粒。用该方法制备，微粒或纳米粒通过剂量为30kGy的γ-辐射灭菌。
实施例3
将适合量的PLGA聚合物溶于适合量的二氯甲烷中以得到适合的聚合物浓度。将适合量的药物称重至玻璃烧杯中并且将聚合物溶液倾倒入药物中。
对于药物载量为30％并且聚合物浓度为10％的微粒或纳米粒，数目如下：将5.6g PLGA聚合物溶于50.4g二氯甲烷中以得到10.0％(w)聚合物溶液。将2.4g来曲唑称重至玻璃烧杯中并且将聚合物溶液倾倒入药物中并且搅拌直至溶解。
将10.00g聚乙烯醇PVA 18-88、3.62g KH2PO4和15.14g Na2HPO4溶于2.00L去离子水中以形成缓冲至pH7.4的0.5％PVA 18-88溶液。
通过在静态混合器(SMXS DN 6，20元件)中泵入两相将聚合物/药物溶液与0.5％PVA18-88溶液混合。将匀化的O/W乳剂收集至预装有1L缓冲的PVA溶液的2L玻璃烧杯中。
然后将O/W乳剂在搅拌下加热以使溶剂易于蒸发，然后冷却至室温。随后将微粒或纳米粒收集在过滤器上并且用水洗涤。将微粒或纳米粒干燥，然后填充至小瓶中。
结果，通过该方法形成了微粒或纳米粒。用该方法制备，微粒或纳米粒通过剂量为30kGy的γ-辐射灭菌。
实施例4
将适合量的PLGA聚合物溶于适合量的二氯甲烷中以得到适合的聚合物浓度。将适合量的药物称重至玻璃烧杯中并且将聚合物溶液倾倒入药物中。
对于药物载量为30％并且聚合物浓度为15％的微粒或纳米粒，数目如下：将8.4g PLGA聚合物溶于47.6g二氯甲烷中以得到15.0％(w)聚合物溶液。将2.4g来曲唑称重至玻璃烧杯中并且将聚合物溶液倾倒入药物中并且搅拌直至溶解。
将10.00g聚乙烯醇PVA 18-88、3.62g KH2PO4和15.14g Na2HPO4溶于2.00L去离子水中以形成缓冲至pH 7.4的0.5％PVA 18-88溶液。
通过在静态混合器(SMXS DN 6，20元件)中泵入两相将聚合物/药物溶液与0.5％PVA18-88溶液混合。将匀化的O/W乳剂收集至预装有1L缓冲的PVA溶液的2L玻璃烧杯中。
然后将O/W乳剂在搅拌下加热以使溶剂易于蒸发，然后冷却至室温。随后将微粒或纳米粒收集在过滤器上并且用水洗涤。将微粒或纳米粒干燥，然后填充至小瓶中。
结果，通过该方法形成了微粒或纳米粒。用该方法制备，微粒或纳米粒通过剂量为30kGy的γ-辐射灭菌。
实施例5
通过实施例2制备的制剂的组合物描述如下：
实验室规模的正常批次大小：5g
药物载量：40％w/w药物产品
聚合物浓度：10％w/v二氯甲烷
 
赋形剂 量mg/g
弗隆(CGS 20267) 400
聚(丙交酯-乙交酯) 600
冻干用赋形剂(在1mL中)：甘露醇                  38mg
 
羧甲基纤维素钠Pluronic F68     14mg2mg 
制备后除去加工材料 量g
CH2Cl2(D:1.325) 7.95
聚乙烯醇18-88 5
Na2HPO4 7.57
KH2PO4 1.81
WFI Ad1007
实施例4：载体组合物A至G
将表3中给出量的CMC-Na、甘露醇和Pluronic F68在磁力搅拌器的剧烈搅拌下溶于约15mL温度为约90℃的热去离子水中。将产生的澄清溶液冷却至20℃并且用去离子水补充至20.0mL。
表3(量以g给出)
 
A B C D E F G
CMC-Na 0 0 0.05 0.14 0.28 0.35 0.40
甘露醇 0 1.04 0.99 0.90 0.76 0.74 0.68
Pluronic F68 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04
实施例5：
在6R小瓶中，将867mg实施例1-4的微粒悬浮于2.0mL组合物D的载体中。将悬浮液通过振摇匀化约30秒。重组的混悬液可以不用20计量注射针封闭而注射。
实施例6：
将867mg实施例1-4的微粒在1mL载体组合物E中重组，用推近式混合器在400rpm下匀化1至12小时，然后在Telstar冻干机中冻干。
微粒冻干物与1mL纯水(WBU)的重组使微粒快速并且很好地润湿，其可以不用20计量注射针封闭注射。

Claims (27)

1.微粒，该微粒包含在聚合物基质中的芳香酶抑制剂，其中所述芳香酶抑制剂分布遍及所述聚合物基质中。
2.权利要求1的微粒，其中芳香酶抑制剂在聚(D，L-丙交酯-乙交酯)葡萄糖的聚合物基质中。
3.缓释制剂，该缓释制剂包含权利要求1的微粒。
4.缓释制剂，该缓释制剂包含权利要求2的微粒。
5.权利要求2的微粒，其中表面没有芳香酶抑制剂。
6.直径在1至250微米之间的微粒，该微粒包含游离碱、酸加成盐或络合物形式的来曲唑，其在多元醇的40/60至60/40聚丙交酯-乙交酯酯的生物可降解、生物可相容的聚合物基质中，所述多元醇选自1)包含具有3至6个羟基的醇的(C3-6)碳链，2)单糖和3)二糖，并且所述酯化的多元醇具有至少3个聚丙交酯-乙交酯链。
7.权利要求6的微粒，其中所述来曲唑以15％至40％的药物载量存在并且所述来曲唑分布遍及所述聚合物基质中。
8.药物缓释制剂，该药物缓释制剂包含作为活性成分的芳香酶抑制剂或其可药用盐以及一种或多种不同的聚丙交酯-乙交酯聚合物(PLGA)。
9.权利要求8的药物组合物，其中PLGA作为聚合物混合物存在。
10.权利要求8或9的药物组合物，其中至少一种PLGA是直链的。
11.权利要求8-10中任意一项的药物组合物，其中活性成分的释放在2周至6个月之间。
12.权利要求8-11的药物组合物，其是微粒、半固体或植入剂形式。
13.权利要求12的药物组合物，其是微粒形式。
14.权利要求13的药物组合物，其中微粒的直径在1微米至250微米之间。
15.权利要求14的药物组合物，其中微粒用抗凝聚剂覆盖或包衣。
16.权利要求15的药物组合物，其中抗凝聚剂以占微粒重量的3％至5％的量存在。
17.权利要求8至16中任意一项的药物组合物，其通过γ-辐射灭菌。
18.权利要求8至16中任意一项的药物组合物在长期保持治疗癌症、特别是乳腺癌中的用途。
19.在癌症患者、特别是乳腺癌患者中施用来曲唑或其可药用盐以长期保持治疗的方法，所述方法包括给需要来曲唑或其可药用盐的患者施用权利要求8至17中任意一项的药物组合物。
20.制备权利要求13的微粒的方法，该方法包括
(i)制备内有机相，包括
(ia)将聚合物溶于适合的有机溶剂或溶剂混合物中；
(ib)将药物溶于/悬浮于/乳化于步骤(ia)中获得的聚合物溶液中；
(ii)制备包含稳定剂的外水相；
(iii)将内有机相与外水相混合以形成乳剂；并且
(iv)通过溶剂提取将微粒硬化并且洗涤并且应用交叉流超滤将微粒浓缩；
(v)将微粒浓缩物悬浮于载体溶液中，随后将微粒冻干。
21.施用药盒，该施用药盒包含在小瓶中的权利要求8至17中任意一项的药物组合物以及在安瓿、小瓶或预填充注射器中的基于水的载体，或者微粒和载体在双室注射器中分开。
22.纳米粒，该纳米粒包含在聚合物基质中的芳香酶抑制剂，其中所述芳香酶抑制剂分布遍及所述聚合物基质中。
23.权利要求1的纳米粒，其中芳香酶抑制剂在聚(D，L-丙交酯-乙交酯)葡萄糖的聚合物基质中。
24.缓释制剂，该缓释制剂包含权利要求1的纳米粒。
25.缓释制剂，该缓释制剂包含权利要求23的纳米粒。
26.权利要求23的纳米粒，其中表面没有芳香酶抑制剂。
27.直径小于1微米的纳米粒，该纳米粒包含游离碱、酸加成盐或络合物形式的来曲唑，其在多元醇的40/60至60/40聚丙交酯-乙交酯酯的生物可降解、生物可相容的聚合物基质中，所述多元醇选自1)包含具有3至6个羟基的醇的(C3-6)碳链，2)单糖和3)二糖，并且所述酯化的多元醇具有至少3个聚丙交酯-乙交酯链，其中所述来曲唑的药物载量为15％至40％并且所述来曲唑分布遍及所述聚合物基质中。
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