MX2008015917A

MX2008015917A - Formulaciones de liberacion sostenida de inhibidores de aromatasa.

Info

Publication number: MX2008015917A
Application number: MX2008015917A
Authority: MX
Inventors: Oliver Lambert; Vitomir Vucenovic; Marc Riemenschnitter
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2009-01-13
Also published as: AU2007263004A1; WO2007147861A3; CA2654113A1; JP2009541264A; KR20090026345A; EP2037884A2; CN101511341A; RU2009101810A; WO2007147861A2

Abstract

La invención describe micropartículas o nanopartículas que comprenden un inhibidor de aromatasa, preferiblemente letrozol, en una matriz polimérica, de preferencia poli(lactida-co-glicolida ) glucosa. La invención también describe formulaciones de liberación sostenida conteniendo dichas micropartículas y el uso de dichas formulaciones en el tratamiento de cáncer.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACION SOSTENIDA DE INHIBIDORES DE AROMATASA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida (depósito, almacén) de fármacos tales como inhibidores de aromatasa, por ejemplo, letrozol, en un vehículo polimérico biodegradable y biocompatible, por ejemplo, una matriz o un revestimiento, por ejemplo, en la forma de un implante, formulación sólido o de preferencia una micropartícula (también conocida como una microcápsula o una microesfera) o una nanoparticula (también conocida como una nanoesfera).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida, por ejemplo, formulaciones de micropartícula y/o nanoparticula, de un fármaco., especialmente de un inhibidor de aromatasa tal como letrozol, que proporcionan un nivel satisfactorio de fármaco en el plasma y en una matriz de polímero de encapsulación. La matriz de polímero puede ser un polímero sintético o natural. La invención también describe el uso de dicha formulación de liberación sostenida para el tratamiento de enfermedades cancerosas, por ejemplo, cáncer de mama.

Las formulaciones de liberación sostenida pueden estar en la forma de, por ejemplo, micropartículas, nanopartículas, implantes, o formulaciones semisólidas conduciendo a una liberación sostenida entre uno y seis meses, de preferencia entre uno y tres meses.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha encontrado que la administración de una formulación de liberación sostenida que comprende un inhibidor de aromatasa, por ejemplo, embebido en un polímero farmacológicamente aceptable, biocompatible, proporciona la liberación de todo o substancialmente todo el agente activo durante un período extendido de tiempo, por ejemplo, varias semanas hasta 6 meses, de preferencia durante al menos 2 a 3 meses. Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación de liberación sostenida de letrozol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, embebida en una matriz de polímero farmacológicamente aceptable, biocompatible. El compuesto de la invención puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50%, más usualmente de aproximadamente 15 a aproximadamente 40%, aún muy preferiblemente de aproximadamente 25% a aproximadamente 35%, por ejemplo, alrededor de 30% en peso de la formulación de liberación sostenida.

La matriz de polímero de la formulación de liberación sostenida puede ser un polímero sintético o natural. El polímero puede ser ya sea biodegradable o no biodegradable o una combinación de polímeros biodegradables y no biodeg radables, preferiblemente, biodegradable. Por "polímero" se quiere dar a entender un homopolímero o un copolímero. La matriz de polímero está diseñada para degradarse los suficientemente para ser transportada del sitio de administración en uno a seis meses después de la liberación de todo o substancialmente todo el agente activo. Los polímeros adecuados incluyen: (a) poliésteres lineales o ramificados que son cadenas lineales que irradian de una porción poliol, por ejemplo, glucosa, (b) poliésteres tales como ácido D-, L-poliláctico o racémíco, ácido poliglicólico, ácido polihidroxi-butírico, polícaprolactona, oxalato de polialquíleno, ésteres de glicol polialquiléníco de ácidos del ciclo de Kreb, por ejemplo, ciclo de ácido cítrico, y similares y sus combinaciones, (c) polímeros de éteres orgánicos, anhídridos, amidas u ortoésteres, (d) copolímeros de ésteres orgánicos, éteres, anhídridos, amidas y ortoésteres por sí mismos o en combinación con otros monómeros, o (e) alcohol pol i inílico.

Los polímeros pueden ser entrelazados o no entrelazados, usualmente no más del 5%, típicamente menos de 1%. Los polímeros preferidos de esta invención son poliésteres lineales. Los poliésteres lineales pueden ser preparados a partir de los ácidos a-hidroxicarboxílicos, por ejemplo, ácido láctico y ácido glicólico, a través de la condensación de los dímeros de lactona, ver, por ejemplo, la patente de E.U.A. 3,773,919, los contenidos de la cual se incorporan aquí por referencia. Las cadenas de poliéster preferidas en los polímeros lineales son copolímeros de porciones de ácido a-carboxílico, ácido láctico y ácido glicólico, o de los dímeros de lactona. Las relaciones molares de lactida:glicolida de polilactida-c-glicolidas preferiblemente usadas de acuerdo con la invención, son de preferencia de aproximadamente 100:0 a 40:60, por ejemplo, 90:10 a 40:60, por ejemplo, 85:15 a 65:35. Los poliésteres lineales, por ejemplo polilactida-co-glicolidas lineadles (PLG/PLGA), preferiblemente usados de acuerdo con la invención tienen un peso molecular promedio en peso (mw) de entre aproximadamente 10,000 y aproximadamente 500,000 Da, por ejemplo, aproximadamente 50,000 Da, y una polidispersídad Mw/Mn, por ejemplo, de entre 1.2 y 2. Los ejemplos adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos comúnmente conocidos y comercialmente disponibles como Resomers® de Boehrínger Ingelheim. Los poliésteres ramificados, por ejemplo, polilactida-co-glicolidas ramificadas, preferiblemente usadas de acuerdo con la invención, pueden ser preparados utilizando compuesto polihidroxMicos, por ejemplo, poliol, por ejemplo, glucosa o manitol como el iniciador. Estos ésteres de un poliol son conocidos y se describen en, por ejemplo, GB 2,14,422 B, los contenidos de la cual se incorporan aquí por referencia. El poliol contiene por lo menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta 20,000 Da, con al menos 1, de preferencia por lo menos 2, por ejemplo, como una media de 3 de los grupos hidroxi del poliol estando en la forma de grupos éster, los cuales contienen cadenas de poli-lactida o co-poli-lactida. Típicamente se usa 0.2% de glucosa para iniciar la polimerización. Los poliésteres ramificados (Glu-PLG/Glu-PLGA) tienen una porción de glucosa central que tiene rayos de cadenas de polilactida lineal, por ejemplo, tienen una estructura con forma de estrella. Los poliésteres ramificados que tienen una porción de glucosa central que tienen rayos de cadenas de polilactida-co-glicolida lineales (Glu-PLG/Glu-PLGA) pueden ser preparados haciendo reaccionar un poliol con una lactida y de preferencia también una glicolida a una temperatura elevada en presencia de un catalizador, el cual hace factible una polimerización de abertura de anillo. Los poliésteres ramificados que tienen una porción de glucosa central que tienen rayos de cadenas de polilactida-co-glicolida lineales (Glu-PLG/Glu-PLGA) preferiblemente tienen un peso molecular promedio en peso Mw, en la escala de aproximadamente 10,000 a 200,000, de preferencia 25,000 a 100,000, especialmente de 35,000 a 60,000, por ejemplo aproximadamente 50,000 Da, y una polidispersidad de, por ejemplo, 1.7 a 3.0, por ejemplo, de 2.0 a 2.5. Las viscosidades intrínsecas de polímeros de estrella de Mw de 35,000 y Mw de 60,000 son 0.36, respectivamente, 0.51 dl/g en cloroformo. Un polímero de estrella que tiene un Mw de 52,000 tiene una viscosidad de 0.475 dl/g en cloroformo. La velocidad deseada de degradación de los polímeros y el perfil de liberación deseado para los compuestos de la invención pueden ser variados dependiendo del tipo de monómero, si se emplea un homo- o copolímero o si se emplea una mezcla de polímeros. Una mezcla de polímeros puede comprender por lo menos dos diferentes tipos de polímeros, por ejemplo, como se lista en los incisos (a) al (e) anteriores, o dos polímeros de la misma clase de polímero con diferentes propiedades. Por ejemplo, una mezcla de polímeros puede comprender un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso medio, de por ejemplo, aproximadamente 30,000 a aproximadamente 60,000 Da, por ejemplo, de aproximadamente 50,000 Da, y de un polímero que tiene un peso molecular promedio en peso bajo, de, por ejemplo, aproximadamente 2,000 a aproximadamente 20,000 Da, por ejemplo de aproximadamente 10,000 Da. La matriz de polímero puede estar presente en una cantidad total de aproximadamente 40 a 99% en peso de la formulación de liberación sostenida. Los términos microesfera, microcápsula, micropartícula, nanopartículas y nanoesferas se consideran intercambiables con respecto a la invención, y denotan la encapsulación de los fármacos a través del polímero, preferiblemente con el fármaco distribuido a través del polímero, el cual después es una matriz para el fármaco. En ese caso, se utilizan los términos microesfera o más generalmente micropartícula. Las micropartículas de esta invención además pueden comprender una gente que puede influenciar la porosidad de las micropartículas. Ejemplos no limitantes de dicho agente incluyen: a) Polivinilpirrolidona, de preferencia con un peso molecular de entre aproximadamente 2,000 y aproximadamente 20,000 Da. Ejemplos adecuados incluyen aquellos comúnmente conocidos como Povidone K12 F con un peso molecular promedio de aproximadamente 2,5000 Da, Povidona K15 con un peso molecular promedio de aproximadamente 8,000 Da, o Povidona K17 con un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 Da. De preferencia, la polivinilpirrolidona está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50%, por ejemplo, alrededor del 10% en peso de las micropartículas. b) Carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), que tiene preferiblemente un peso molecular bajo. La viscosidad puede ser de, por ejemplo, hasta 20 cP para una solución acuosa al 2% o una viscosidad de 8 25 mPa s. Convenientemente, el grado de substitución es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.45, de preferencia aproximadamente 0.7. Típicamente, el contenido de sodio es de aproximadamente 5% a aproximadamente 12%. De preferencia, la CMC-Na está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20%, por ejemplo, aproximadamente 5% en peso de las micropartículas. c) Dextrina, por ejemplo, con un peso molecular promedio que varía de 1,000 a 50,000 Da, de preferiblemente 5,000 Da. Preferiblemente, la dextrina tiene una distribución de tamaño de partícula fino, por ejemplo, x90 menor que 20 mieras. Preferiblemente, la dextrina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10%, por ejemplo, aproximadamente 5% en peso de las micropartículas. d) Glicol polietilénico, por ejemplo, con un peso molecular promedio en peso que varia de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 10,000 Da, de preferencia de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 3,350 Da. Ejemplos adecuados incluyen aquellos comúnmente conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de Carbowax® de Dow&Union Carbide, con, por ejemplo, un Mw de 3,350 Da. El glicol polietilénico con un peso molecular promedio en peso de 3,350 Da tiene una viscosidad de 76 a 110 sCt a 98.9 +/- 0.3°C. El glicol polietilénico con un Mw variando de 100 a 3500 Da tiene viscosidades que varían de 16 a 123 cSt 98.9 + /- 0.3°C. Las micropartículas de esta invención además pueden comprender un agente tensoactivo. Los agentes tensoactivos adecuados incluyen agentes tensoactivos no iónicos, tales como: a) Poloxámeros, también conocidos como copolímeros de bloque de polioxietileno polioxipropileno, por ejemplo, teniendo un peso molecular de aproximadamente 2000 a aproximadamente 8000 Da. El grado de polimerización de la porción etileno es típicamente de 80 a aproximadamente 110 unidades. El grado de polimerización de la porción propileno es típicamente de 20 a aproximadamente 60 unidades. Ejemplos de dichos compuestos adecuados para usarse de acuerdo con la presente invención son aquellos conocidos y comercialmente disponibles, por ejemplo, bajo el nombre comercial de Pluronic® F68 disponible de BASF, Alemania. Un producto adicional de esta clase es Poloxamer 188. b) Esteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, por ejemplo, mono- y tri- lauril, palmitil, estearil y oleil ésteres, por ejemplo, del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Tween®, por ejemplo Tween 20 [monolaurato de polioxietílensorbitán(20)], 21_ [monolaurato de polioxietilensorbitán(4)], Tween 40 [monopalm ¡tato de polioxietilensorbitán(20)], Tween 80 [monooleato de polioxietilensorbitán(20)], Tween 65 [estearato de polioxietilensorbitán(20)], Tween 85 [trioleato de polioxietilensorbitán(20)], Tween 21 [monolaurato de polioxietilensorbitán^)], Tween 61 [monoestearato de polioxietilensorbitán (4)], y Tween 81 [monooleato de polioxietilensorbitán(5)]. Se prefieren Tween 20 y Tween 80. c) Esteres de ácido graso de sorbitán, por ejemplo, del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial de SPAN, por ejemplo incluyendo monolauril, monopalmitil, monoestearil, triestearil, monooleil y trioleil ésteres de sorbitán. d) Lecitinas, por ejemplo, fosfolípido de soya, por ejemplo, como es conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial de Lipoid® S75 de Lipoid; o fosfolípido de huevo, por ejemplo, como es conocido y comercialmente disponible bajo los nombres comerciales de Phospholipon® 90 de Nattermann, Epikuron 100H o Epikuron 145V, Epikuron 170 ó Epikuron 200 de Degusta, Bioactives. De preferencia, se usan poloxámeros, Tween 20 y/o Tween 80. e) Productos de reacción de aceite de ricina natural o hidrogenado y óxido de etileno. El aceite de ricino natural o hidrogenado puede hacerse reaccionar con óxido de etileno en una relación molar de aproximadamente 1 :35 a aproximadamente 1:60, con la remoción opcional del componente de glicol polietilénico de los productos. Varios de dichos agentes tensoactivos están comercialmente disponibles. Los aceites de ricino de glicol polietilénico, hidrogenados disponibles bajo el nombre comercial de CREMOPHOR, son especialmente adecuados. Los particularmente adecuados con CREMOPHOR RH 40, el cual tiene un número de saponificación de aproximadamente 50 a 60, un número de ácido menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fisher) menor que aproximadamente 2%, un nD60 de aproximadamente 1.453 a 1.457 y un HLB de aproximadamente 14 a 16; y CREMOPHOR RE 60, el cual tiene un número de saponificación de aproximadamente 40 a 50, un número de ácido menor que aproximadamente 1, un número de yodo menor que aproximadamente 1, un contenido de agua (Fis er) de aproximadamente 4.5 a 5.5%, un nD60 de aproximadamente 1.453 a 1.457 y un HLB de aproximadamente 15 a 17. Un producto especialmente preferido de esta clase es CREMOPHOR RH40. También adecuados son los aceites de de ricino de glicol polietilénico tales como aquellos disponibles bajo el nombre comercial de CREMOPHOR EL, el cual tiene un peso molecular (mediante osmometría de vapor) de aproximadamente 1630, un número de saponificación de aproximadamente 65 a 70, un número de ácido de aproximadamente 2, un número de yodo de aproximadamente 28 a 32 y un nD25 de aproximadamente 1.471. También se pueden utilizar productos similares o idénticos que están disponibles bajo los nombres comerciales de NIKKOL (por ejemplo, NIKKOL HCO-40 y HCO-60), MAPEG (por ejemplo, MAPEG CO-40h), INCROCAS (por ejemplo, INCROCAS 40), y TAGAT (por ejemplo esters de ácido graso de polioxietileno-glicerol, por ejemplo, TAGAT RH 40; y TAGAT TO, un polioxietileno-glicerol-trioleato que tiene un valor de HLB de 11.3; se prefiere TAGAT TO). Estos agentes tensoactivos además se describen en Fiedler loe, cit. f) Esteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo, ésteres de ácido de polioxietileno del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial de MYRJ (Fiedler, loe, cit., 2., p.1042-1043). Un producto especialmente preferido de esta clase es MYRJ 52 que tiene un D25 de aproximadamente 1.1, un punto de fusión de aproximadamente 40 a 44°C, un valor de HLB de aproximadamente 16.0, un valor de ácido de aproximadamente 0 a 1 y un número de saponificación de aproximadamente 25 a 35. g) Sales de diocusato, por ejemplo, dioctilsulfosuccinato o d- [2-etilhexil]-succinato (Fiedler, loe, cit. , 1, p. 487). ) Esteres de ácido graso mono- y di-graso de glicol propilénico tales como dicaprilato de glicol propilénico (también conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial de MIGLYOL 840), dilaurato de glicol propilénico, hidroxiestearato de glicol propilénico, isoestearato de glicol propilénico, laurato de glicol propilénico, ricinoleato de glicol propilénico, estearato de glicol propilénico y así sucesivamente (Fiedler, loe, cit. , 2, p. 1285). i) Eteres de polioxietilen alquilo tales como aquellos comercialmente disponibles bajo el nombre comercial de BRIJ, por ejemplo Brij 92V y Brij 35. j) Esteres de tocoferol, por ejemplo acetato de tocoferilo y succinato de ácido tocoferilico. También se puede utiliza runa combinación de agentes tensoactivos. En el caso en el que polímero o polímeros utilizados para embeber el compuesto de la invención sea un éster, las micropartículas de esta invención preferiblemente además comprenden un compuesto básico tal como una sal básica, por ejemplo, carbonato de zinc básico, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, o protamina, por ejemplo, protamina humana o protamina de salmón, o polímeros naturales o sintéticos que llevan residuos de amina tales como polilisina o dimetilam inoetilmetacrilato. Se hace referencia a la gran literatura sobre el tema de estos y otros excipientes y procedimientos mencionados aquí, ver en particular, Handbook of Pharmaceutical Excipients, segunda Edición, editado por Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA and Pharmaceutical Press, London; y Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete editado por H.P. Fiedler, 4a. edición, Editio Cantor, Aulendorf y ediciones anteriores que se incorporan aquí por referencia. Los procedimientos que pueden ser usados para preparar las micropartículas de la invención pueden ser convencionales o conocidos en la técnica o basarse en tales procedimientos, por ejemplo, aquellos descritos en L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, H. Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hager's Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a. Ed. (Springer Verlag, 1971), Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriors y en E. Mathiowitz's Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (John Wiley & Sons, Inc, 1999). Típicamente, las micropartículas de la invención son producidas a través del siguiente procedimiento. La presente invención, en otro aspecto, proporciona un procedimiento para la preparación de micropartículas de la invención: que comprende: (i) la preparación de una fase orgánica interna, que comprende: (ia) disolver el polímero o polímeros en un solvente orgánico adecuado o mezcla de solvente, y opcionalmente, - disolver/dispersar un agente de influencia de porosidad en la solución obtenida en el paso (ia), o - agregar una sal básica a la solución obtenida en el paso (¡a), - agregar un agente tensoactivo a la solución obtenida en el paso (ia); (ib) suspender el compuesto de la invención en la solución de polímero obtenida en el paso (¡a), o disolver el compuesto de la invención en un solvente miscible con el solvente usado en el paso (ia) y mezclar dicha solución con la solución de polímero, o directamente disolver el compuesto de la invención en la solución de polímero, o disolver el compuesto de la invención en la forma de una sal soluble en agua en una fase acuosa y emulsificar dicha solución acuosa con la solución de polímero (ia); (ii) la preparación de una fase acuosa externa que comprende: (iia) preparar un regulador de pH, por ejemplo, regulador de pH de acetato o fosfato, y (¡ib) disolver un estabilizador en la solución obtenida en el paso (iia); (iii) mezclar la fase orgánica interna con la fase acuosa externa, por ejemplo, con un dispositivo creando fuerzas de alto esfuerzo cortante, por ejemplo, con una turbina o mezclador estático, para formar una emulsión; y (iv) endurecer las microparticulas a través de evaporación del solvente o extracción del solvente, por ejemplo, filtración de flujo cruzado, lavando las partículas, por ejemplo, con agua, recogiendo y secando las microparticulas, por ejemplo secado por congelación o secado bajo vacío. Los solventes orgánicos adecuados para los polímeros incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, acetona, THF, aceton itrilo , o hidrocarburos halogenados, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o hexafluoro-isopropanol. Los ejemplos adecuados de un estabilizador para el paso (iib) incluyen: a) Alcohol polivinílíco (PVA), que tiene de preferencia un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 10,000 a aproximadamente 150,000 Da, por ejemplo aproximadamente 30,000 Da. Convenientemente, el alcohol polivinílíco tiene una baja viscosidad que tiene una viscosidad dinámica de aproximadamente 3 a aproximadamente 9 mPa s, cuando se mide como una solución acuosa al 4% a 20°C o a través de DIN 53015. Convenientemente, el alcohol polivinilico puede ser obtenido hidrolizando acetato de polivinilo. Preferiblemente, el contenido del acetato de polivinilo es de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% del alcohol polivinilico. Convenientemente, el grado de hidrólisis es de aproximadamente 85 a aproximadamente 89%. Típicamente, el contenido de acetilo residual es de aproximadamente 10 a 12%. Las marcas preferidas incluyen Mowiol® 4-88, 8-88 y 18-88 disponible de Clariant AG, Suiza. Preferiblemente, el alcohol polivinilico está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5%, por ejemplo, aproximadamente 0.5% en peso del volumen de la fase acuosa externa; b) hidroxietilcelulosa (HEC) y/o hidroxipropilcelulosa (HPC), por ejemplo, formada a través de la reacción de celulosa con óxido de etileno y óxido de propileno, respectivamente. Las HEC y HPC están disponibles en una amplia variedad de tipos de viscosidad; de preferencia la viscosidad es media. Las marcas preferidas incluyen Natrosol® de Hercules Inc., por ejemplo, Natrosol® 250MR, y Klucel® de Hercules Inc. Preferiblemente, HEC y/o HPC está presente en una cantidad total de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5%, por ejemplo, aproximadamente 0.5% en peso de la fase acuosa externa; c) Polivinilpirrolidona, convenientemente con un peso molecular de entre aproximadamente 2,000 y 20,000 Da. Los ejemplos adecuados incluyen aquellos comúnmente conocidos como Povidone K12 F con un peso molecular promedio de aproximadamente 2,500 Da, Povidona K15 con un peso molecular promedio de aproximadamente 8,000 Da, o Povidona K17 con un peso molecular promedio de aproximadamente 10,000 Da. De preferencia, la polivinilpirrolidona está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50%, por ejemplo 10% en peso del volumen de la fase acuosa externa; d) Gelatina, de preferencia gelatina de porcino o de pescado. Convenientemente, la gelatina tiene una viscosidad de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 cps para una solución al 10% a 20°C. Típicamente, el pH de una solución al 10% es de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. Una marca adecuada tiene un alto peso molecular, por ejemplo, gelatina de pescado con un alto peso molecular, Norland que se obtiene de Norland Products Inc, Cranbury New Jersey, E.U.A. De preferencia, la gelatina está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5%, por ejemplo, alrededor de 0.5%, en peso del volumen de la fase acuosa externa. Preferiblemente, se utiliza el alcohol polivinílico. De preferencia, no se usa gelatina, las microparticulas son libres de gelatina. Las microparticulas pueden tener un diámetro de pocas sub-micras a pocos milímetros, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mieras a aproximadamente 2 mm, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mieras a aproximadamente 500 mieras. Para micropartículas farmacéuticas, se buscan diámetros a lo mucho de aproximadamente 250 mieras, por ejemplo, de 1 a 250 mieras, por ejemplo, de 10 a 200 mieras, de preferencia de 10 a 130 mieras, muy preferiblemente de 10 a 90 mieras, por ejemplo con el fin de facilitar el paso a través de una aguja de inyección. Los implantes pueden ser de, por ejemplo, alrededor de 1 a 10 mm3. La uniformidad de contenido de las micropartículas y de una dosis unitaria es excelente. Se pueden producir dosis unitarias, las cuales varían de aproximadamente 75% a aproximadamente 125%, por ejemplo de aproximadamente 85 a aproximadamente 115%, por ejemplo, de aproximadamente 90 a aproximadamente 110%, o de aproximadamente 95 a aproximadamente 105% de la dosis teórica. Las micropartículas en estado seco, por ejemplo, pueden ser mezcladas, por ejemplo, recubiertas, con un agente antiaglomerante, o, por ejemplo, cubiertas por una capa de un agente anti-aglomerante, por ejemplo, en una jeringa o frasco pre-llenado. Los agentes anti-aglomerantes adecuados incluyen, por ejemplo, manitol, glucosa, dextrosa, sacarosa, cloruro de sodio, o polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona o glicol polietilénico, por ejemplo, con las propiedades antes descritas. Preferiblemente, un agente anti-aglomerante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10%, por ejemplo, aproximadamente 4% en peso de las micropartículas. Antes de la administración, las micropartículas se suspenden en un vehículo adecuado para inyección. De preferencia, dicho vehículo es a base de agua. Sin embargo, cuando se utiliza agua como un vehículo, las microparticulas de la invención pueden no ser suspendidas y pueden flotar sobre la parte superior de la fase acuosa. Con el fin de mejorar la capacidad de las microparticulas de la invención que serán suspendidas en un medio acuoso, el vehículo preferiblemente comprende un agente humectante. El agente humectante se selecciona para permitir una rápida y adecuada capacidad de suspensión de las microparticulas en el vehículo. Preferiblemente, las microparticulas son rápidamente humedecidas por el vehículo y con rapidez forman una suspensión ahí. Por consiguiente, la presente invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende microparticulas de la invención y un vehículo a base de agua comprendiendo un agente humectante. Los agentes humectantes adecuados para suspender las microparticulas de la invención en un vehículo a base de agua incluyen agentes tensoactivos no iónicos tales como poloxámeros, o ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, las características de los cuales han sido descritas anteriormente. Se puede utilizar una mezcla de agentes humectantes. Preferiblemente, el agente humectante comprende Pluronic F68, Tween 20 y/o Tween 80. El agente o agentes humectantes pueden estar presentes en aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1% en peso de la composición que será administrada, de preferencia de 0.01 a 0.5%, y puede estar presente en aproximadamente 0.01 a 5 mg/ml del vehículo, por ejemplo, alrededor de 2 mg/ml. Preferiblemente, el vehículo además comprende una agente de tonicidad tal como manitol, cloruro de sodio, glucosa, dextrosa, sacarosa, o glicerinas. De preferencia, el agente de tonicidad es manitol. La cantidad de agente de tonicidad se selecciona para ajustar la isotonicidad de la composición que será administrada. En el caso en el que esté contenido en las micropartículas un agente de tonicidad, por ejemplo, para reducir la aglomeración como se mencionó anteriormente, la cantidad de agente de tonicidad se debe entender que es la suma de ambos. Por ejemplo, el manitol preferiblemente puede estar de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso de la composición que será administrada, de preferencia alrededor de 4.5%. Preferiblemente, el vehículo además comprende un agente de incremento de viscosidad. Los agentes de incremento de viscosidad adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio (CMC-Na), sorbitol, polivinilpirrolidona, o monoestearato de aluminio. La CMC-Na tiene una baja viscosidad. Las modalidades pueden ser como se describieron anteriormente. Típicamente, la CMC-Na tiene un bajo peso molecular. La viscosidad puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mPa s, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mPa s cuando se mide como una solución acuosa al 1% (p/v) a 25°C en un viscosimetro de Brookfield LVT con un husillo de 1 a 60 rpm, o una viscosidad de 1 a 15 mPa*s para una solución de NaCMC 7LF (bajo peso molecular) como una solución al 01 a 1% en agua. Se puede utilizar la polivinilpirrolidona con propiedades como se describió anteriormente. Un agente de incremento de viscosidad, por ejemplo, CMC-Na, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1%, por ejemplo alrededor de 0.7% o aproximadamente 1.75% del vehículo, por ejemplo, en una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/ml en el vehículo, por ejemplo, alrededor de 7 mg/ml o 17.5 mg/ml. En un aspecto más, la presente invención proporciona un equipo que comprende micropartículas de la invención y un vehículo de la invención. Por ejemplo, el equipo puede comprender micropartículas que comprenden la cantidad exacta del compuesto de la invención que será administrado, por ejemplo, como se describe más adelante, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mi, por ejemplo, alrededor de 2 mi del vehículo de la invención. En una modalidad, las micropartículas secas, opcionalmente en mezcla con un agente anti-aglomerante, pueden ser colocadas como relleno en un contenedlo, por ejemplo, un frasco o una jeringa, y esterilizarse, por ejemplo, utilizando radiación ?. Antes de la administración, las micropartículas pueden ser suspendidas en el contenedor agregando un vehículo adecuado, por ejemplo, el vehículo descrito anteriormente. Por ejemplo, las microparticulas, opcionalmente en mezcla con un agente anti-aglomerante, un agente de incremento de viscosidad y/o un agente de tonicidad, y el vehículo para la suspensión pueden ser alojadas en forma separada en una jeringa de cámara doble. En otra modalidad, bajo condiciones estériles, las microparticulas esterilizadas en seco, opcionalmente en mezcla con un agente anti-aglomerante, pueden ser suspendidas en un vehículo adecuado, por ejemplo, el vehículo descrito anteriormente, y ponerse como relleno en un contenedor, por ejemplo, un frasco o jeringa. El solvente del vehículo, por ejemplo, el agua, después puede ser removido, por ejemplo, a través de secado por congelación o evaporación bajo vacío, conduciendo a una mezcla de las microparticulas y los componentes sólidos del vehículo en el contenedor. Antes de la administración, las microparticulas y los componentes sólidos del vehículo pueden ser suspendidos en el contenedor agregando un vehículo adecuado, por ejemplo, agua, por ejemplo, agua para infusión, o de preferencia una solución de regulador de pH de fosfato de baja molaridad. Por ejemplo, la mezcla de las microparticulas, opcionalmente el agente anti-aglomerante, y los componentes sólidos del vehículo y el vehículo para suspensión, por ejemplo, agua, pueden ser alojados en forma separada en una jeringa de cámara doble. Un método para administrar un inhibidor de aromatasa a un sujeto que comprende administrar parenteralmente a un sujeto, con la necesidad de dicho tratamiento, una formulación de depósito como se definió anteriormente, en especial para el tratamiento de cáncer, de preferencia cáncer de mama. Los fármacos para usarse en los procedimientos de la invención son de preferencia inhibidores de aromatasa. Ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen aquellos seleccionados de exemestano, formestano, aminoglutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, atamestano, 1 -metil-1 ,4-androstadien-3, 17-diona, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El inhibidor de aromatasa muy preferido para usarse en los procedimientos y formulaciones de esta invención puede ser letrozol, el cual se describe en la patente de E.U.A. No. 4,978,672, la cual se emitió el 18 de Diciembre de 1990. Las formulaciones de la presente invención son especialmente útiles para letrozol, un compuesto que prácticamente insoluble en agua. Los inhibidores de aromatasa son indicados para usarse en el tratamiento de tumores, en especial, cáncer de mama, en donde se visualiza una aplicación del fármaco a largo plazo. La actividad y características de las micropartículas y las composiciones de la invención pueden ser indicadas en pruebas clínicas o con animales, estándares. Los compuestos de la invención son liberados de las micropartículas de la invención y de las composiciones de la invención durante un período de varias semanas hasta 6 meses, de preferencia durante por lo menos 2 a 3 meses. Por supuesto, la dosis apropiada de la composición de la invención variará, por ejemplo, dependiendo de la condición que va a ser tratada (por ejemplo, el tipo de enfermedad o la naturaleza de resistencia), el fármaco utilizado, el efecto deseado y el modo de administración. Los términos, microesfera, microcápsula, m i cropa rt ícu I a , nanopartícula y nanoesfera se consideran como intercambiables con respecto a la invención, y denotan la encapsulación de los fármacos por el polímero, de preferencia con el fármaco distribuido a través del polímero, el cual después es una matriz para el fármaco. En ese caso, preferiblemente los términos microesfera o nanoesfera o más, generalmente se usan micropartícula o nanopartícula. Las formulaciones de liberación sostenida también pueden hacerse a través de otros métodos conocidos per se, por ejemplo, si el fármaco es lo suficientemente estable para la producción de un implante, calentando las micropartículas o nanopartículas que contienen un inhibidor de aromatasa, por ejemplo, letrozol, en una polilactida-co-glicolida, en especial tal como se describió anteriormente o una mezcla de los mismos obtenida mezclando un inhibidor de aromatasa y el polímero, a una temperatura de, por ejemplo, 70°C a 100°C y extruyendo y enfriando la masa compacta, después de lo cual el producto extruído se corta y opcionalmente se lava y se seca. Convenientemente, las formulaciones de acuerdo con la invención se producen bajo condiciones asépticas. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser utilizadas en forma de depósito, por ejemplo, microesferas inyectables, implantes o formulaciones semisólidas. Se pueden administrar en una manera convencional, por ejemplo, inyección subcutánea o intramuscular, por ejemplo, para indicaciones conocidas para el fármaco contenido ahí. Las formulaciones de liberación sostenida que contienen letrozol pueden ser administradas para todas las indicaciones conocidas de letrozol, por ejemplo, como un inhibidor de aromatasa como se describe en US 4,978,672 y muy especialmente para cáncer de mama. Convenientemente, la formulación de liberación sostenida comprende un inhibidor de aromatasa, por ejemplo, letrozol en un vehículo o portador polimérico, biocompatible, biodegradable, el cual, cuando se administra a una rata subcutáneamente a una dosis de 10 mg de letrozol por kg del peso del cuerpo del animal, exhibe una concentración de un letrozol en el plasma sanguíneo de por lo menos 0.3 ng/ml y de preferencia menos de 20 ng/ml durante un término de 30 días, o convenientemente un término de 60 días. Alternativa y convenientemente, la formulación de liberación sostenida comprende un inhibidor de aromatasa, por ejemplo, letrozol, en un vehículo biocompatible, biodegradable, el cual, cuando se administra a un conejo intramuscularmente a una dosis de 5 mg por kg del peso del cuerpo, exhibe una concentración de un inhibidor de aromatasa de por lo menos 0.3 ng/ml durante un término de 50 días y convenientemente una concentración de al menos 20 ng/ml. Los siguientes ejemplos ilustran la invención: Mw de los polímeros es el peso molecular medio según determinado por GLPC utilizando poliestireno como estándar.

EJEMPLO 1 Se disolvió 1 gramo de poli (D, L-lactida-co-glicolida) (50:50) molar, con una polidispersídad de aproximadamente 1.7, en 10 mi de cloruro de metileno con agitación magnética seguido por la adición de 75 mg de letrozol. La solución se roció a través de una turbina de alta velocidad (Niro Atomizar) y las pequeñas gotas se secaron en una corriente de aire caliente generando micropartículas o nanopartículas. Las micropartículas o nanopartículas se recogieron a través de un ciclón y se secaron durante la noche a temperatura ambiente en un horno de vacío. Las micropartículas o nanopartículas se lavaron con 1/15 molares de regulador de pH de acetato, pH 4.0, durante 5 minutos y se secaron de nuevo a temperatura ambiente en un horno de vacío. Después de 72 horas, las micropartículas o nanopartículas se tamizaron (tamaño de malla de 0.125 mm) para obtener el producto final.

EJEMPLO 2 Una cantidad apropiada del os polímeros PLGA se disolvió en una cantidad apropiada de diclorometano para dar una concentración de polímero apropiada. Una cantidad apropiada de la substancia de fármaco se cargó a un vaso de precipitados de vidrio y la solución de polímero se vació sobre la substancia de fármaco. Para micropartículas o nanopartículas con una carga de fármaco de 40% y una concentración de polímero de 7.0%, los números son como sigue: se disolvieron 3 g de los polímeros de PLGA en 40 g de diclorometano para dar una solución de polímero al 7.0% (p). Se cargaron 2.0 g de letrozol en un vaso de precipitados de vidrio y la solución de polímero se vació sobre la substancia de fármaco y se agitó hasta disolverse. Se disolvieron 10.00 g de alcohol polivinílico, PVA 18-88, 3.62 g de KH2P04 y 15.14 g de Na2HP04 en 2.00 litros de agua desionizada para formar una solución de PVA 18-88 al 0.5% regulada en su pH a un valor de 7.4. La solución de polímero/fármaco se mezcló con la solución de PVA 18-88 al 0.5% bombeando ambas fases en un mezclador sintético (SMXS DN 6, 20 elementos). La emulsión O/W homogenizada se recogió en un vaso de precipitados de vidrio de 2 litros, el cual se pre-llenó con 1 litro de la solución de PVA regulada en su pH. La emulsión O/W después se concentró con una unidad de filtración Cross-Flow equipada con una bomba de membrana y una membrana de cerámica (0.8 µ??). Subsecuentemente, las micropartículas o nanopartículas se dia-filtraron con aguay se agregó un vehículo concentrado para el secado por congelación. Las micropartículas o nanoparticulas se suspendieron en la solución de vehículo y después se colocaron como relleno en frascos y se secaron por congelación. Como resultado, las micropartículas o nanoparticulas se formaron con este procedimiento. Preparadas de esta manera, las micropartículas o nanoparticulas se esterilizaron a través de irradiación gama con una dosis de 30 kGy.

EJEMPLO 3 Se disolvió una cantidad apropiada de los polímeros de PLGA en una cantidad apropiada de diclorometano para dar una concentración apropiada de polímero. Se cargó una cantidad apropiada de la substancia de fármaco a un vaso de precipitados y la solución de polímero se vació sobre la substancia de fármaco. Para micropartículas o nanoparticulas con una carga de fármaco de 30% y una concentración de polímero de 10%, los números son como sigue: se disolvieron 5.6 g de los polímeros de PLGA en 50.4 g de diclorometano para dar una solución de polímero al 10.0% (p). Se cargaron 2.4 g de letrozol en un vaso de precipitados y la solución de polímero se vació sobre la substancia de fármaco y se agitó hasta disolverse. Se disolvieron 10.00 g de alcohol polivinilíco PVA 18-88, 3.62 g de KH2P04 y 15.14 g de Na2HP04 en 2.00 litros de agua desionizada para formar una solución de PVA 18-88 al 0.5% regulada en su pH a un valor de 7.4. La solución de polímero/fármaco se mezcló con la solución de PVA 18-88 al 0.5% bombeando ambas fases en un mezclador estático (SMXS DN 6, 20 elementos). La emulsión O/W homogenizada se recogió en una vaso de precipitadas de 2 litros, el cual se pre-llenó con 1 litros de la solución de PVA regulada en su pH. La emulsión O/W después se calentó bajo agitación con el fin de facilitar la evaporación del solvente y subsecuentemente se enfrió a temperatura ambiente. Después, las microparticulas o nanopartículas se recogieron en un filtro y se lavaron con agua. Las microparticulas o nanopartículas se secaron y después se colocaron como relleno en frascos. Como resultado, las microparticulas o nanopartículas se formaron a través de este procedimiento. Preparadas de esta manera, las microparticulas o nanopartículas se esterilizaron a través de irradiación gama con una dosis de 30 kGy.

EJEMPLO 4 Una cantidad apropiada de los polímeros PLGA se disolvió en una cantidad apropiada de diclorometano para dar una concentración apropiada de polímero. Se cargó una cantidad apropiada de la substancia de fármaco a un vaso de precipitados y la solución de polímero se vació sobre la substancia de fármaco. Para microparticulas o nanopartículas con una carga de fármaco de 30% y una concentración de polímero de 15%, los números son como sigue: se disolvieron 8.4 g de los polímeros de PLGA en 47.6 g de diclorometano para dar una solución de polímero al 15.0% (p). Se cargaron 2.4 g de letrozol en un vaso de precipitados y la solución de polímero se vació sobre la substancia de fármaco y se agitó hasta disolverse. Se disolvieron 10.00 g de alcohol polivinílico PVA 18-88, 3.62 g de KH2P04 y 15.14 g de Na2HP0 en 2.00 litros de agua desionizada para formar una solución de PVA 18-88 al 0.5% regulada en su pH a un valor de 7.4. La solución de polímero/fármaco se mezcló con la solución de PVA 18-88 al 0.5% bombeando ambas fases en un mezclador estático (SMXS DN 6, 20 elementos). La emulsión O/W homogenizada se recogió en una vaso de precipitadas de 2 litros, el cual se pre-llenó con 1 litros de la solución de PVA regulada en su pH. La emulsión O/W después se calentó bajo agitación con el fin de facilitar la evaporación del solvente y subsecuentemente se enfrió a temperatura ambiente. Después, las micropartículas o nanopartículas se recogieron en un filtro y se lavaron con agua. Las micropartículas o nanopartículas se secaron y después se colocaron como relleno en frascos. Como resultado, las micropartículas o nanopartículas se formaron a través de este procedimiento. Preparadas de esta manera, las micropartículas o nanopartículas se esterilizaron a través de irradiación gama con una dosis de 30 kGy.

EJEMPLO 5 A continuación se describe una composición de las formulaciones preparadas en el Ejemplo 2: Tamaño de lote normal a escala de laboratorio: 5 g Carga de substancia de fármaco: 40% p/p producto de fármaco Concentración de polímero: 10% p/v de cloruro de metileno EJEMPLO 4: Composiciones de Vehículo A a la G Se disolvieron CMC-Na, manitol y Pluronic F68 en una cantidad como la dad en el Cuadro 3 en aproximadamente 15 mi de agua desionizada caliente de una temperatura de aproximadamente 90°C bajo fuerte agitación con un agitador mecánico. La solución clara resultante se enfrió a 20°C y se llenó con agua desionizada a 20.0 mi.

Cuadro 3 (Cantidades dadas en g) EJEMPLO 5 Se suspendieron 867 mg de micropartículas del ejemplo 1,-4, en 2.0 mi de un vehículo de la composición D en frascos 6R. Las suspensiones se homogenizaron agitando durante aproximadamente 30 segundos. La suspensión reconstituida se puede inyectar sin bloqueo utilizando una guja con un calibre de 20.

EJEMPLO 6 Se reconstituyeron 867 mg de micropartículas de los ejemplos 1-4, en 1 mi del vehículo de la composición E, se homogenizaron con un mezclador propulsor a 400 rpm durante 1 a 12 horas y después de secaron por congelación en un liofilizador Telstar. La reconstitución de la micropartícula se liofilizó con 1 mi de agua pura (WBU) dando como resultado una humectación rápida y buena de las micropartículas que pueden ser inyectadas sin bloqueo utilizando una aguja con un calibre de 20.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Una micropartícula que comprende letrozol en una matriz polimérica de poli(D, L-lactida co-glicolida)glucosa, en donde dicho letrozol está distribuido a través de dicha matriz polimérica.

2. - Una formulación de liberación sostenida que comprende una micropartícula de la reivindicación 1.

3. - Una formulación de liberación sostenida que comprende una micropartícula de la reivindicación 1. 4.- Una micropartícula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la superficie está libre de un inhibidor de aromatasa. 5. - Una micropartícula que tiene un diámetro de entre 1 y 250 mieras, que comprende letrozol en una base libre, sal de adición de ácido o forma compleja, en una matriz polimérica biodegradable, biocompatible de 40/60 a 60/40 de un polilactida-co-glicolida éster de un polio, dicho poliol siendo seleccionado del grupo que consiste de 1) una cadena de carbono (c3.6) que contiene un alcohol que tiene de 3 a 6 grupos hidroxilo, 2) un mono-sacárido, y 3) un di-sacárido, y dicho poliol esterificado teniendo por lo menos 3 cadenas de polilactida-co-glicolida. 6. - Una micropartícula de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho letrozol está presente en una carga de fármaco de 15% a 40% y dicho letrozol está distribuido a través de dicha matriz polimérica. 7.- Una formulación de liberación sostenida farmacéutica, que comprende como letrozol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más diferentes polímeros de pol i I actid a-co-glicolida (PLGAs). 8. - La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde los PLGAs están presentes como una mezcla de polímero. 9. - La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, en donde por lo menos un PLGA es lineal. 10.- La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde la liberación de letrozol es de entre dos semanas y seis meses. 11.- La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 7-10, en la forma de micropartículas, un semisólido o un implante. 12- La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la forma de micropartículas. 13. - La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde las micropartículas tienen un diámetro de entre 1 miera y 250 mieras. 1

4. - La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde las micropartículas son cubiertas o recubiertas con un agente anti-aglomerante. 1

5. - La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el agente anti- aglomerante está presente en una cantidad de 3% a 5% en peso de las micropartículas. 1

6. - La formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 7 a 15 esterilizada a través de irradiación gama. 1

7. - El uso de una formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15 para terapia de mantenimiento a largo plazo en cáncer, especialmente cáncer de mama. 18.- Un método para administrar letrozol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para terapia de mantenimiento a largo plazo en pacientes con cáncer, en especial cáncer de mama, dicho método comprende administrar a un paciente, con la necesidad de letrozol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16. 19.- Un procedimiento para la elaboración de micropartículas de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: (i) la preparación de una fase orgánica interna, que comprende, (¡a) disolver el polímero o polímeros en un solvente orgánico adecuado o mezcla de solvente; (ib) la disolución/suspensión/emulsificación de la substancia de fármaco en la solución de polímero obtenida en el paso (ia); (ii) la preparación de una fase acuosa externa que contiene estabilizadores; (¡ii) la mezcla de la fase orgánica interna con la fase acuosa externa para formar una emulsión; y (iv) el endurecimiento de las microparticulas a través de extracción del solvente, y el lavado y concentrado de las microparticulas utilizando ultrafiltración de flujo cruzado; (v) la suspensión del concentrado de micropartícula en una solución de vehículo y subsecuente secado por congelación de las microparticulas. 20. - Un equipo de administración que comprende la formulación de liberación sostenida farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16, en un frasco, junto con un vehículo a base de agua en una ampolla, frasco o jeringa pre-llenada o como microparticulas y vehículo separado en una jeringa de cámara doble. 21. - Una nanopartícula que comprende letrozol en una matriz polimérica de p o I i ( D , L-lactida co-glicolida)glucosa, en donde dicho letrozol es distribuido a través de dicha matriz polimérica. 22.- Una formulación de liberación sostenida que comprende una nanopartícula de la reivindicación 21. 23. - Una formulación de liberación sostenida que comprende una nanopartícula de la reivindicación 22. 24. - Una nanopartícula de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la superficie está libre de inhibidor de aromatasa. 25.- Una nanopartícula que tiene un diámetro de menos de 1 miera comprendiendo letrozol en una base libre, sal de adición de ácido o forma compleja, en una matriz polimérica biodegradable, biocompatible de una relación de 40/60 a 60/40 de polilactida-co-glicolida éster de un poliol, dicho poliol siendo seleccionado del grupo que consiste de, 1) una cadena de carbono (C3-6) conteniendo un alcohol que tiene de 3 a 6 grupos hidroxiio, 2) un mono-sacárido y 3) un di-sacárido, y dicho poliol estenficado teniendo por lo menos 3 cadenas polilactida-co-glicolida, en donde dicho letrozol tiene una carga de fármaco de 15% a 40% y dicho letrozol está distribuido a través de dicha matriz polimérica.