JP2015107985A - オクトレオチドおよび３種の線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む徐放性製剤 - Google Patents
オクトレオチドおよび３種の線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む徐放性製剤 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】先端巨大症患者における長期維持療法ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作動性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および紅潮（flushing）の治療に適応される組成物の提供。
【解決手段】活性成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩および３つの異なる線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む、徐放性製剤。オクトレオチドは、以下の式で表されるソマトスタチン類似体。
【選択図】なし
【解決手段】活性成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩および３つの異なる線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む、徐放性製剤。オクトレオチドは、以下の式で表されるソマトスタチン類似体。
【選択図】なし
Description
本発明は、活性成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩および３つ
の異なる線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（polylactide-co-glycolide polym
er）（ＰＬＧＡ）を含む徐放性製剤（sustained release formulation）に関する。
の異なる線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（polylactide-co-glycolide polym
er）（ＰＬＧＡ）を含む徐放性製剤（sustained release formulation）に関する。
これらの本発明の医薬組成物は、とりわけ、先端巨大症患者における長期維持療法なら
びに悪性カルチノイド腫瘍および血管作動性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重
度の下痢および紅潮（flushing）の治療に適応される。
びに悪性カルチノイド腫瘍および血管作動性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重
度の下痢および紅潮（flushing）の治療に適応される。
ペプチド薬は、通常、全身的に、例えば非経口的に投与される。しかし、非経口投与は
、有痛であり、特に毎日の投与が繰り返されるときには、不快感を引き起こす場合がある
。患者への注射の回数を最小限にするためには、原薬（drug substance）をデポー製剤と
して投与するべきである。注射用デポー製剤の一般的な欠点は、放出期間の全体にわたっ
て、ゼロに近い血漿レベルを伴う高いピークレベルなどの血漿レベルの変動である。
、有痛であり、特に毎日の投与が繰り返されるときには、不快感を引き起こす場合がある
。患者への注射の回数を最小限にするためには、原薬（drug substance）をデポー製剤と
して投与するべきである。注射用デポー製剤の一般的な欠点は、放出期間の全体にわたっ
て、ゼロに近い血漿レベルを伴う高いピークレベルなどの血漿レベルの変動である。
活性成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩および２つ以上の異な
るポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放性製剤は、例えばWO 2
007/071395にも開示されている。
るポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む徐放性製剤は、例えばWO 2
007/071395にも開示されている。
本発明は、活性成分（原薬）としてオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を
含む徐放性製剤を開示する。オクトレオチドは、以下の式を有するソマトスタチン類似体
である：
含む徐放性製剤を開示する。オクトレオチドは、以下の式を有するソマトスタチン類似体
である：
活性成分は、例えば無機酸、ポリマー酸または有機酸との（例えば、塩酸、酢酸、乳酸
、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、アスパラギン酸、安息香酸、コ
ハク酸またはパモ（エンボン）酸(pamoic(embonic) acid)との）酸付加塩などの、オクト
レオチドの医薬的に許容可能な塩の形態であることができる。酸付加塩は、例えば１また
は２酸当量が付与されるかによって、一価の塩として存在してもよいし、二価の塩として
存在してもよい。好ましいものは、オクトレオチドのパモ酸単塩（pamoate monosalt）で
ある。
、クエン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸、アスパラギン酸、安息香酸、コ
ハク酸またはパモ（エンボン）酸(pamoic(embonic) acid)との）酸付加塩などの、オクト
レオチドの医薬的に許容可能な塩の形態であることができる。酸付加塩は、例えば１また
は２酸当量が付与されるかによって、一価の塩として存在してもよいし、二価の塩として
存在してもよい。好ましいものは、オクトレオチドのパモ酸単塩（pamoate monosalt）で
ある。
原薬の粒径分布は、デポー形態からの薬剤の放出プロフィールに影響を与える。デポー
製剤の調製に使用される原薬は、結晶であるかまたは非晶質粉末の形態である。好ましい
ものは、約０．１ミクロンから約１５ミクロン（９９％＞０．１ミクロン、９９％＜１５
ミクロン）、好ましくは１から約１０ミクロン未満（９０％＞１ミクロン、９０％＜１０
ミクロン）の大きさの粒子を有する非晶質粉末である。原薬は、優先的には、必要な粒径
分布を示すために微粉砕処理(micronization process)を受ける。
製剤の調製に使用される原薬は、結晶であるかまたは非晶質粉末の形態である。好ましい
ものは、約０．１ミクロンから約１５ミクロン（９９％＞０．１ミクロン、９９％＜１５
ミクロン）、好ましくは１から約１０ミクロン未満（９０％＞１ミクロン、９０％＜１０
ミクロン）の大きさの粒子を有する非晶質粉末である。原薬は、優先的には、必要な粒径
分布を示すために微粉砕処理(micronization process)を受ける。
本発明は、さらに、例えば微粒子、インプラントもしくは半固体製剤の形態のポリ（ラ
クチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）のブレンドまたは混合物に組み込まれているオク
トレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を活性成分として含む、徐放性医薬組成物（
デポー（depot））を提供する。
クチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）のブレンドまたは混合物に組み込まれているオク
トレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を活性成分として含む、徐放性医薬組成物（
デポー（depot））を提供する。
ＰＬＧＡのブレンドの代替として、本発明の別の態様において、医薬組成物は、活性成
分を含有するＰＬＧＡポリマーの混合物を含み、すなわち、活性成分を、微粒子、インプ
ラントもしくは半固体製剤の形態の１以上のＰＬＧＡに組み込むことができ、次に、同様
に活性成分および１以上のＰＬＧＡを含む別の微粒子またはインプラントまたは半固体製
剤と混合する。
分を含有するＰＬＧＡポリマーの混合物を含み、すなわち、活性成分を、微粒子、インプ
ラントもしくは半固体製剤の形態の１以上のＰＬＧＡに組み込むことができ、次に、同様
に活性成分および１以上のＰＬＧＡを含む別の微粒子またはインプラントまたは半固体製
剤と混合する。
本発明の医薬組成物は、３カ月を超える、好ましくは３〜６カ月の期間にわたる活性成
分の徐放を可能にする。活性成分の放出の際に、オクトレオチドの血漿レベルは治療範囲
内である。オクトレオチドの正確な用量は、治療される状態、治療される状態の重症度、
被験体の体重および治療期間を含む多数の要因によって決まることが理解される。
分の徐放を可能にする。活性成分の放出の際に、オクトレオチドの血漿レベルは治療範囲
内である。オクトレオチドの正確な用量は、治療される状態、治療される状態の重症度、
被験体の体重および治療期間を含む多数の要因によって決まることが理解される。
驚くべきことに、本発明の医薬組成物に３つの異なる線状ＰＬＧＡの適切な組合せを使
用することによって、血漿レベルの変動は有意に低減することができる。
用することによって、血漿レベルの変動は有意に低減することができる。
原薬は、３つの異なる線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）からな
る生物分解性ポリマーマトリックスに組み込まれる。ＰＬＧＡは、１００：０〜４０：６
０、好ましくは９０：１０〜４０：６０、より好ましくは８５：１５〜６５：３５のラク
チド：グリコリドモノマー比を有する。
る生物分解性ポリマーマトリックスに組み込まれる。ＰＬＧＡは、１００：０〜４０：６
０、好ましくは９０：１０〜４０：６０、より好ましくは８５：１５〜６５：３５のラク
チド：グリコリドモノマー比を有する。
本発明のＰＬＧＡは、１，０００〜５００，０００Ｄａ、好ましくは５，０００〜１０
０，０００Ｄａの範囲の分子量（Ｍｗ）を有する。ポリマーの構造は線状である。
０，０００Ｄａの範囲の分子量（Ｍｗ）を有する。ポリマーの構造は線状である。
本発明のＰＬＧＡの固有粘度（ＩＶ）は、ＣＨＣｌ３中で０．９ｄｌ／ｇ未満、好まし
くはＣＨＣｌ３中で０．８ｄｌ／ｇ未満である。固有粘度は、例えば「Pharmacopoee Eur
opeenne」、1997年、17〜18ページ（capillary tube method）に記載されている、流動時
間測定の従来の方法により測定することができる。特に記述のない限り、これらの粘度は
２５℃で０．５％濃度のクロロホルムにおいてまたは３０℃で０．５％濃度のヘキサイソ
フルオロプロパノールにおいて測定されている。
くはＣＨＣｌ３中で０．８ｄｌ／ｇ未満である。固有粘度は、例えば「Pharmacopoee Eur
opeenne」、1997年、17〜18ページ（capillary tube method）に記載されている、流動時
間測定の従来の方法により測定することができる。特に記述のない限り、これらの粘度は
２５℃で０．５％濃度のクロロホルムにおいてまたは３０℃で０．５％濃度のヘキサイソ
フルオロプロパノールにおいて測定されている。
本発明のＰＬＧＡの末端基は、ヒドロキシ、カルボキシ、エステルなどでありうるが、
これらに限定されない。
これらに限定されない。
デポー製剤の原薬含有量（装填量（loading））は、１％〜３０％、好ましくは１０％
〜２５％、より好ましくは１５％〜２０％の範囲である。装填量は、遊離塩基としての原
薬とＰＬＧＡ製剤の総質量との重量比として定義される。
〜２５％、より好ましくは１５％〜２０％の範囲である。装填量は、遊離塩基としての原
薬とＰＬＧＡ製剤の総質量との重量比として定義される。
適切なポリマーは、Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG、Ingelheim、Germanyの
RESOMER（登録商標）、Absorbable Polymers International(API)、Pelham、AL、USAのLA
CTEL（登録商標）、Alkermes,Inc.、Cambridge、MA、USAのMEDISORB（登録商標）、PURAC
biochem BV、Gorinchem、The NetherlandsのPURASORB（登録商標）として市販されてい
るものが一般に知られているが、これらに限定されない。適切なポリマーの例が表１に提
示されている。
RESOMER（登録商標）、Absorbable Polymers International(API)、Pelham、AL、USAのLA
CTEL（登録商標）、Alkermes,Inc.、Cambridge、MA、USAのMEDISORB（登録商標）、PURAC
biochem BV、Gorinchem、The NetherlandsのPURASORB（登録商標）として市販されてい
るものが一般に知られているが、これらに限定されない。適切なポリマーの例が表１に提
示されている。
上記の表からの単一のポリマーのみを含有する製剤によってではなく、本発明の医薬組
成物によってのみ、３カ月を超える、好ましくは３〜６カ月の期間にわたって、変動性が
低い血漿レベルを達成することができる。
成物によってのみ、３カ月を超える、好ましくは３〜６カ月の期間にわたって、変動性が
低い血漿レベルを達成することができる。
加えて、本発明の医薬組成物は、無菌的または非無菌的に製造することができ、ガンマ
放射線により最終的に滅菌することができる。可能な限り最高の無菌状態が確実である生
成物をもたらす、ガンマ放射線による最終滅菌が好ましい。
放射線により最終的に滅菌することができる。可能な限り最高の無菌状態が確実である生
成物をもたらす、ガンマ放射線による最終滅菌が好ましい。
本発明の医薬組成物は、放出挙動を調節する１以上の医薬賦形剤を０．１％〜５０％の
量で含有することもできる。そのような作用物質の例は、以下である：ポリ（ビニルピロ
リドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、デキストリン、ポ
リ（エチレングリコール）、ポリ（オキシエチレン−ブロック−オキシプロピレン）とし
ても知られているポロキサマーなどの適切な界面活性剤、既知であり、商品名ＴＷＥＥＮ
（登録商標）（例えば、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、Tween 65 Tween 85
、Tween 21、Tween 61、Tween 81）で市販されているポリ（オキシエチレン）ソルビタン
脂肪酸エステル、例えば既知であり、商品名ＳＰＡＮで市販されている種類のソルビタン
脂肪酸エステル、レシチン、炭酸亜鉛、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムなどの無
機塩、またはプロタミン（例えば、ヒトプロタミンもしくはサケプロタミン）、またはポ
リリシンのようなアミン残基を有する天然ポリマーもしくは合成ポリマー。
量で含有することもできる。そのような作用物質の例は、以下である：ポリ（ビニルピロ
リドン）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、デキストリン、ポ
リ（エチレングリコール）、ポリ（オキシエチレン−ブロック−オキシプロピレン）とし
ても知られているポロキサマーなどの適切な界面活性剤、既知であり、商品名ＴＷＥＥＮ
（登録商標）（例えば、Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80、Tween 65 Tween 85
、Tween 21、Tween 61、Tween 81）で市販されているポリ（オキシエチレン）ソルビタン
脂肪酸エステル、例えば既知であり、商品名ＳＰＡＮで市販されている種類のソルビタン
脂肪酸エステル、レシチン、炭酸亜鉛、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムなどの無
機塩、またはプロタミン（例えば、ヒトプロタミンもしくはサケプロタミン）、またはポ
リリシンのようなアミン残基を有する天然ポリマーもしくは合成ポリマー。
本発明の医薬組成物は、デポー混合物であるか、または組成、分子量および／もしくは
ポリマー構造が異なるポリマーのポリマーブレンドであることができる。ポリマーブレン
ドは本明細書において、１つのインプラントもしくは微粒子中の３つの異なる線状ポリマ
ーの固溶体または固体懸濁物と定義される。対照的に、デポーの混合物は、本明細書にお
いて、異なる組成の、インプラントまたは微粒子または半固体製剤のような、それぞれの
デポー剤が１以上のＰＬＧＡを含む２つ以上のデポーの混合物と定義される。好ましいも
のは、３種のＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する医薬組成物である。
ポリマー構造が異なるポリマーのポリマーブレンドであることができる。ポリマーブレン
ドは本明細書において、１つのインプラントもしくは微粒子中の３つの異なる線状ポリマ
ーの固溶体または固体懸濁物と定義される。対照的に、デポーの混合物は、本明細書にお
いて、異なる組成の、インプラントまたは微粒子または半固体製剤のような、それぞれの
デポー剤が１以上のＰＬＧＡを含む２つ以上のデポーの混合物と定義される。好ましいも
のは、３種のＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、インプラント、半固体（ゲル）、注射されるとその場で（in s
itu）凝固する溶液もしくは懸濁液、または微粒子の形態であることができる。好ましい
ものは微粒子である。オクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を含む微粒子の調
製は公知であり、例えば、US5,445,832またはUS5,538,739に開示されている。
itu）凝固する溶液もしくは懸濁液、または微粒子の形態であることができる。好ましい
ものは微粒子である。オクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を含む微粒子の調
製は公知であり、例えば、US5,445,832またはUS5,538,739に開示されている。
本発明の以下の部分はポリマー微粒子に焦点を合わせているが、この記載は、インプラ
ント、半固体および液体にも当てはまる。
ント、半固体および液体にも当てはまる。
本発明の微粒子は、数サブミクロンから数ミリメートル、例えば、約０．０１ミクロン
から約２ｍｍ、例えば約０．１ミクロンから約５００ミクロンの直径を有することができ
る。医薬用微粒子では、最大約２５０ミクロン、例えば１０〜２００ミクロン、好ましく
は１０〜１３０ミクロン、より好ましくは１０〜９０ミクロンの直径である。
から約２ｍｍ、例えば約０．１ミクロンから約５００ミクロンの直径を有することができ
る。医薬用微粒子では、最大約２５０ミクロン、例えば１０〜２００ミクロン、好ましく
は１０〜１３０ミクロン、より好ましくは１０〜９０ミクロンの直径である。
例えば、予備充填シリンジまたはバイアルにおいて、本発明の微粒子を抗凝集剤と混合
するもしくはそれで被覆するか、または抗凝集剤の層で覆うことができる。適切な抗凝集
剤には、例えば、マンニトール、グルコース、デキストロース、スクロース、塩化ナトリ
ウム、または例えば上記に記載された特性を有するポリビニルピロリドンもしくはポリエ
チレングリコールなどの水溶性ポリマーが含まれる。
乾燥状態の本発明の微粒子では、好ましくは、抗凝集剤は、微粒子の約０．１〜約１０
重量％、優先的には約３重量％〜５重量％、例えば約４重量％の量で存在する。この点に
おいて好ましい抗凝集剤は、マンニトールである。
するもしくはそれで被覆するか、または抗凝集剤の層で覆うことができる。適切な抗凝集
剤には、例えば、マンニトール、グルコース、デキストロース、スクロース、塩化ナトリ
ウム、または例えば上記に記載された特性を有するポリビニルピロリドンもしくはポリエ
チレングリコールなどの水溶性ポリマーが含まれる。
乾燥状態の本発明の微粒子では、好ましくは、抗凝集剤は、微粒子の約０．１〜約１０
重量％、優先的には約３重量％〜５重量％、例えば約４重量％の量で存在する。この点に
おいて好ましい抗凝集剤は、マンニトールである。
あるいは、抗凝集剤を製造過程の微粒子に適用することができる。例えば、微粒子を濾
過／洗浄する工程において、これらを抗凝集剤の水溶液で追加的にすすぐことができる。
それにより抗凝集剤の層が微粒子の表面に形成される。好ましくは、抗凝集剤は、微粒子
の１０重量％未満、より好ましくは２重量％未満、最も好ましくは０．５重量％未満の量
で微粒子に存在する。この点において好ましい抗凝集剤は、マンニトールである。
過／洗浄する工程において、これらを抗凝集剤の水溶液で追加的にすすぐことができる。
それにより抗凝集剤の層が微粒子の表面に形成される。好ましくは、抗凝集剤は、微粒子
の１０重量％未満、より好ましくは２重量％未満、最も好ましくは０．５重量％未満の量
で微粒子に存在する。この点において好ましい抗凝集剤は、マンニトールである。
本発明のデポー製剤の製造方法を微粒子について詳細に記載する。
微粒子は、当該分野で公知の幾つかの方法により、例えば、コアセルベーションまたは
層分離、噴霧乾燥、油中水（Ｗ／Ｏ）または水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）または水中油中固
体（solids-in-oil-in-water）（Ｓ／Ｏ／Ｗ）型エマルション／懸濁液法、続く溶媒抽出
または溶媒蒸発により製造することができる。エマルション／懸濁液法は、好ましい方法
であり、以下の工程を含む：
（ｉ）（ｉａ）ポリマーを適切な有機溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
必要により、適切な添加剤を溶解／分散する工程；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液に原薬を溶解／懸濁／乳化する工程
を含む、有機内相（internal organic phase）を調製する工程；
（ｉｉ）安定剤および必要によるが好ましくは緩衝塩を含有する水性外相（external a
queous phase）を調製する工程；
（ｉｉｉ）例えば、高剪断力を作り出す装置（例えば、タービンまたは静止混合機（st
atic mixer））により有機内相を水性外相と混合して、エマルションを形成する工程；お
よび
（ｉｖ）微粒子を溶媒蒸発または溶媒抽出により硬化し、微粒子を例えば水により洗浄
し、微粒子を収集して乾燥させ、例えば凍結乾燥するかまたは真空下で乾燥させ、微粒子
を１４０μｍを通す篩にかける工程。
層分離、噴霧乾燥、油中水（Ｗ／Ｏ）または水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）または水中油中固
体（solids-in-oil-in-water）（Ｓ／Ｏ／Ｗ）型エマルション／懸濁液法、続く溶媒抽出
または溶媒蒸発により製造することができる。エマルション／懸濁液法は、好ましい方法
であり、以下の工程を含む：
（ｉ）（ｉａ）ポリマーを適切な有機溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
必要により、適切な添加剤を溶解／分散する工程；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液に原薬を溶解／懸濁／乳化する工程
を含む、有機内相（internal organic phase）を調製する工程；
（ｉｉ）安定剤および必要によるが好ましくは緩衝塩を含有する水性外相（external a
queous phase）を調製する工程；
（ｉｉｉ）例えば、高剪断力を作り出す装置（例えば、タービンまたは静止混合機（st
atic mixer））により有機内相を水性外相と混合して、エマルションを形成する工程；お
よび
（ｉｖ）微粒子を溶媒蒸発または溶媒抽出により硬化し、微粒子を例えば水により洗浄
し、微粒子を収集して乾燥させ、例えば凍結乾燥するかまたは真空下で乾燥させ、微粒子
を１４０μｍを通す篩にかける工程。
ポリマーに適した有機溶媒としては、例えば、酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、アセト
ニトリルまたはハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたはヘキサ
フルオロイソプロパノール）が挙げられる。
ニトリルまたはハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたはヘキサ
フルオロイソプロパノール）が挙げられる。
工程（ｉｉｂ）の安定剤に適した例には、０．１〜５％の量のポリ（ビニルアルコール
）（ＰＶＡ）、合計量が０．０１〜５％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および
／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルピロリドン）、ゼラチ
ン、好ましくはブタまたは魚のゼラチンが挙げられる。
）（ＰＶＡ）、合計量が０．０１〜５％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）および
／またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルピロリドン）、ゼラチ
ン、好ましくはブタまたは魚のゼラチンが挙げられる。
乾燥微粒子組成物を、必要によりバルクで、または最終容器に充填した後、ガンマ照射
により最終的に滅菌（過剰滅菌）して、可能な限り最高の無菌状態を確実にすることがで
きる。あるいは、バルク滅菌微粒子を、適切なビヒクルに再懸濁し、ダブルチャンバーシ
リンジ（double chamber syringe）のような適切なデバイスに懸濁剤として充填し、続い
て凍結乾燥することができる。
により最終的に滅菌（過剰滅菌）して、可能な限り最高の無菌状態を確実にすることがで
きる。あるいは、バルク滅菌微粒子を、適切なビヒクルに再懸濁し、ダブルチャンバーシ
リンジ（double chamber syringe）のような適切なデバイスに懸濁剤として充填し、続い
て凍結乾燥することができる。
微粒子を含有する本発明の医薬組成物は、再構成を容易にするために、ビヒクルを含有
することもできる。
することもできる。
投与の前に、微粒子を、注射に適したビヒクルに懸濁させる。好ましくは、前記ビヒク
ルは水ベースであり、等張性を確実にするため、そして微粒子の湿潤性および沈降性を改
善するために、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロー
スまたはグリセリン、非イオン性界面活性剤（例えば、ポロキサマー、ポリ（オキシエチ
レン）ソルビタン脂肪酸エスエル、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎ
ａ）、ソルビトール、ポリ（ビニルピロリドン）またはモノステアリン酸アルミニウムな
どの医薬賦形剤を含有している。湿潤性および粘性増強剤は０．０１〜１％の量で存在す
ることができ、等張剤は等張性の注射可能な懸濁を確実にするために適した量で添加され
る。
ルは水ベースであり、等張性を確実にするため、そして微粒子の湿潤性および沈降性を改
善するために、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロー
スまたはグリセリン、非イオン性界面活性剤（例えば、ポロキサマー、ポリ（オキシエチ
レン）ソルビタン脂肪酸エスエル、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎ
ａ）、ソルビトール、ポリ（ビニルピロリドン）またはモノステアリン酸アルミニウムな
どの医薬賦形剤を含有している。湿潤性および粘性増強剤は０．０１〜１％の量で存在す
ることができ、等張剤は等張性の注射可能な懸濁を確実にするために適した量で添加され
る。
本発明は、さらに、とりわけ、先端巨大症患者における長期維持療法ならびに悪性カル
チノイド腫瘍および血管作用性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢およ
び紅潮の治療のための本発明の医薬組成物の使用を提供する。
チノイド腫瘍および血管作用性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢およ
び紅潮の治療のための本発明の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の医薬組成物の有用性は、標準的な臨床試験または動物試験において示すことが
できる。
できる。
本発明は、さらに、必要により移動セット（transfer set）を備えたバイアル中のデポ
ー製剤を、アンプル、バイアルもしくは予備充填シリンジ中の水ベースのビヒクルと一緒
に含むか、または、ダブルチャンバーシリンジに分けられるビヒクルと微粒子として含む
キットを提供する。
ー製剤を、アンプル、バイアルもしくは予備充填シリンジ中の水ベースのビヒクルと一緒
に含むか、または、ダブルチャンバーシリンジに分けられるビヒクルと微粒子として含む
キットを提供する。
［実験部分］
以下の実施例は、例示的であるが、本明細書に記載されている発明の範囲を制限するも
のではない。実施例は、本発明を実施する方法を示唆することのみが意図される。
以下の実施例は、例示的であるが、本明細書に記載されている発明の範囲を制限するも
のではない。実施例は、本発明を実施する方法を示唆することのみが意図される。
［実施例１：微粒子の調製］
適切な量のＰＬＧＡポリマーを適切な量のジクロロメタンに溶解して、表２の「ＰＬＧ
Ａ濃度」の列に記述されている適切なポリマー濃度を得る。適切な量の原薬を計量してガ
ラスビーカーの中に入れ、ポリマー溶液を原薬の上に注ぎ、それにより得られた微粒子は
、「薬剤装填（drug load）」の列に記述された薬剤装填を有する。
適切な量のＰＬＧＡポリマーを適切な量のジクロロメタンに溶解して、表２の「ＰＬＧ
Ａ濃度」の列に記述されている適切なポリマー濃度を得る。適切な量の原薬を計量してガ
ラスビーカーの中に入れ、ポリマー溶液を原薬の上に注ぎ、それにより得られた微粒子は
、「薬剤装填（drug load）」の列に記述された薬剤装填を有する。
例えば、２０％の薬剤装填および２０％のポリマー濃度を有する微粒子では、数値は以
下である：３．５４７ｇのＰＬＧＡポリマーを１７．７ｍｌのジクロロメタンに溶解して
、２０％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液を得る。１．４５３ｇのオクトレオチドパモ酸塩（octr
eotide pamoate）（１．００ｇ＝２０％オクトレオチド遊離塩基に対応）を計量してガラ
スビーカーの中に入れ、ポリマー溶液を原薬の上に注ぐ。
下である：３．５４７ｇのＰＬＧＡポリマーを１７．７ｍｌのジクロロメタンに溶解して
、２０％（ｗ／ｖ）ポリマー溶液を得る。１．４５３ｇのオクトレオチドパモ酸塩（octr
eotide pamoate）（１．００ｇ＝２０％オクトレオチド遊離塩基に対応）を計量してガラ
スビーカーの中に入れ、ポリマー溶液を原薬の上に注ぐ。
氷／水混合物で冷却しながら、懸濁液をウルトラタラックスローターステーターミキサ
（Ultra-Turrax rotor-stator mixer）により２０，０００ｒｐｍで１分間均質化する。
この懸濁液をＳ／Ｏ懸濁液と呼ぶ。
（Ultra-Turrax rotor-stator mixer）により２０，０００ｒｐｍで１分間均質化する。
この懸濁液をＳ／Ｏ懸濁液と呼ぶ。
１０．００ｇのポリビニルアルコールＰＶＡ１８−８８、３．６２ｇのＫＨ２ＰＯ４お
よび１５．１４ｇのＮａ２ＨＰＯ４を、２．００Ｌの脱イオン水に溶解させて、ｐＨ７．
４に緩衝された０．５％ ＰＶＡ１８−８８溶液を形成する。
よび１５．１４ｇのＮａ２ＨＰＯ４を、２．００Ｌの脱イオン水に溶解させて、ｐＨ７．
４に緩衝された０．５％ ＰＶＡ１８−８８溶液を形成する。
たわみ管ポンプ（Perpex、Viton tube）の助けを借りて１０ｍｌ／分の速度でタービン
にＳ／Ｏ懸濁液をポンプ注入することによって、および、ギアポンプ（ポンプヘッドＰ１
４０を有するIsmatec MV-Z/B）により２００ｍｌ／分の速度で同じタービンに水溶液をポ
ンプ注入することによって、Ｓ／Ｏ懸濁液を０．５％ ＰＶＡ１８−８８溶液と混合する
。２つの溶液をタービンにおいて４，５００ｒｐｍで混合する。均質化されたＳ／Ｏ／Ｗ
エマルションを、２００ｍｌの緩衝ＰＶＡ溶液が予備充填されている２Ｌのガラスビーカ
ーに収集する。
にＳ／Ｏ懸濁液をポンプ注入することによって、および、ギアポンプ（ポンプヘッドＰ１
４０を有するIsmatec MV-Z/B）により２００ｍｌ／分の速度で同じタービンに水溶液をポ
ンプ注入することによって、Ｓ／Ｏ懸濁液を０．５％ ＰＶＡ１８−８８溶液と混合する
。２つの溶液をタービンにおいて４，５００ｒｐｍで混合する。均質化されたＳ／Ｏ／Ｗ
エマルションを、２００ｍｌの緩衝ＰＶＡ溶液が予備充填されている２Ｌのガラスビーカ
ーに収集する。
次にＳ／Ｏ／Ｗエマルションを、５時間、５２℃に加熱する。バッチを再び室温に冷却
する前に、５２℃の温度をさらに３０分間保持する。この処理の際に、逃散するジクロロ
メタンを真空下で除去し、バッチを４ブレードプロペラ混合機（4 blade-propeller-stir
rer）により２５０ｒｐｍで撹拌する。
する前に、５２℃の温度をさらに３０分間保持する。この処理の際に、逃散するジクロロ
メタンを真空下で除去し、バッチを４ブレードプロペラ混合機（4 blade-propeller-stir
rer）により２５０ｒｐｍで撹拌する。
その結果、微粒子がＳ／Ｏ／Ｗエマルションから形成される。微粒子を濾過（５μｍ）
により収集する。これらを２００ｍｌの水で５回洗浄し、２０℃および０．０３０ｍｂａ
ｒで３６時間乾燥させる。乾燥微粒子を、１４０μｍを通す篩にかけ、窒素下でガラスバ
イアルに充填する。この方法で調製した微粒子を、３０ｋＧｙの線量のガンマ照射により
滅菌する。
により収集する。これらを２００ｍｌの水で５回洗浄し、２０℃および０．０３０ｍｂａ
ｒで３６時間乾燥させる。乾燥微粒子を、１４０μｍを通す篩にかけ、窒素下でガラスバ
イアルに充填する。この方法で調製した微粒子を、３０ｋＧｙの線量のガンマ照射により
滅菌する。
微粒子の粒径をレーザー光線回析により測定する。超音波を使用してホワイトスピリッ
トに微粒子を再懸濁する。表２は、１２０秒間の超音波処理後の直径ｘ９０（全粒子の９
０％がこの値よりも小さい）を示す。
トに微粒子を再懸濁する。表２は、１２０秒間の超音波処理後の直径ｘ９０（全粒子の９
０％がこの値よりも小さい）を示す。
微粒子のアッセイは、微粒子を超音波によりアセトニトリルおよびメタノールの３：２
混合物に溶解し、さらに酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４）で１：１希釈した後、ＨＰＬＣ
により決定する。溶液は、遠心分離により残留粒状物質が取り除かれる。
混合物に溶解し、さらに酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４）で１：１希釈した後、ＨＰＬＣ
により決定する。溶液は、遠心分離により残留粒状物質が取り除かれる。
［実施例２：ビヒクル組成Ａ〜Ｇ］
表３に示した量のＣＭＣ−Ｎａ、マンニトールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を、温
度が約９０℃の高温脱イオン水約１５ｍｌに、磁気撹拌機で強く撹拌しながら溶解させる
。得られた明澄な溶液を２０℃に冷却し、２０．０ｍｌになるまで脱イオン水を充填する
。
表３に示した量のＣＭＣ−Ｎａ、マンニトールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を、温
度が約９０℃の高温脱イオン水約１５ｍｌに、磁気撹拌機で強く撹拌しながら溶解させる
。得られた明澄な溶液を２０℃に冷却し、２０．０ｍｌになるまで脱イオン水を充填する
。
［実施例３：微粒子懸濁液］
実施例１−１の微粒子１８０ｍｇを、６Ｒバイアル中の組成Ｄ（表３）のビヒクル１．
０ｍｌに懸濁する。懸濁液を手で約３０秒間振とうすることにより均質化する。再構成し
た懸濁液は、２０ゲージ針を使用して問題なく注射することができる。
実施例１−１の微粒子１８０ｍｇを、６Ｒバイアル中の組成Ｄ（表３）のビヒクル１．
０ｍｌに懸濁する。懸濁液を手で約３０秒間振とうすることにより均質化する。再構成し
た懸濁液は、２０ゲージ針を使用して問題なく注射することができる。
［実施例４：微粒子の凍結乾燥］
実施例１−１の微粒子１８０ｍｇを組成Ｆ（表３）のビヒクル１ｍｌで再構成し、１〜
１２時間撹拌することにより均質化し、次に凍結乾燥機により凍結乾燥する。１ｍｌの純
水（aqua ad injectabilia）で凍結乾燥微粒子を再構成すると、微粒子の迅速で良好な湿
潤がもたらされ、２０ゲージ針を使用して問題なく注射することができる。
実施例１−１の微粒子１８０ｍｇを組成Ｆ（表３）のビヒクル１ｍｌで再構成し、１〜
１２時間撹拌することにより均質化し、次に凍結乾燥機により凍結乾燥する。１ｍｌの純
水（aqua ad injectabilia）で凍結乾燥微粒子を再構成すると、微粒子の迅速で良好な湿
潤がもたらされ、２０ゲージ針を使用して問題なく注射することができる。
［実施例５：インビボ（ウサギ）での放出プロフィール］
オクトレオチドを含有する微粒子を１ｍｌの適切な水性ビヒクルに懸濁し、得られた懸
濁液を、１２ｍｇ／ｋｇの用量で雄ニュージーランドホワイト雑種ウサギ（male New Zea
land White bastard rabbit）に筋肉内（ｉ．ｍ．）注射する。それぞれの投与形態にお
いて（試験群）、４匹の動物を使用する。一定時間後（表４に示されている）、血漿サン
プルを採取し、オクトレオチド濃度を分析する。
オクトレオチドを含有する微粒子を１ｍｌの適切な水性ビヒクルに懸濁し、得られた懸
濁液を、１２ｍｇ／ｋｇの用量で雄ニュージーランドホワイト雑種ウサギ（male New Zea
land White bastard rabbit）に筋肉内（ｉ．ｍ．）注射する。それぞれの投与形態にお
いて（試験群）、４匹の動物を使用する。一定時間後（表４に示されている）、血漿サン
プルを採取し、オクトレオチド濃度を分析する。
［実施例５：インビボ（ウサギ）での放出プロフィール］
オクトレオチドを含有する微粒子を１ｍｌの適切な水性ビヒクルに懸濁し、得られた懸濁液を、１２ｍｇ／ｋｇの用量で雄ニュージーランドホワイト雑種ウサギ（male New Zealand White bastard rabbit）に筋肉内（ｉ．ｍ．）注射する。それぞれの投与形態において（試験群）、４匹の動物を使用する。一定時間後（表４に示されている）、血漿サンプルを採取し、オクトレオチド濃度を分析する。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
活性成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩および３つの異なる線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む、徐放性医薬組成物。
［２］
ＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］
ＰＬＧＡが、９０：１０〜４０：６０のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］
ＰＬＧＡが、８５：１５〜６５：３５のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］
ＰＬＧＡの固有粘度がＣＨＣｌ ３ 中で０．９ｄｌ／ｇ未満である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
ＰＬＧＡの固有粘度がＣＨＣｌ ３ 中で０．８ｄｌ／ｇ未満である、上記［５］に記載の医薬組成物。
［７］
オクトレオチドのパモ酸塩を含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
活性成分の放出が３カ月以上である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］
活性成分の放出が３〜６カ月である、上記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
微粒子、半固体またはインプラントの形態である、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］
微粒子の形態である、上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］
微粒子が１０μｍ〜９０μｍの直径を有する、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
微粒子が抗凝集剤で追加的に覆われているかまたは被覆されている、上記［１１］または［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］
微粒子が抗凝集剤で被覆されており、抗凝集剤が微粒子の２重量％未満の量で存在する、上記［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
抗凝集剤がマンニトールである、上記［１３］または［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
ガンマ照射により滅菌される、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］
先端巨大症患者における長期維持療法ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および紅潮の治療のための、上記［１］から［１６］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［１８］
先端巨大症患者における長期維持療法ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および紅潮の治療のためにオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を投与する方法であって、
オクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を必要とする患者に上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［１９］
上記［１１］に記載の微粒子を製造する方法であって、
（ｉ）（ｉａ）ポリマーを適切な有機溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液に原薬を溶解／懸濁／乳化する工程
を含む、有機内相を調製する工程；
（ｉｉ）安定剤を含有する水性外相を調製する工程；
（ｉｉｉ）有機内相を水性外相と混合して、エマルションを形成する工程；および
（ｉｖ）微粒子を溶媒蒸発または溶媒抽出により硬化し、微粒子を洗浄し、微粒子を乾燥させ、微粒子を１４０μｍを通す篩にかける工程
を含む、前記方法。
［２０］
バイアル中の上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物を、アンプル、バイアルもしくは予備充填シリンジ中の水ベースのビヒクルと一緒に含むか、または、ダブルチャンバーシリンジに分けられるビヒクルと微粒子として含む、投与キット。
オクトレオチドを含有する微粒子を１ｍｌの適切な水性ビヒクルに懸濁し、得られた懸濁液を、１２ｍｇ／ｋｇの用量で雄ニュージーランドホワイト雑種ウサギ（male New Zealand White bastard rabbit）に筋肉内（ｉ．ｍ．）注射する。それぞれの投与形態において（試験群）、４匹の動物を使用する。一定時間後（表４に示されている）、血漿サンプルを採取し、オクトレオチド濃度を分析する。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
活性成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩および３つの異なる線状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む、徐放性医薬組成物。
［２］
ＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］
ＰＬＧＡが、９０：１０〜４０：６０のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］
ＰＬＧＡが、８５：１５〜６５：３５のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］
ＰＬＧＡの固有粘度がＣＨＣｌ ３ 中で０．９ｄｌ／ｇ未満である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
ＰＬＧＡの固有粘度がＣＨＣｌ ３ 中で０．８ｄｌ／ｇ未満である、上記［５］に記載の医薬組成物。
［７］
オクトレオチドのパモ酸塩を含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
活性成分の放出が３カ月以上である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］
活性成分の放出が３〜６カ月である、上記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
微粒子、半固体またはインプラントの形態である、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］
微粒子の形態である、上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］
微粒子が１０μｍ〜９０μｍの直径を有する、上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
微粒子が抗凝集剤で追加的に覆われているかまたは被覆されている、上記［１１］または［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］
微粒子が抗凝集剤で被覆されており、抗凝集剤が微粒子の２重量％未満の量で存在する、上記［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
抗凝集剤がマンニトールである、上記［１３］または［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］
ガンマ照射により滅菌される、上記［１］〜［１５］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１７］
先端巨大症患者における長期維持療法ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および紅潮の治療のための、上記［１］から［１６］のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
［１８］
先端巨大症患者における長期維持療法ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および紅潮の治療のためにオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を投与する方法であって、
オクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を必要とする患者に上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［１９］
上記［１１］に記載の微粒子を製造する方法であって、
（ｉ）（ｉａ）ポリマーを適切な有機溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液に原薬を溶解／懸濁／乳化する工程
を含む、有機内相を調製する工程；
（ｉｉ）安定剤を含有する水性外相を調製する工程；
（ｉｉｉ）有機内相を水性外相と混合して、エマルションを形成する工程；および
（ｉｖ）微粒子を溶媒蒸発または溶媒抽出により硬化し、微粒子を洗浄し、微粒子を乾燥させ、微粒子を１４０μｍを通す篩にかける工程
を含む、前記方法。
［２０］
バイアル中の上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の医薬組成物を、アンプル、バイアルもしくは予備充填シリンジ中の水ベースのビヒクルと一緒に含むか、または、ダブルチャンバーシリンジに分けられるビヒクルと微粒子として含む、投与キット。
Claims (20)
- 活性成分としてオクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩および３つの異なる線
状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマー（ＰＬＧＡ）を含む、徐放性医薬組成物。 - ＰＬＧＡがポリマーブレンドとして存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
- ＰＬＧＡが、９０：１０〜４０：６０のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、請
求項１または２に記載の医薬組成物。 - ＰＬＧＡが、８５：１５〜６５：３５のラクチド：グリコリドモノマー比を有する、請
求項３に記載の医薬組成物。 - ＰＬＧＡの固有粘度がＣＨＣｌ３中で０．９ｄｌ／ｇ未満である、請求項１〜４のいず
れかに記載の医薬組成物。 - ＰＬＧＡの固有粘度がＣＨＣｌ３中で０．８ｄｌ／ｇ未満である、請求項５に記載の医
薬組成物。 - オクトレオチドのパモ酸塩を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
- 活性成分の放出が３カ月以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
- 活性成分の放出が３〜６カ月である、請求項８に記載の医薬組成物。
- 微粒子、半固体またはインプラントの形態である、請求項１〜９のいずれかに記載の医
薬組成物。 - 微粒子の形態である、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 微粒子が１０μｍ〜９０μｍの直径を有する、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 微粒子が抗凝集剤で追加的に覆われているかまたは被覆されている、請求項１１または
１２に記載の医薬組成物。 - 微粒子が抗凝集剤で被覆されており、抗凝集剤が微粒子の２重量％未満の量で存在する
、請求項１３に記載の医薬組成物。 - 抗凝集剤がマンニトールである、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
- ガンマ照射により滅菌される、請求項１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
- 先端巨大症患者における長期維持療法ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性
腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および紅潮の治療のための、請求項
１から１６のいずれかに記載の医薬組成物の使用。 - 先端巨大症患者における長期維持療法ならびに悪性カルチノイド腫瘍および血管作用性
腸管ペプチド腫瘍（ビポーマ腫瘍）に伴う重度の下痢および紅潮の治療のためにオクトレ
オチドまたは医薬的に許容可能なその塩を投与する方法であって、
オクトレオチドまたは医薬的に許容可能なその塩を必要とする患者に請求項１〜１６の
いずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。 - 請求項１１に記載の微粒子を製造する方法であって、
（ｉ）（ｉａ）ポリマーを適切な有機溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
（ｉｂ）工程（ｉａ）で得られたポリマー溶液に原薬を溶解／懸濁／乳化する工
程
を含む、有機内相を調製する工程；
（ｉｉ）安定剤を含有する水性外相を調製する工程；
（ｉｉｉ）有機内相を水性外相と混合して、エマルションを形成する工程；および
（ｉｖ）微粒子を溶媒蒸発または溶媒抽出により硬化し、微粒子を洗浄し、微粒子を乾
燥させ、微粒子を１４０μｍを通す篩にかける工程
を含む、前記方法。 - バイアル中の請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬組成物を、アンプル、バイアルも
しくは予備充填シリンジ中の水ベースのビヒクルと一緒に含むか、または、ダブルチャン
バーシリンジに分けられるビヒクルと微粒子として含む、投与キット。
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