TW202308595A - 一種微球懸液、微粒製劑及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種微球懸液、微粒製劑及其製備方法。該微粒製劑包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000；所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量為35-80%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比。本發明中的微粒製劑具備緩釋、控釋作用，可用於小分子藥物的遞送、緩釋，具有高載藥量、高包埋率、低突釋率及體內釋藥平穩、釋藥週期內無停滯期的特點，能減少患者的給藥頻率、延長藥效時間，提高患者的依從性；且該微粒的製備工藝簡單、易於生產。

Description

一種微球懸液、微粒製劑及其製備方法
本發明涉及一種微球懸液、微粒製劑及其製備方法，尤其涉及一種可裝載小分子藥物活性成分的微球懸液、微球製劑及其製備方法。
本申請要求申請日為2021/8/13的中國專利申請2021109321493的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
微粒製劑，也稱微粒給藥系統，係指藥物或與適宜載體（一般為生物可降解材料），經過一定的分散包埋技術制得具有一定粒徑（微米級或奈米級）的微粒組成的固態、液態、半固態或氣態藥物製劑，具有掩蓋藥物的不良氣味與口味、液態藥物固態化、減少複方藥物的配伍變化，提高難溶性藥物的溶解度，或提高藥物的生物利用度，或改善藥物的穩定性，或降低藥物不良反應，或延緩藥物釋放、提高藥物靶向性等作用。
根據藥劑學分散系統分類原則，將直徑在10 -4~10 -9m範圍的分散相構成的分散體系統稱為微粒分散體系，其中，分散相粒徑在1~500μm範圍內統稱為粗（微米）分散體系，主要包括微囊、微球等；分散相粒徑小於1000nm屬於奈米分散體系，主要包括脂質體、奈米乳、奈米粒、聚合物膠束、亞微乳等。微囊、微球、亞微乳、脂質體、奈米乳、奈米粒、聚合物膠束等均可作為藥物載體。
微球的載體材料按其來源可分為天然高分子材料，如:明膠、白蛋白、甲殼素、葡聚糖、海藻酸鹽、聚羥基脂肪酸酯（PHA）等；半合成高分子材料及合成高分子材料，如：聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）、聚己內酯（PCL）、聚氰基丙烯酸烷酯（PACA）等。在合成高分子材料中，乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）具有生物相容性好、可生物降解等優點，因此受到廣大科研以及製劑研究工作者的青睞。
常見的微球製備方法主要有：乳化-溶劑揮發法、噴霧乾燥法、相分離法等。通過合適的微球處方和製備工藝，可以制得的不同釋藥週期的載藥微球，可以減少給藥次數，增加患者順應性。
疼痛不僅會對患者造成不愉快的情感體驗，也是影響社會生產力的重要因素。按疼痛持續時間分為急性疼痛和慢性疼痛。慢性疼痛主要是指一直存在的或反復發生的持續性疼痛，其疼痛程度和持續時間導致患者不愉快感，影響患者功能水平和生活質量。慢性疼痛主要受慢性退行性病變的影響或由神經損傷造成，如骨關節炎引起的關節疼痛、脊柱源性疼痛、術後慢性持續性疼痛和癌性疼痛等。這類慢性疼痛發生率雖然低於急性疼痛，但會長期影響患者生活質量和身心健康，需要引起我們的重視。
根據美國疼痛協會（APS）發佈的疼痛管理實踐指南，專家小組高強度推薦臨床醫生提供多模式鎮痛治療，多模式的治療策略有助於通過不同機制的方法和途徑，使用更低劑量的鴉片類藥物，從而得到更好的疼痛緩解，同時可能減少不良反應。多模式鎮痛是聯合使用作用機制不同的鎮痛藥物或鎮痛方法，由於作用機制不同而互補，鎮痛作用相加或協同，同時每種藥物的劑量減小，不良反應相應降低，從而達到最大的效應/不良反應比。
近十年來微球這一種新型的給藥系統得到了迅速的發展，已報導和公開的文獻及專利技術中，所涉及的布比卡因微球存在多種問題，從而限制了布比卡因微球的應用。主要存在的問題如下：一是所製備微球的粒徑分佈不均，粒徑偏大（一般大於30μm），不利於臨床給藥，患者的順應性差；二是所製備微球的載藥量低，導致生產成本變高、藥物釋放困難、釋藥週期較長，七天內的累積釋藥率僅為80%，不利於7天內的急性疼痛管理；三是製備過程中藥物包埋率低，包埋率一般不高於85%，導致生產過程中成本變高，微球質量以及中間體質量不可控；四是所製備微球的藥物突釋率高，大量藥物粘附於載體表面或散落在球外，導致突釋現象嚴重，半小時內釋藥率達30%，不利於成藥性，臨床或動物實驗中容易產生毒副作用，如心血管毒性或中樞神經毒性。
本發明所要解決的技術問題在於克服現有技術中的微球製劑（例如布比卡因微球）載藥量低、包埋率低的缺陷，而提供了一種微球懸液、微粒製劑及其製備方法。
本發明旨在提供一種可生物降解的長效緩釋微粒製劑及其製備方法，所述的長效緩釋的微粒製劑中藥物活性成分、載藥量及釋藥週期可以調節，以覆蓋不同的適應症及患者。本發明所提供的微粒製劑可用於術後疼痛管理並可以提供長效緩釋作用，可以在質量安全可控的前提下實現較高的載藥量，延緩局麻鎮痛作用時間，減少鴉片類藥物使用，並提高局部藥物濃度，降低不良反應。
術後疼痛是人體對組織損傷和修復過程的一種複雜的生理心理反應，是困擾外科手術患者的一個突出問題，術後疼痛通常都會持續數天至數周。根據該適應症，本發明中所涉及的微粒製劑對應的釋藥週期可為2-14天。
本發明提供了一種微粒製劑，其包含藥物活性成分和PLGA；其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000； 2）所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量為35-80%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比。
本發明中，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比優選為85:15或（1-3）:1，例如75:25或50:50。
本發明中，所述PLGA的重均相對分子量優選為15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000。
本發明中，所述PLGA的粘度（30℃時）可為0.15-0.45 dL/g，例如0.15 dL/g、0.21 dL/g、0.24 dL/g或0.4 dL/g。
本發明中，所述PLGA的型號可用丙交酯和乙交酯的莫耳比、PLGA的重均相對分子質量表示，如「7525 15000」表示丙交酯和乙交酯的莫耳比為75:25，重均相對分子質量為15000的PLGA。
其中，所述PLGA的型號可為7525 15000、5050 15000、5050 23000或7525 52000，優選為5050 15000或5050 23000。
本發明中，所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比優選為（0.6-2.5）:1，例如0.61:1、0.63:1、0.73:1、0.90:1、0.92:1、0.93:1、0.96:1、1.12:1、1.22:1、1.23:1、1.24:1、1.28:1、1.29:1、1.31:1、1.72:1、1.75:1、2.19:1或2.28:1。
本發明中，所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量可為38.0-69.5%，例如38.0%、38.5%、42.2%、47.3%、47.5%、47.8%、48.1%、48.9%、52.9%、54.9%、55.1%、55.4%、56.1%、56.3%、56.7%、56.8%、63.2%、63.6%、68.7%或69.5%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比。
本發明中，所述藥物活性成分可為本領域常規的相對分子質量在100-1500之間的小分子藥物活性成分，按其溶解性可分為兩親性藥物、親脂性藥物、水溶性藥物和疏水性藥物。
其中，所述藥物活性成分為相對分子質量在100-1500之間的小分子藥物活性成分；所述藥物活性成分可為解熱鎮痛抗炎類藥物，所述解熱鎮痛抗炎類藥物可包含但不限於：可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶、醯胺類局部麻醉劑、美洛昔康、阿司匹林、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一種或多種，所述醯胺類局部麻醉劑可為羅哌卡因、布比卡因、利多卡因和普魯卡因中的一種或多種，例如布比卡因。
在本發明一優選實施方式中，所述微粒製劑中包含藥物活性成分和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000-23000； 2）所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量為50-60%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比。
在本發明一優選實施方式中，所述微粒製劑中包含布比卡因和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000； 2）所述微粒製劑中，所述布比卡因和所述PLAG的比例為1.24:1。
在本發明一優選實施方式中，所述微粒製劑中包含布比卡因和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為23000； 2）所述微粒製劑中，所述布比卡因和所述PLAG的比例為1.31:1。
本發明還提供了一種微球懸液A，其包含溶劑、藥物活性成分和PLGA； 所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000； 所述微球懸液A中，所述藥物活性成分的含量為35-80%，百分比是指在所述微球懸液A的微球中的「藥物活性成分和PLGA」質量之和中所占的質量百分比。
本發明中，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比優選為85:15或（1-3）:1，例如75:25或50:50。
本發明中，所述PLGA的重均相對分子量優選為15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000。
本發明中，所述PLGA的粘度（30℃時）可為0.15-0.45 dL/g，例如0.15 dL/g、0.21 dL/g、0.24 dL/g或0.4 dL/g。
本發明中，所述PLGA的型號可用丙交酯和乙交酯的莫耳比、PLGA的重均相對分子質量表示，如“7525 15000”表示丙交酯和乙交酯的莫耳比為75:25，重均相對分子質量為15000的PLGA。
其中，所述PLGA的型號可為7525 15000、5050 15000、5050 23000或7525 52000，優選為5050 15000或5050 23000。
本發明中，所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比可為（0.6-2.5）:1，例如0.61:1、0.63:1、0.73:1、0.90:1、0.92:1、0.93:1、0.96:1、1.12:1、1.22:1、1.23:1、1.24:1、1.28:1、1.29:1、1.31:1、1.72:1、1.75:1、2.19:1或2.28:1。
本發明中，所述微球懸液A中，所述藥物活性成分的含量可為38.0-69.5%，例如38.0%、38.5%、42.2%、47.3%、47.5%、47.8%、48.1%、48.9%、52.9%、54.9%、55.1%、55.4%、56.1%、56.3%、56.7%、56.8%、63.2%、63.6%、68.7%或69.5%，百分比是指在所述微球懸液A的微球中的「藥物活性成分和PLGA」質量之和中所占的質量百分比。
本發明中，所述藥物活性成分可為本領域常規的相對分子質量在100-1500之間的小分子藥物活性成分，按其溶解性可分為兩親性藥物、親脂性藥物、水溶性藥物和疏水性藥物。
其中，所述藥物活性成分為相對分子質量在100-1500之間的小分子藥物活性成分；所述藥物活性成分可為解熱鎮痛抗炎類藥物，所述解熱鎮痛抗炎類藥物可包含但不限於：可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶、醯胺類局部麻醉劑、美洛昔康、阿司匹林、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一種或多種，所述醯胺類局部麻醉劑可為羅哌卡因、布比卡因、利多卡因和普魯卡因中的一種或多種，再例如布比卡因。
本發明中，所述溶劑可為本領域常規的與所述微球懸液A中的微球相適配的溶劑。
本發明中，所述微球懸液A中，還可包含滲透壓調節劑、潤濕劑和助懸劑中的一種或多種，
其中，所述滲透壓調節劑可為本領域常規的滲透壓調節劑，例如甘露醇、蔗糖和氯化鈉中的一種或多種。
其中，所述潤濕劑可為本領域常規的潤濕劑，例如吐溫80和/或泊洛沙姆188。
其中，所述助懸劑可為本領域常規的助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
在本發明一優選實施方式中，所述微球懸液A中包含溶劑、藥物活性成分和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000-23000； 2）所述微球懸液A的微球中，所述藥物活性成分的含量為50-60%，百分比是指在所述微球懸液A的微球中的「藥物活性成分和PLGA」質量之和中所占的質量百分比。
在本發明一優選實施方式中，所述微球懸液A中包含布比卡因和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000； 2）所述微球懸液A的微球中，所述布比卡因和所述PLAG的比例為1.24:1。
在本發明一優選實施方式中，所述微球懸液A中包含布比卡因和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為23000； 2）所述微球懸液A的微球中，所述布比卡因和所述PLAG的比例為1.31:1。
本發明還提供了一種微球懸液A的製備方法，其包括下述步驟： （1）將油相和水相混合，得到乳液；其中：所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000； （2）將步驟（1）中所述乳液經固化，即得所述微球懸液A；其中，所述固化的方式為旋轉蒸發、減壓揮發或正壓吹氣；
當所述固化的方式為旋轉蒸發時，所述旋轉蒸發的溫度為10-50℃，所述旋轉蒸發的轉速為50-100 rpm；
當所述固化的方式為減壓揮發時，所述乳液的流速為200-1000ml/min，所述減壓揮發的真空度為＜0 Mpa且≥ -0.1 Mpa；
當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣的壓力p（Mpa）和「所述藥物活性成分和所述PLGA」的質量之和w（g）之比為1:（20-500）。
本發明中，所述油相中一般包含溶劑，所述溶劑可為本領域中常規的可溶解所述藥物活性成分和所述PLGA的溶劑，例如二氯甲烷。
本發明中，所述水相可為本領域中常規的可製備微粒製劑的水相，例如含有高分子成分的水溶液。
其中，所述含有高分子成分的水溶液中，高分子成分的質量濃度可為0.5-2.0%，例如1.0%。
其中，所述高分子成分可為本領常規的高分子乳化劑，例如聚乙烯醇PVA。
所述水相可為含有質量濃度0.5-2.0%的PVA的水溶液。
本發明中，所述水相中可不含有調節pH的緩衝液，例如酸性緩衝液或鹼性緩衝液。
本發明中，所述藥物活性成分可不經過促進溶解的預處理，例如氨水鹼化處理。
本發明中，所述藥物活性成分可為本領域常規的相對分子質量在100-1500之間的小分子藥物活性成分，按其溶解性可分為兩親性藥物、親脂性藥物、水溶性藥物和疏水性藥物。
其中，所述藥物活性成分可為解熱鎮痛抗炎類藥物，所述解熱鎮痛抗炎類藥物可包含但不限於：可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶、醯胺類局部麻醉劑、美洛昔康、阿司匹林、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一種或多種，所述醯胺類局部麻醉劑可為羅哌卡因、布比卡因、利多卡因和普魯卡因中的一種或多種，例如布比卡因。
本發明中，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比優選為85:15或（1-3）:1，例如75:25或50:50。
本發明中，所述PLGA的重均相對分子量優選為15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000。
本發明中，所述PLGA的粘度（30℃時）可為0.15-0.45 dL/g，例如0.15 dL/g、0.21 dL/g、0.24 dL/g或0.4 dL/g。
本發明中，所述PLGA的型號可用丙交酯和乙交酯的莫耳比、PLGA的重均相對分子質量表示，如「7525 15000」表示丙交酯和乙交酯的莫耳比為75:25，重均相對分子質量為15000的PLGA。
其中，所述PLGA的型號可為7525 15000、5050 15000、5050 23000或7525 52000，優選為5050 15000或5050 23000。
本發明中，所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比可為（0.67-4）:1，例如1:1、4:1、7:3、1.5:1或2:3；還可為（1-1.5）:1。
本發明中，所述油相和所述水相混合之前，可將溫度降至5-15℃或6-10℃。
其中，降溫的方式可為冷水浴或於冰箱內保存。
本發明中，所述油相和所述水相混合的方式可為分別用蠕動泵注入到在線剪切機中。
本發明中，所述乳液固化之前，可經過剪切、過膜或在線剪切等方式得到目標粒徑的乳液。
其中，所述剪切的速度或所述在線剪切機的轉速可為3000-5000 rpm，例如3000rpm、4000rpm或5000rpm。
本發明中，所述固化的時長可為本領域常規時長，例如0.5-6h，再例如3-5h，還例如3h、4h或5h。
本發明中，所述正壓吹氣一般是指利用帶有一定熱量的氣體（比常壓（即一個大氣壓）的氣體壓力高的氣體）吹掃平鋪的乳液，使溶劑迅速揮發，從而實現乳液的快速固化。
本發明中，當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣可採用現有中國專利ZL202020705393.7（CN 212308885 U）中的圖1所示的固化設備實施。
本發明中，當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣的壓力p（Mpa）和「所述藥物活性成分和所述PLGA」的質量之和w（g）之比優選為1:（50-200），例如1:（100-170），再例如1:100或1:166.7。
本發明中，當“所述藥物活性成分和所述PLGA”的質量之和w為10-100g時，所述正壓吹氣的氣體壓力p優選為0.1-0.6Mpa，例如0.1Mpa、0.2Mpa或0.6Mpa。
本發明中，當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述乳液一般應平鋪成均勻的薄膜或液膜。
本發明中，當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣的氣體溫度優選為10-100℃，例如30-70℃，再例如30℃、40℃、50℃或70℃，還例如60-90℃。
本發明中，當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣的條件優選為0.1Mpa、30-40℃，或者0.2Mpa、50℃，或者0.6Mpa、40-90℃，或者0.6Mpa、60-90℃。
本發明中，所述正壓吹氣的氣體可為壓縮空氣。
本發明中，所述正壓吹氣的氣體一般應除去水。
本發明中，當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述固化一般在固化罐中進行。
其中，所述固化罐的溫度優選為15-25℃，例如15℃、20℃或25℃。
一般而言，由於存在溫差，所述固化罐的罐內溫度和設置溫度可存在1-5℃的溫差。
本發明中，當所述固化的方式為旋轉蒸發時，所述旋轉蒸發的溫度優選為20-30℃，例如25℃。
本發明中，當所述固化的方式為旋轉蒸發時，所述旋轉蒸發的轉速優選為50-100 rpm，例如60rpm。
本發明中，當所述固化的方式為旋轉蒸發時，所述旋轉蒸發的工藝條件優選為25℃、60rpm。
本發明中，當所述固化的方式為減壓揮發時，所述乳液的流速優選為400-600ml/min，例如500ml/min。所述乳液的流速一般是指輸送到薄膜蒸發器內流速。
本發明中，當所述固化的方式為減壓揮發時，所述減壓揮發的真空度可為-0.1~-0.05Mpa，例如-0.08Mpa。
本發明中，當所述固化的方式為減壓揮發時，所述乳液的溫度可為10-50℃，例如20-30℃，再例如25℃。
本發明中，當所述固化的方式為減壓揮發時，所述減壓揮發後還可將所述乳液循環過膜5次。
本發明中，當所述固化的方式為減壓揮發時，所述減壓揮發的工藝條件優選為：將乳液以500ml/min的流速輸送到薄膜蒸發器內，設置真空度為-0.08Mpa，乳液溫度為25℃，循環過膜5次。
本發明中，所述微球懸液A還可按照本領域常規操作進行離心洗滌等後處理。
其中，所述離心洗滌的次數可為4次。
其中，所述離心的轉速可為7000-9000 rpm，例如8000rpm。
在本發明一優選實施方式中，所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000-23000；所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為（0.67-4）:1。
在本發明一優選實施方式中，所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000；所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為3:2（例如藥物活性成分6g，PLGA 4g）；所述藥物活性成分優選為布比卡因。
在本發明一優選實施方式中，所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為23000；所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為3:2（例如藥物活性成分6g，PLGA 4g）；所述藥物活性成分優選為布比卡因。
本發明中，所述微球懸液A中還可包含滲透壓調節劑、潤濕劑和助懸劑中的一種或多種。
其中，所述滲透壓調節劑可為本領域常規的滲透壓調節劑，例如甘露醇、蔗糖和氯化鈉中的一種或多種。
其中，所述潤濕劑可為本領域常規的潤濕劑，例如吐溫80和/或泊洛沙姆188。
其中，所述助懸劑可為本領域常規的助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
當所述微球懸液A中還包含滲透壓調節劑、潤濕劑和助懸劑中的一種或多種時，可將所述滲透壓調節劑、所述潤濕劑和所述助懸劑溶解於溶劑中，再和所述微球懸液A混合。
所述溶劑可為本領域常規的與所述微球懸液A中的微球相適配的溶劑。
本發明中，所述的微球懸液A的製備方法簡單並利於工業化生產，其可包含但不限於以下實驗步驟：
S1，油水相配製：將藥物活性成分和PLGA充分溶解或分散於有機溶劑中形成均勻的油相，所使用的PLGA包含但不限於一種或多種型號PLGA的混合使用；水相由質量體積濃度為0.5-2%的高分子溶液形成，所述高分子可以選自PVA等乳化劑；其中：
所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000；
S2，油水相乳化：將S1製備的油相和水相經過剪切或過膜或在線剪切等方式得到目標粒徑的乳液；
S3，乳液固化：將S2製備的乳液經快速固化得到微粒懸液；其中，所述快速固化的方式固化方式選自旋轉蒸發、減壓揮發或正壓吹氣；其中：
當所述固化的方式為旋轉蒸發時，所述旋轉蒸發的溫度為10-50℃，所述旋轉蒸發的轉速為50-100 rpm；
當所述固化的方式為減壓揮發時，所述乳液的流速為200-1000ml/min，所述減壓揮發的真空度為＜0 Mpa且≥ -0.1 Mpa；
當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣的壓力p（Mpa）和「所述藥物活性成分和所述PLGA」的質量之和w（g）之比為1:（20-500）；
S4，固液分離：將S3得到的微粒混懸液經沉降或離心或篩分的方式得到濃縮的微粒懸液，多次濃縮除去內含的水溶性乳化劑。
其中，所述S3中的快速固化是相較於低溫攪拌、溶劑自然揮發而言，是指乳液在人為提供的有利於溶劑揮發的條件下，在30min-6h內快速由乳液形成固體微粒的混懸液。
有利於溶劑揮發的條件可包括：提供更高的熱量、降低溶劑沸點、增加溶劑在外水相中的溶解度、加快氣液物質交換等。
其中，優選地，採用正壓吹氣的方式進行快速固化，利用帶有一定熱量的無菌氣體吹掃平鋪的乳液，使溶劑迅速揮發，從而實現乳液的快速固化。
本發明還提供了一種微球懸液A的製備方法，其包括下述步驟： （1）將油相和水相混合，得到乳液；其中：所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000； （2）將步驟（1）中所述乳液經固化，即得所述微球懸液A；其中，所述固化的方式為正壓吹氣；
其中，所述正壓吹氣時，所述乳液的流速設置為1min內使乳液體積的1/2到1/20的乳液流經塔板進行固化，空氣流速為乳液流速的10-100倍。
其中，所述油相的溶劑可如前所述。
其中，所述水相的組成可如前所述。
其中，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比可如前所述。
其中，所述PLGA的重均相對分子量、粘度、型號可如前所述。
其中，所述藥物活性成分的種類可如前所述。
其中，所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比可如前所述。
本發明還提供了一種微球懸液A，其採用上述方法制得。
本發明還提供了一種微粒製劑，其採用下述方法制得，將如前所述的微球懸液A經乾燥，即可。
其中，所述微粒製劑的載藥量範圍可為40-80%，例如40%、50%、60%、70%或80%。其中，所述載藥量的計算方式為藥物活性成分總重/微粒製劑重量*100%。
其中，所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量可為38.0-69.5%，例如38.0%、38.5%、42.2%、47.3%、47.5%、47.8%、48.1%、52.9%、54.9%、55.1%、55.4%、56.1%、56.3%、56.7%、56.8%、63.2%、63.6%、68.7%或69.5%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比。
其中，所述微粒製劑中還可包含凍乾保護劑。
所述凍乾保護劑可以在冷凍乾燥過程及凍乾後儲存階段保護藥物藥效的成分，也可以作為載體用於形成硬質的均勻骨架，以改善玻璃瓶中冷凍乾燥製劑的外觀，常用凍乾保護劑有糖類、白蛋白、聚乙二醇等，所述糖類可為甘露醇。
所述凍乾保護劑和所述微粒製劑的質量比可為0-20%，例如1.25%。
當所述微粒製劑中還包含凍乾保護劑時，將所述微球懸液A和所述凍乾保護劑混合後，再經乾燥，即可。
其中，所述乾燥的方式可為噴霧乾燥、減壓揮發、旋轉蒸發或冷凍乾燥。優選地，選用冷凍乾燥的方式進行凍乾。
其中，所述乾燥後還可進行篩分灌裝。將乾燥後的微粒粉末進行過篩，混合均勻後得到細小、均勻的微粒粉體，按裝量進行灌裝得到微粒製劑的樣品。
利用上述的微粒製劑組成和製備方法進行的實施例中，當理論載藥量為80%時，單一藥物活性成分的實際載藥量可以高達69.5%。
本發明還提供了一種微球懸液B，其採用下述方法制得，將所述微粒製劑溶解於溶媒中，即可。
其中，所述溶媒可為本領域常規的和微球相適配的專用溶媒，所述微粒製劑可在使用前用此溶媒將微球分散均勻後使用。
在某些實施例中，微粒製劑中PLGA型號會顯著影響微粒製劑的藥物活性成分的包埋率和溶出速率。例如實施例1，表明不同莫耳比單體的PLGA的包埋能力不同，根據實施例的數據可知，5050的PLGA的包埋能力較7525強；還表明不同分子量的PLGA藥物溶出速率不同，同一單體比例的PLGA，其分子量越大，其溶出速率越慢、釋藥週期也越長。
在某些實施例中，微粒製劑中不同載藥量所製備的微粒製劑形貌不同，載藥量越大，微粒的表面越粗糙；不同載藥量微粒的藥物溶出速率和釋藥週期不同，如實施例4所示：製備微球時藥物所占比例越高，所制得的微球實際載藥量越高，體外溶出也越快、前期的藥物突釋率較高、釋藥週期越短。
在某些實施例中，不同粒徑微粒製劑的藥物釋放行為和週期不同，如實施例5所示：製備微球時剪切速率越高，所制得的微球的粒度越小，突釋率有一定提升，體外溶出也越快、釋藥週期越短。容易理解的為粒徑越小，會極大地減小醫護注射時的給藥難度並提升患者的用藥依從性。
在某些實施例中，在微粒製劑製備過程中，藥物活性成分在有機溶劑中溶解後，經乳液固化，有機溶劑揮發導致藥物活性成分的析出。根據固化速率的不同以及藥物分子的物理化學性質的不同，藥物活性成分的析出形式不同。優選的，固化過程伴隨著藥物分子的重結晶過程。
本發明中，真空度=大氣壓強-絕對壓強。
在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於： （1）本發明中的微球懸液以及微粒製劑具有高載藥量、高包埋率，例如當理論載藥量為60%時，實際載藥量可以高達56.8%，包埋率可達94.6%。 （2）本發明中的微粒製劑具有低突釋率及體內釋藥平穩、釋藥週期內無停滯期的特點，緩釋性能好，可實現7天釋放89-98%；能減少患者的給藥頻率、延長藥效時間，提高患者的依從性。 （3）本發明中的微粒製劑的製備工藝簡單、易於生產。
本發明所提供的微粒製劑包括但不限於疼痛管理，主要用於急性疼痛和慢性疼痛的預防和改善。本發明中所涉及的微粒製劑均為長效緩釋微粒製劑，用於疼痛管理的週期為2-7天。根據患者適應症以及個人情況的不同，給予不同的微粒製劑。上述微粒製劑主要適用於局部浸潤及周圍神經阻滯，從而改善和預防患者疼痛。主要使用方法為在傷口或疼痛部位皮下、皮內或肌肉注射上述微粒製劑的混懸液。
為使本發明表述的更加清楚明白，將結合以下具體的實施例，並參照附圖，對本發明的內容做進一步的說明。
為方便表述，部分術語定義如下： PLGA：為乙交酯丙交酯共聚物的簡寫，亦稱為丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-羥基乙酸共聚物。 PLGA粘度：表示溫度為30℃時，PLGA的特性粘度。 PVA：為聚乙烯醇的簡寫。 油相：表示藥物活性成分以及乙交酯丙交酯共聚物溶於有機試劑中形成均勻的有機溶液。 水相：表示聚乙烯醇的水溶液。 載藥量：表示所製備微粒製劑中含有的藥物活性成分的質量占整個微球樣品的總重，計算公式為（藥物活性成分質量/微粒製劑質量）*100%。上述載藥量的計算方式中，微粒製劑中的PVA質量可以忽略不計，通過洗球後，PVA在微球粉末中含量極低，為未檢出。 包埋率：表示所製備微粒製劑中所含藥物活性成分質量占所投處方量的藥物活性成分的質量，計算公式為（微粒製劑內藥物活性成分的質量/處方中藥物活性成分的質量）*100%。 D 50：表示整個樣品粒徑分佈中，顆粒累積分佈為50%的微球粒徑，即小於此粒徑的顆粒體積含量占全部顆粒的50%。D 50也常被用來表示微粒的平均粒徑。
本發明中，下述實施例中的微粒製劑的製備方法均採用乳化-溶劑揮發法。對於本發明中其它未曾明確表述的術語、方法、設備、裝置等均可以本發明所屬領域的常規知識理解獲得，或按照商品說明書獲得。
本發明中，下述實施例中所選用的藥物活性成分選自可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶、羅哌卡因、布比卡因、利多卡因、普魯卡因、美洛昔康、阿司匹林、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一種或多種。
下述實施例及對比例中，測定微粒製劑的載藥量的高效液相色譜法（HPLC）參考2020版藥典二部鹽酸布比卡因有關物質檢測方法和通則0512。
實施例1
按下表1分別稱取4.0g不同型號的PLGA和6.0g布比卡因鹼，加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至5-15℃。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機（轉速為4000rpm）中得到均勻的乳液。將乳液經快速固化（固化溫度為20℃，設置固化罐夾套溫度為20℃，固化時長為3h）後得到PLGA微球的懸液。其中乳液固化選用正壓吹氣的方式進行快速固化，利用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.1Mpa預熱至30℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用壓縮空氣等。
微球懸液進行離心洗滌4遍後（離心轉速為8000rpm），得到乾淨的、濃縮後的微球懸液。微球懸液冷凍乾燥得到微球粉末，粉末經篩分後進行灌裝得到微粒製劑的樣品。 表1
處方 PLGA型號 PLGA粘度 理論載藥量（%）
01 7525 15000 0.15 dL/g 60.0
02 5050 15000 0.21 dL/g 60.0
03 5050 23000 0.24 dL/g 60.0
04 7525 52000 0.40 dL/g 60.0
注：PLGA的型號用丙交酯和乙交酯的莫耳比和重均相對分子質量表示，如「7525 15000」表示丙交酯和乙交酯的莫耳比為75：25，重均相對分子質量為15000的PLGA。
各處方顯微鏡結果如圖3所示，丙交酯乙交酯單體比例為75:25的兩種型號的載藥微球球外均有針狀的藥物存在，說明其包埋率相對較低，而兩種50:50型的PLGA製備的微球形態圓整、球外無藥物存在，包埋率較高。
經馬爾文粒度儀測得的D 50以及高效液相色譜法（HPLC）（HPLC方法參考2020版藥典二部鹽酸布比卡因有關物質檢測方法和通則0512）測得微粒製劑的載藥量分別如下表2-1所示：相同製備條件下，不同型號PLGA的分子量越大，所制得微粒製劑的中位粒徑D 50也越大，載藥量、包埋率也越高，72h的體外溶出率越低，釋藥週期越長；不同單體比例的PLGA，型號為5050的PLGA包埋率更高，型號為7525的溶出速率更快。藥物釋放曲線結果如圖4所示。 表2-1
處方 PLGA型號 D50（μm） 實際載藥量（%） 包埋率（%） 0.5h釋放度（%） 6h釋放度（%） 24h釋放度（%） 48h釋放度（%） 72h釋放度（%）
01 7525 15000 10.6 48.1 80.1 18 42 48 54 60
02 5050 15000 10.5 55.4 92.3 8 23 30 39 48
03 5050 23000 15.3 56.8 94.6 5 14 23 34 44
04 7525 52000 26.8 48.9 81.5 2 8 13 20 28
根據《人類疾病動物模型的複製》「豚鼠膽小易驚，對化學刺激或機械刺激很敏感」，選用豚鼠作為藥效學實驗動物，研究鹽酸布比卡因注射液以及所製備微粒製劑對豚鼠皮膚局部痛覺消失研究的影響。動物模型如圖5所示，方法流程如下： 1）選取雄性豚鼠實驗前背部剃毛，範圍約4cm*6cm； 2）豚鼠分組，每組3只； 3）皮內注射1ml藥液，並沿鼓包四周劃線，顯示鼓起區域； 4）給藥前和給藥後0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、14、16、18、22、24、28、32、48、60、72、84、96h等時間點分別用工字釘以相同力度進行皮膚刺激，記錄豚鼠躲避和尖叫反應，分別於刺激7次，取後6次的數據進行記錄。
圖5為實驗設計簡圖，灰色區域為樣品注射後鼓包位置，直徑約為2cm，外圈寬度為1cm左右，Ⓧ表示針刺位置，所選位置為隨機分佈。
本次動物實驗評價指標來源於實驗中所記錄的圈內豚鼠受針刺後的躲避和尖叫反應。根據躲避和尖叫的疼痛反應出的程度不同，分別給予躲避10%和尖叫90%的疼痛指數。疼痛指數計算公式為： 疼痛指數=尖叫次數/有效針刺次數*90%+躲避次數/有效針刺次數*10%。
最終結果表示為鎮痛效果：Negative response（消極反應）= 100% - 疼痛指數，用以表示樣品的有效性。各處方在24h和72h內的鎮痛效果分別如圖6和圖7所示，結果顯示PLGA型號為5050 23000的處方，其鎮痛效果較其它三個處方更佳，藥效持續時間長達72h。處方為7525 52000的處方，藥物釋放較慢，在豚鼠上的鎮痛效果較差，釋藥週期較長。 表2-2
處方 PLGA型號 Negative response（消極反應）（%）
0.5h 2h 4h 8h 16h 24h 32h 48h 72h 96h
01 7525 15000 100 100 100 82 44 22 0 0 0 0
02 5050 15000 100 90 100 78 83 49 12 5 0 0
03 5050 23000 100 95 100 84 79 72 67 28 11 1
04 7525 52000 40 22 29 51 33 21 29 15 8 2
鹽酸布比卡因注射液 / 100 100 100 34 9 1 0 0 0 0
實施例2
按下表3分別稱取相同處方的PLGA（5.0g）（5050 23000，粘度為0.24 dL/g）和布比卡因鹼（5.0g），加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至5-15℃。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機（轉速為4000rpm）中得到均勻的乳液。乳液分別經旋轉蒸發、減壓揮發以及正壓吹氣三種方式進行快速固化後得到PLGA微球的懸液。其中：
旋轉蒸發設置溫度為25℃，乳液稀釋後，取500ml放入燒瓶中進行旋轉蒸發，轉速為60rpm，固化時長為3h；
另取2L稀釋後乳液進行減壓揮發，將乳液以500ml/min的流速輸送到薄膜蒸發器內，設置真空度為-0.08Mpa，乳液溫度為25℃，循環過膜5次；
再取2L稀釋後乳液進行正壓吹氣的方式快速固化，利用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.1Mpa預熱至30℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用壓縮空氣，固化溫度為20℃，設置固化罐夾套溫度為20℃，固化時長為3h。
微球懸液經離心洗滌4遍後（離心轉速為8000rpm），得到乾淨的、濃縮後的微球懸液。
微球懸液冷凍乾燥得到微球粉末，粉末經篩分後進行灌裝得到微粒製劑的樣品。
經高效液相色譜法（HPLC）測得微粒製劑中實際裝載有布比卡因鹼的百分比分別如下表3-1、表3-2所示，相同理論載藥量下，正壓吹氣的方式所得微粒製劑的載藥量、包埋率更高；藥物溶出結果（如圖8所示）也顯示，正壓吹氣所得微粒製劑的突釋率更低，96h內釋藥更加平穩。 表3-1
處方 PLGA（g） 布比卡因鹼（g） 固化方式 理論載藥量（%） 實際載藥量（%） 包埋率（%）
05 5.0 5.0 旋轉蒸發 50.0 38.0 76.0
05 5.0 5.0 減壓揮發 50.0 42.2 84.4
05 5.0 5.0 正壓吹氣 50.0 47.3 94.6
表3-2
處方 固化方式 累積釋放度（%）
0.5h 2h 6h 24h 30h 48h 72h 96h
05 旋轉蒸發 34 45 69 77 82 94 95 97
05 減壓揮發 29 38 47 58 62 75 93 97
05 正壓吹氣 8 14 34 43 52 61 72 78
實施例3
按下表4分別稱取相應處方的PLGA（5050 23000，粘度為0.24 dL/g）和布比卡因鹼，加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至5-15℃。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機（轉速為4000rpm）中得到均勻的乳液。乳液經快速固化（固化溫度為20℃，設置固化罐夾套溫度為20℃，固化時長為3h）後得到PLGA微球的懸液。其中乳液固化選用正壓吹氣的方式進行快速固化，利用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.1Mpa預熱至30℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用壓縮空氣等。
微球懸液離心洗滌4遍後（離心轉速為8000rpm），得到乾淨的、濃縮後的微球懸液。
微球懸液冷凍乾燥得到微球粉末，粉末經篩分後進行灌裝得到微粒製劑的樣品。
經高效液相色譜法（HPLC）測得微粒製劑中實際裝載有布比卡因鹼的百分比分別如下表4所示，相同油相濃度下理論載藥量越高，所制得微粒製劑中布比卡因鹼的含量也逐漸增加，但包埋率逐漸下降。 表4
處方 PLGA （g） 布比卡因鹼（g） 理論載藥量（%） 實際載藥量（%） 包埋率（%）
06 2.0 8.0 80.0 69.5 86.8
07 3.0 7.0 70.0 63.2 90.3
03 4.0 6.0 60.0 56.1 93.5
05 5.0 5.0 50.0 47.8 95.6
08 6.0 4.0 40.0 38.5 96.3
實施例4
按下表5分別稱取相應處方的PLGA（5050 23000，粘度為0.24 dL/g）和布比卡因鹼，加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至5-15℃。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機（轉速為5000rpm）中得到均勻的乳液。其中乳液固化選用正壓吹氣的方式進行快速固化，利用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.1Mpa預熱至30℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用壓縮空氣等。固化溫度為20℃，設置固化罐夾套溫度為20℃，固化時長為3h。
微球懸液進行離心洗滌4遍後（離心轉速為8000rpm），得到乾淨的、濃縮後的微球懸液。
微球懸液冷凍乾燥得到微球粉末，粉末經篩分後進行灌裝得到微粒製劑的樣品。
經高效液相色譜法（HPLC）測得微粒製劑的載藥量分別如下表5所示，相同油相濃度下的理論載藥量越高，所制得微粒製劑中布比卡因鹼的含量也逐漸增加，但包埋率逐漸下降。利用掃描電子顯微鏡下觀察三組樣品的形貌如圖9所示，隨著載藥量的增加，微粒的表面越粗糙。體外溶出結果顯示，載藥量越高、表面越粗糙，微粒製劑在0.5h的突釋率越高，7天內的累計釋放度也越高，釋放週期越短。 表5
處方 PLGA （g） 布比卡因鹼（g） 實際載藥量（%） 包埋率（%） 0.5h突釋率（%） 72h釋放度（%） 168h釋放度（%）
03 4.0 6.0 55.4 92.3 6.4 65 89
07 3.0 7.0 63.6 90.9 11.3 87 95
06 2.0 8.0 68.7 85.9 14.6 94 98
實施例5
分別稱取4.0g的PLGA（5050 23000，粘度為0.24 dL/g）和6.0g的布比卡因鹼，加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至5-15℃。按照以上配製方法配製相同的油相和水相各三份。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機中，剪切轉速分別按下表6-1設置，分別得到粒徑均勻的乳液。其中乳液固化選用相同的正壓吹氣方式進行快速固化，利用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.1Mpa預熱至40℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用壓縮空氣等。固化溫度為20℃，設置固化罐夾套溫度為20℃，固化時長為4h。
微球懸液進行離心洗滌4遍後（離心轉速為8000rpm），得到乾淨的、濃縮後的微球懸液。
微球懸液冷凍乾燥得到微球粉末，粉末經篩分後進行灌裝得到微粒製劑的樣品。
經馬爾文粒度儀測得的粒徑分佈數據以及高效液相色譜法（HPLC）測得微粒製劑的載藥量分別如下表6-1、表6-2所示：相同製備條件下，剪切轉速越大，所制得微粒製劑的粒徑越小，載藥量、包埋率有一定減小。藥物釋放曲線結果如圖10所示，剪切時轉速較快會導致小粒徑微球增多，0.5h突釋率增加，藥物釋放週期縮短。 表6-1
處方 剪切轉速（rpm） D10（μm） D50（μm） D90（μm） Span 載藥量（%） 包埋率（%）
03 3000rpm 11.3 27.2 50.1 1.43 56.3 93.8
03 4000rpm 4.89 14.3 25.6 1.45 56.7 94.5
03 5000rpm 2.70 11.4 20.9 1.60 56.1 93.5
粒徑分佈跨度span，是粒徑分佈的一個參數，是對樣品粒徑分佈寬度的一種度量，定義如下式所示： Span=(D 90-D 10) /D 50，其中： D 10：一個樣品的累計粒度分佈數達到10%時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小於它的顆粒占10%。D 10常用來表示微粒細端的粒度指標。 D 50：表示整個樣品粒徑分佈中，顆粒累積分佈為50%的微球粒徑，即小於此粒徑的顆粒體積含量占全部顆粒的50%。D 50也常被用來表示樣品的平均粒徑。D 50常用來表示微粒的平均粒度。 D 90：一個樣品的累計粒度分佈數達到90%時所對應的粒徑。它的物理意義是粒徑小於它的顆粒占90%。D 90常用來表示微粒粗端的粒度指標。 表6-2
處方 剪切轉速（rpm） 累積釋放度（%）
0.5h 2h 6h 24h 30h 48h 72h 96h 120h
03 3000rpm 3 5 11 15 20 27 31 37 48
03 4000rpm 11 16 32 51 62 75 82 93 97
03 5000rpm 23 35 51 72 78 89 92 96 97
實施例6
分別稱取8.0g 的PLGA（5050 23000，粘度為0.24 dL/g）和12.0g的布比卡因鹼，加入到100ml注射用二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取100g PVA粉末，加入到10L的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至5-15℃。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機（轉速為4000rpm）中得到均勻的乳液。乳液固化選用正壓吹氣的方式進行快速固化，利用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.2Mpa預熱至50℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用壓縮空氣等。固化溫度為20℃，設置固化罐夾套溫度為20℃，固化時長為4h。
微球懸液進行離心洗滌4遍後（離心轉速為8000rpm），得到乾淨的、濃縮後的微球懸液。
微球懸液平均分為兩份，一份加入純化水5ml，另一份加入含有250mg甘露醇的甘露醇水溶液5ml，同時經冷凍乾燥得到微球粉末，凍乾後樣品分別如圖11、圖12所示，不加甘露醇樣品凍乾後樣品上層較為疏鬆並有少量樣品飄出，而下層樣品密度較大；加入甘露醇後樣品在盤內均勻分佈，樣品整體成塊、表面光滑，無樣品溢出。由此可見，加入甘露醇後可以形成均勻的骨架結構、改善製劑整體的外觀。藥物釋放曲線結果如圖13所示，凍乾時加入凍乾保護劑不會影響藥物的溶出。 表7
處方 凍乾保護劑 實際載藥量（%） 累積釋放度（%）
0.5h 2h 6h 24h 30h 48h 72h 96h 120h
10-1 不加 55.1 12 24 34 52 64 76 81 92 96
10-2 加甘露醇 52.9 11 24 33 52 62 75 81 93 97
實施例7
分別稱取40.0g型號為5050 23000粘度為0.24 dL/g的PLGA和60.0g布比卡因鹼，加入到500ml二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取500g PVA粉末，加入到50L的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至6-10℃。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機（轉速為4000rpm）中得到均勻的乳液，將乳液加入到剩餘的水相中稀釋。將稀釋後的乳液利用正壓吹氣的方式進行快速固化，使用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.6Mpa預熱至70℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用過濾後的壓縮空氣。固化溫度為15℃，設置固化罐夾套溫度為15℃，固化時長為4h。
微球懸液離心、過濾後得到乾淨的、濃縮後的微球懸液。
微球懸液冷凍乾燥得到微球粉末，粉末經篩分後進行灌裝得到微粒製劑的樣品。
經X射線繞射儀檢測布比卡因鹼以及微粒製劑樣品的晶型結果分別如圖14、圖15所示，微粒製劑中的布比卡因鹼為亞穩態晶型的結晶性粉末，測得其熔點範圍為84-102℃；而布比卡因鹼晶型為Ⅰ型，為熱力學穩定的結晶性粉末，其熔點範圍為105 - 110°C。
實施例8
分別稱取40.0g型號為5050 23000粘度為0.24 dL/g的PLGA和60.0g布比卡因鹼，加入到500ml二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取500g PVA粉末，加入到50L的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至6-10℃。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機（轉速為4000rpm）中得到均勻的乳液，將乳液加入到剩餘的水相中稀釋。將稀釋後的乳液利用正壓吹氣的方式進行快速固化，使用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.6Mpa預熱至40℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用過濾後的壓縮空氣。固化溫度為15℃，設置固化罐夾套溫度為15℃，固化時長為5h。
微球懸液離心、過濾後得到乾淨的、濃縮後的微球懸液。
微球懸液冷凍乾燥得到微球粉末，粉末經篩分後進行灌裝得到微粒製劑的樣品。
經X射線繞射儀檢測布比卡因鹼以及微粒製劑樣品的晶型結果分別如圖14、圖16所示，微粒製劑中的布比卡因鹼為亞穩態晶型的結晶性粉末，測得其熔點範圍較寬，為84-99℃、100-110℃，為亞穩態和Ⅰ型晶型的混合物；布比卡因鹼晶型為Ⅰ型，為熱力學穩定的結晶性粉末，其熔點範圍為105 - 110°C。
實施例7和8的溶出曲線如圖17所示：實施例7的突釋率低，僅為6.7%，後續釋藥平穩可維持有效體外藥物濃度長達96h；而實施例8的突釋率高，為32.6%，後溶出速率較慢，整體釋藥平緩。 表8
處方 實際載藥量（%） 包埋率（%） 累積釋放度（%）
0.5h 4h 8h 16h 24h 48h 72h 96h
實施例7 54.9 91.5 32.6 39 41.2 42.9 44.6 46.7 51.2 55.9
實施例8 47.5 79.2 6.7 32.7 52.8 64.1 71.8 78.9 90.1 95.2
實施例9
分別稱取8.0g型號為5050 23000粘度為0.24 dL/g的PLGA和12.0g布比卡因鹼，加入到100ml二氯甲烷中，充分攪拌溶解得到澄清的透明溶液，為油相；稱取100g PVA粉末，加入到10L的注射用水中，加熱攪拌使其充分溶清，得到1%的PVA溶液，為水相。將水相和油相均放置在冷水浴或冰箱內保存，使溫度降至6-10℃。
分別將油相和水相用蠕動泵注入到在線剪切機（轉速為4000rpm）中得到均勻的乳液，將乳液加入到剩餘的水相中稀釋。將稀釋後的乳液平均分成兩份（各5L乳液）：一份在常溫常壓下，進行攪拌固化，選用20L的中轉罐，固化溫度設置為15℃，攪拌轉速為100rpm，固化4h；另一份利用正壓吹氣的方式進行快速固化，使用已授權的ZL202020705393.7專利中的固化設備（如圖2所示），將乳液平鋪成均勻的薄膜/液膜後，提供壓力為0.1Mpa預熱至30℃並除水的正壓氣體吹掃液膜的上方，進行氣液間的物質和能量快速交換，氣體選用過濾後的壓縮空氣。固化溫度為15℃，設置固化罐夾套溫度為15℃，固化時長為4h。固化過程取樣進行觀察，確認布比卡因鹼是否被包埋進微球內部。
分別取1h和4h的樣品經偏光顯微鏡檢測的外水相中物料分佈和形貌結果分別如圖18和圖19所示，結果顯示：常溫常壓攪拌固化1h後，球內有少量藥物析出，外水相中有針狀晶體析出，隨時間延長至4h後，外水相中有大量晶體析出；正壓吹氣的條件下，固化1h後，微球基本固化完全，球內藥物基本固化析出，隨時間延長固化完全且外水相中無藥物晶體析出。
可見，正壓吹氣的方式能夠實現快速固化，並能夠達到較好的包埋效果。
以上所述僅為本公開的較佳實施例而已，並不用以限制本公開，凡在本公開的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本公開的保護範圍之內。
最後應說明的是：以上所述僅為本公開的優選實施例而已，並不用於限制本公開，儘管參照前述實施例對本公開進行了詳細的說明，對於本發明所屬技術領域具有通常知識者來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特徵進行等同替換。凡在本公開的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本公開的保護範圍之內。
1:蒸發器 2:儲存罐 3:泵 4:冷凝器 10:空腔 11:進料口 12:出氣口 13:塔板 15:進氣口 17:出料口 24:出料口 31:進料口 32:出料口 41:進氣口
圖1為本發明所涉及的微粒製備過程示意圖； 圖2為本發明所涉及的微粒固化設備示意圖（附圖標記同中國專利ZL202020705393.7中圖1）； 圖3為實施例1的顯微鏡結果，表明不同PLGA型號所製備微球的藥物包埋情況； 圖4為實施例1的藥物釋放結果，表明不同PLGA型號所製備微球的體外藥物溶出行為情況； 圖5為實施例1的豚鼠藥效試驗模型示意圖； 圖6為實施例1中各處方在豚鼠上24h內的藥效試驗結果； 圖7為實施例1中各處方在豚鼠上96h內的藥效試驗結果； 圖8為實施例2不同固化方式所製備微粒製劑的體外溶出結果； 圖9為實施例4中各處方微粒製劑的掃描電子顯微鏡照片，表明不同理論載藥量所製備微粒製劑的形貌； 圖10為實施例5不同剪切轉速的微粒製劑的體外溶出結果，表明不同粒徑微粒製劑的藥物溶出情況； 圖11為實施例6中未加入凍乾保護劑凍乾後樣品照片； 圖12為實施例6中加入凍乾保護劑凍乾後樣品照片； 圖13為實施例6中加入凍乾保護劑和不加凍乾保護劑的微粒製劑的體外溶出結果； 圖14為實施例7中所使用布比卡因鹼的XRD圖譜； 圖15為實施例7所製備微粒製劑的XRD圖譜； 圖16為實施例8所製備微粒製劑的XRD圖譜； 圖17為實施例7和8中所製備微粒製劑的體外溶出結果； 圖18為實施例9中兩種固化方式固化1h的偏光顯微鏡結果； 圖19為實施例9中兩種固化方式固化4h的偏光顯微鏡結果。

Claims (17)

  1. 一種微粒製劑，其包含藥物活性成分和PLGA； 所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000； 所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量為35-80%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比。
  2. 如請求項1所述的微粒製劑，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為85:15或（1-3）:1，例如75:25或50:50； 和/或，所述PLGA的重均相對分子量為15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000； 和/或，在30℃時，所述PLGA的粘度為0.15-0.45 dL/g，例如0.15 dL/g、0.21 dL/g、0.24 dL/g或0.4 dL/g； 和/或，所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為（0.6-2.5）:1，例如0.61:1、0.63:1、0.73:1、0.90:1、0.92:1、0.93:1、0.96:1、1.12:1、1.22:1、1.23:1、1.24:1、1.28:1、1.29:1、1.31:1、1.72:1、1.75:1、2.19:1或2.28:1； 和/或，所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量為38.0-69.5%，例如38.0%、38.5%、42.2%、47.3%、47.5%、47.8%、48.1%、48.9%、52.9%、54.9%、55.1%、55.4%、56.1%、56.3%、56.7%、56.8%、63.2%、63.6%、68.7%或69.5%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比； 和/或，所述藥物活性成分為相對分子質量在100-1500之間的小分子藥物活性成分；所述藥物活性成分可為解熱鎮痛抗炎類藥物，所述解熱鎮痛抗炎類藥物可包含但不限於：可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶、醯胺類局部麻醉劑、美洛昔康、阿司匹林、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一種或多種，所述醯胺類局部麻醉劑可為羅哌卡因、布比卡因、利多卡因和普魯卡因中的一種或多種，例如布比卡因。
  3. 如請求項1所述的微粒製劑，其中所述微粒製劑中包含藥物活性成分和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000-23000； 2）所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量為50-60%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比； 優選地， 所述微粒製劑中包含布比卡因和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000； 2）所述微粒製劑中，所述布比卡因和所述PLAG的比例為1.24:1； 優選地， 所述微粒製劑中包含布比卡因和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為23000； 2）所述微粒製劑中，所述布比卡因和所述PLAG的比例為1.31:1。
  4. 一種微球懸液A，其包含溶劑、藥物活性成分和PLGA； 所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000； 所述微球懸液A中，所述藥物活性成分的含量為35-80%，百分比是指在所述微球懸液A的微球中的“藥物活性成分和PLGA”質量之和中所占的質量百分比。
  5. 如請求項4所述的微球懸液A，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為85:15或（1-3）:1，例如75:25或50:50； 和/或，所述PLGA的重均相對分子量為15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000； 和/或，在30℃時，所述PLGA的粘度為0.15-0.45 dL/g，例如0.15 dL/g、0.21 dL/g、0.24 dL/g或0.4 dL/g； 和/或，所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為（0.6-2.5）:1，例如0.61:1、0.63:1、0.73:1、0.90:1、0.92:1、0.93:1、0.96:1、1.12:1、1.22:1、1.23:1、1.24:1、1.28:1、1.29:1、1.31:1、1.72:1、1.75:1、2.19:1或2.28:1； 和/或，所述微球懸液A中，所述藥物活性成分的含量可為38.0-69.5%，例如38.0%、38.5%、42.2%、47.3%、47.5%、47.8%、48.1%、48.9%、52.9%、54.9%、55.1%、55.4%、56.1%、56.3%、56.7%、56.8%、63.2%、63.6%、68.7%或69.5%，百分比是指在所述微球懸液A的微球中的“藥物活性成分和PLGA”質量之和中所占的質量百分比； 和/或，所述藥物活性成分為相對分子質量在100-1500之間的小分子藥物活性成分；所述藥物活性成分可為解熱鎮痛抗炎類藥物，所述解熱鎮痛抗炎類藥物可包含但不限於：可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶、醯胺類局部麻醉劑、美洛昔康、阿司匹林、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一種或多種，所述醯胺類局部麻醉劑可為羅哌卡因、布比卡因、利多卡因和普魯卡因中的一種或多種，例如布比卡因； 和/或，所述微球懸液A中，還包含滲透壓調節劑、潤濕劑和助懸劑中的一種或多種，所述滲透壓調節劑可為甘露醇、蔗糖和氯化鈉中的一種或多種，所述潤濕劑可為吐溫80和/或泊洛沙姆188，所述助懸劑可為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
  6. 如請求項4所述的微球懸液A，其中所述微球懸液A中包含溶劑、藥物活性成分和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000-23000； 2）所述微球懸液A的微球中，所述藥物活性成分的含量為50-60%，百分比是指在所述微球懸液A的微球中的“藥物活性成分和PLGA”質量之和中所占的質量百分比； 優選地， 所述微球懸液A中包含布比卡因和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000； 2）所述微球懸液A的微球中，所述布比卡因和所述PLAG的比例為1.24:1； 優選地， 所述微球懸液A中包含布比卡因和PLGA，其中： 1）所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為23000； 2）所述微球懸液A的微球中，所述布比卡因和所述PLAG的比例為1.31:1。
  7. 一種微球懸液A的製備方法，其包括下述步驟： （1）將油相和水相混合，得到乳液；其中：所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000； （2）將步驟（1）中所述乳液經固化，即得所述微球懸液A；其中，所述固化的方式為旋轉蒸發、減壓揮發或正壓吹氣； 當所述固化的方式為旋轉蒸發時，所述旋轉蒸發的溫度為10-50℃，所述旋轉蒸發的轉速為50-100 rpm； 當所述固化的方式為減壓揮發時，所述乳液的流速為200-1000ml/min，所述減壓揮發的真空度為＜0 Mpa且≥ -0.1 Mpa； 當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣的壓力p（Mpa）和“所述藥物活性成分和所述PLGA”的質量之和w（g）之比為1:（20-500）。
  8. 如請求項7所述的微球懸液A的製備方法，其中所述油相中的溶劑為二氯甲烷； 和/或，所述水相為含有PVA的水溶液，其中，所述水相中PVA的質量濃度可為0.5-2.0%，例如1.0%； 和/或，所述水相中不含有調節pH的緩衝液； 和/或，所述藥物活性成分為相對分子質量在100-1500之間的小分子藥物活性成分；所述藥物活性成分可為解熱鎮痛抗炎類藥物，所述解熱鎮痛抗炎類藥物可包含但不限於：可待因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、哌替啶、醯胺類局部麻醉劑、美洛昔康、阿司匹林、對乙醯氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一種或多種，所述醯胺類局部麻醉劑可為羅哌卡因、布比卡因、利多卡因和普魯卡因中的一種或多種，例如布比卡因； 和/或，所述藥物活性成分不經過促進溶解的預處理，例如氨水鹼化處理； 和/或，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為85:15或（1-3）:1，例如75:25或50:50； 和/或，所述PLGA的重均相對分子量為15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000； 和/或，在30℃時，所述PLGA的粘度為0.15-0.45 dL/g，例如0.15 dL/g、0.21 dL/g、0.24 dL/g或0.4 dL/g； 和/或，所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為（0.67-4）:1，例如1:1、4:1、7:3、1.5:1或2:3； 和/或，所述油相和所述水相混合的方式為分別用蠕動泵注入到在線剪切機中； 和/或，所述乳液固化之前，經過剪切、過膜或在線剪切處理；其中，所述剪切的速度或所述在線剪切機的轉速可為3000-5000 rpm，例如3000rpm、4000rpm或5000rpm； 和/或，所述固化的時長為0.5-6h，例如3-5h，再例如3h、4h或5h； 和/或，所述微球懸液A中還包含滲透壓調節劑、潤濕劑和助懸劑中的一種或多種；其中，所述滲透壓調節劑可為甘露醇、蔗糖和氯化鈉中的一種或多種，所述潤濕劑可為吐溫80和/或泊洛沙姆188，所述助懸劑可為羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種；當所述微球懸液A中還包含滲透壓調節劑、潤濕劑和助懸劑中的一種或多種時，可將所述滲透壓調節劑、所述潤濕劑和所述助懸劑溶解於溶劑中，再和所述微球懸液A混合。
  9. 如請求項7所述的微球懸液A的製備方法，其中當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣採用中國專利ZL202020705393.7中的圖1所示的固化設備實施； 和/或，當所述固化的方式為正壓吹氣時，所述正壓吹氣的壓力p（Mpa）和“所述藥物活性成分和所述PLGA”的質量之和w（g）之比為1:（50-200），例如1:（100-170），再例如1:100或1:166.7； 和/或，當“所述藥物活性成分和所述PLGA”的質量之和w為10-100g時，所述正壓吹氣的氣體壓力p為0.1-0.6Mpa，例如0.1Mpa、0.2Mpa或0.6Mpa； 和/或，所述正壓吹氣的氣體溫度為30-70℃或60-90℃，例如30℃、40℃、50℃或70℃； 和/或，所述固化在固化罐中進行，所述固化罐的溫度為15-25℃，例如15℃、20℃或25℃。
  10. 如請求項7所述的微球懸液A的製備方法，其中當所述固化的方式為旋轉蒸發時，所述旋轉蒸發的溫度為20-30℃，例如25℃； 和/或，所述旋轉蒸發的轉速為50-100 rpm，例如60rpm。
  11. 如請求項7所述的微球懸液A的製備方法，其中當所述固化的方式為減壓揮發時，所述乳液的流速為400-600ml/min，例如500ml/min； 和/或，所述減壓揮發的真空度為-0.1~-0.05Mpa，例如-0.08Mpa； 和/或，所述乳液的溫度為10-50℃，例如20-30℃，再例如25℃； 和/或，所述減壓揮發後還將所述乳液循環過膜5次。
  12. 如請求項7所述的微球懸液A的製備方法，其中所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000-23000；所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為（0.67-4）:1； 優選地，所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為15000；所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為3:2；所述藥物活性成分優選為布比卡因； 優選地，所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為50:50，所述PLGA的重均相對分子量為23000；所述藥物活性成分和所述PLGA的質量比為3:2；所述藥物活性成分優選為布比卡因。
  13. 一種微球懸液A的製備方法，其包括下述步驟： （1）將油相和水相混合，得到乳液；其中：所述油相中包含藥物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的莫耳比為（1-5.67）:1，所述PLGA的重均相對分子量為12000-60000； （2）將步驟（1）中所述乳液經固化，即得所述微球懸液A；其中，所述固化的方式為正壓吹氣； 其中，所述正壓吹氣時，所述乳液的流速設置為1min內使乳液體積的1/2到1/20的乳液流經塔板進行固化，空氣流速為乳液流速的10-100倍。
  14. 一種微球懸液A，其採用如請求項7-13中任一項所述的微球懸液A的製備方法制得。
  15. 一種微粒製劑，其採用下述方法制得，將如請求項4-6和14中任一項所述的微球懸液A經乾燥，即可。
  16. 如請求項15所述的微粒製劑，其中所述微粒製劑中，所述藥物活性成分的含量為38.0-69.5%，例如38.0%、38.5%、42.2%、47.3%、47.5%、47.8%、48.1%、48.9%、52.9%、54.9%、55.1%、55.4%、56.1%、56.3%、56.7%、56.8%、63.2%、63.6%、68.7%或69.5%，百分比是指在所述微粒製劑中的質量百分比； 和/或，所述微粒製劑中還包含凍乾保護劑；所述凍乾保護劑可為糖類、白蛋白或聚乙二醇；所述凍乾保護劑和所述微粒製劑的質量比可為0-20%，例如1.25%；當所述微粒製劑中還包含凍乾保護劑時，可將所述微球懸液和所述凍乾保護劑混合後，再經乾燥，即可； 和/或，所述乾燥的方式為噴霧乾燥、減壓揮發、旋轉蒸發或冷凍乾燥。
  17. 一種微球懸液B，其採用下述方法制得，將如請求項1-3、15-16中任一項所述微粒製劑溶解於溶媒中，即可。
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