CN117858698A - 一种微球悬液、微粒制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种微球悬液、微粒制剂及其制备方法。该微粒制剂包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1‑5.67)∶1，所述PLGA的重均相对分子量为12000‑60000；所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量为35‑80％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比。微粒制剂具备缓释、控释作用，可用于小分子药物的递送、缓释，具有高载药量、高包埋率、低突释率及体内释药平稳、释药周期内无停滞期的特点，能减少患者的给药频率、延长药效时间，提高患者的依从性；且该微粒的制备工艺简单、易于生产。

Description

一种微球悬液、微粒制剂及其制备方法
本申请要求申请日为2021/8/13的中国专利申请2021109321493的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种微球悬液、微粒制剂及其制备方法，尤其涉及一种可装载小分子药物活性成分的微球悬液、微球制剂及其制备方法。
背景技术
微粒制剂，也称微粒给药系统，系指药物或与适宜载体(一般为生物可降解材料)，经过一定的分散包埋技术制得具有一定粒径(微米级或纳米级)的微粒组成的固态、液态、半固态或气态药物制剂，具有掩盖药物的不良气味与口味、液态药物固态化、减少复方药物的配伍变化，提高难溶性药物的溶解度，或提高药物的生物利用度，或改善药物的稳定性，或降低药物不良反应，或延缓药物释放、提高药物靶向性等作用。
根据药剂学分散系统分类原则，将直径在10 -4～10 -9m范围的分散相构成的分散体系统称为微粒分散体系，其中，分散相粒径在1～500μm范围内统称为粗(微米)分散体系，主要包括微囊、微球等；分散相粒径小于1000nm属于纳米分散体系，主要包括脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物胶束、亚微乳等。微囊、微球、亚微乳、脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物胶束等均可作为药物载体。
微球的载体材料按其来源可分为天然高分子材料，如:明胶、白蛋白、甲壳素、葡聚糖、海藻酸盐、聚羟基脂肪酸酯(PHA)等；半合成高分子材料及合成高分子材料，如：聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)等。在合成高分子材料中，乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)具有生物相容性好、可生物降解等优点，因此受到广大科研以及制剂研究工作者的青睐。
常见的微球制备方法主要有：乳化-溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法等。通过合适的微球处方和制备工艺，可以制得的不同释药周期的载药微球，可以减少给药次数，增加患者顺应性。
疼痛不仅会对患者造成不愉快的情感体验，也是影响社会生产力的重要因素。按疼痛持续时间分为急性疼痛和慢性疼痛。慢性疼痛主要是指一直存在的或反复发生的持续性疼痛，其疼痛程度和持续时间导致患者不愉快感，影响患者功能水平和生活质量。慢 性疼痛主要受慢性退行性病变的影响或由神经损伤造成，如骨关节炎引起的关节疼痛、脊柱源性疼痛、术后慢性持续性疼痛和癌性疼痛等。这类慢性疼痛发生率虽然低于急性疼痛，但会长期影响患者生活质量和身心健康，需要引起我们的重视。
根据美国疼痛协会(APS)发布的疼痛管理实践指南，专家小组高强度推荐临床医生提供多模式镇痛治疗，多模式的治疗策略有助于通过不同机制的方法和途径，使用更低剂量的阿片类药物，从而得到更好的疼痛缓解，同时可能减少不良反应。多模式镇痛是联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法，由于作用机制不同而互补，镇痛作用相加或协同，同时每种药物的剂量减小，不良反应相应降低，从而达到最大的效应/不良反应比。
近十年来微球这一种新型的给药系统得到了迅速的发展，已报道和公开的文献及专利技术中，所涉及的布比卡因微球存在多种问题，从而限制了布比卡因微球的应用。主要存在的问题如下：一是所制备微球的粒径分布不均，粒径偏大(一般大于30μm)，不利于临床给药，患者的顺应性差；二是所制备微球的载药量低，导致生产成本变高、药物释放困难、释药周期较长，七天内的累积释药率仅为80％，不利于7天内的急性疼痛管理；三是制备过程中药物包埋率低，包埋率一般不高于85％，导致生产过程中成本变高，微球质量以及中间体质量不可控；四是所制备微球的药物突释率高，大量药物粘附于载体表面或散落在球外，导致突释现象严重，半小时内释药率达30％，不利于成药性，临床或动物实验中容易产生毒副作用，如心血管毒性或中枢神经毒性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中的微球制剂(例如布比卡因微球)载药量低、包埋率低的缺陷，而提供了一种微球悬液、微粒制剂及其制备方法。
本发明旨在提供一种可生物降解的长效缓释微粒制剂及其制备方法，所述的长效缓释的微粒制剂中药物活性成分、载药量及释药周期可以调节，以覆盖不同的适应症及患者。本发明所提供的微粒制剂可用于术后疼痛管理并可以提供长效缓释作用，可以在质量安全可控的前提下实现较高的载药量，延缓局麻镇痛作用时间，减少阿片类药物使用，并提高局部药物浓度，降低不良反应。
术后疼痛是人体对组织损伤和修复过程的一种复杂的生理心理反应，是困扰外科手术患者的一个突出问题，术后疼痛通常都会持续数天至数周。根据该适应症，本发明中所涉及的微粒制剂对应的释药周期可为2-14天。
本发明提供了一种微粒制剂，其包含药物活性成分和PLGA；其中：
1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
2)所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量为35-80％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比。
本发明中，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比优选为85:15或(1-3):1，例如75:25或50:50。
本发明中，所述PLGA的重均相对分子量优选为15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000。
本发明中，所述PLGA的粘度(30℃时)可为0.15-0.45dL/g，例如0.15dL/g、0.21dL/g、0.24dL/g或0.4dL/g。
本发明中，所述PLGA的型号可用丙交酯和乙交酯的摩尔比、PLGA的重均相对分子质量表示，如“7525 15000”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25，重均相对分子质量为15000的PLGA。
其中，所述PLGA的型号可为7525 15000、5050 15000、5050 23000或7525 52000，优选为5050 15000或5050 23000。
本发明中，所述药物活性成分和所述PLGA的质量比优选为(0.6-2.5):1，例如0.61:1、0.63:1、0.73:1、0.90:1、0.92:1、0.93:1、0.96:1、1.12:1、1.22:1、1.23:1、1.24:1、1.28:1、1.29:1、1.31:1、1.72:1、1.75:1、2.19:1或2.28:1。
本发明中，所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量可为38.0-69.5％，例如38.0％、38.5％、42.2％、47.3％、47.5％、47.8％、48.1％、48.9％、52.9％、54.9％、55.1％、55.4％、56.1％、56.3％、56.7％、56.8％、63.2％、63.6％、68.7％或69.5％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比。
本发明中，所述药物活性成分可为本领域常规的相对分子质量在100-1500之间的小分子药物活性成分，按其溶解性可分为两亲性药物、亲脂性药物、水溶性药物和疏水性药物。
其中，所述药物活性成分为相对分子质量在100-1500之间的小分子药物活性成分；所述药物活性成分可为解热镇痛抗炎类药物，所述解热镇痛抗炎类药物可包含但不限于：可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶、酰胺类局部麻醉剂、美洛昔康、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一种或多种，所述酰胺类局部麻醉剂可为罗哌卡因、布比卡因、利多卡因和普鲁卡因中的一种或多种，例如 布比卡因。
在本发明一优选实施方式中，所述微粒制剂中包含药物活性成分和PLGA，其中：
1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000-23000；
2)所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量为50-60％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述微粒制剂中包含布比卡因和PLGA，其中：
1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000；
2)所述微粒制剂中，所述布比卡因和所述PLAG的比例为1.24:1。
在本发明一优选实施方式中，所述微粒制剂中包含布比卡因和PLGA，其中：
1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为23000；
2)所述微粒制剂中，所述布比卡因和所述PLAG的比例为1.31:1。
本发明还提供了一种微球悬液A，其包含溶剂、药物活性成分和PLGA；
所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
所述微球悬液A中，所述药物活性成分的含量为35-80％，百分比是指在所述微球悬液A的微球中的“药物活性成分和PLGA”质量之和中所占的质量百分比。
本发明中，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比优选为85:15或(1-3):1，例如75:25或50:50。
本发明中，所述PLGA的重均相对分子量优选为15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000。
本发明中，所述PLGA的粘度(30℃时)可为0.15-0.45dL/g，例如0.15dL/g、0.21dL/g、0.24dL/g或0.4dL/g。
本发明中，所述PLGA的型号可用丙交酯和乙交酯的摩尔比、PLGA的重均相对分子质量表示，如“7525 15000”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25，重均相对分子质量为15000的PLGA。
其中，所述PLGA的型号可为7525 15000、5050 15000、5050 23000或7525 52000，优选为5050 15000或5050 23000。
本发明中，所述药物活性成分和所述PLGA的质量比可为(0.6-2.5):1，例如0.61:1、 0.63:1、0.73:1、0.90:1、0.92:1、0.93:1、0.96:1、1.12:1、1.22:1、1.23:1、1.24:1、1.28:1、1.29:1、1.31:1、1.72:1、1.75:1、2.19:1或2.28:1。
本发明中，所述微球悬液A中，所述药物活性成分的含量可为38.0-69.5％，例如38.0％、38.5％、42.2％、47.3％、47.5％、47.8％、48.1％、48.9％、52.9％、54.9％、55.1％、55.4％、56.1％、56.3％、56.7％、56.8％、63.2％、63.6％、68.7％或69.5％，百分比是指在所述微球悬液A的微球中的“药物活性成分和PLGA”质量之和中所占的质量百分比。
本发明中，所述药物活性成分可为本领域常规的相对分子质量在100-1500之间的小分子药物活性成分，按其溶解性可分为两亲性药物、亲脂性药物、水溶性药物和疏水性药物。
其中，所述药物活性成分为相对分子质量在100-1500之间的小分子药物活性成分；所述药物活性成分可为解热镇痛抗炎类药物，所述解热镇痛抗炎类药物可包含但不限于：可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶、酰胺类局部麻醉剂、美洛昔康、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一种或多种，所述酰胺类局部麻醉剂可为罗哌卡因、布比卡因、利多卡因和普鲁卡因中的一种或多种，再例如布比卡因。
本发明中，所述溶剂可为本领域常规的与所述微球悬液A中的微球相适配的溶剂。
本发明中，所述微球悬液A中，还可包含渗透压调节剂、润湿剂和助悬剂中的一种或多种，
其中，所述渗透压调节剂可为本领域常规的渗透压调节剂，例如甘露醇、蔗糖和氯化钠中的一种或多种。
其中，所述润湿剂可为本领域常规的润湿剂，例如吐温80和/或泊洛沙姆188。
其中，所述助悬剂可为本领域常规的助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
在本发明一优选实施方式中，所述微球悬液A中包含溶剂、药物活性成分和PLGA，其中：
1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000-23000；
2)所述微球悬液A的微球中，所述药物活性成分的含量为50-60％，百分比是指在所述微球悬液A的微球中的“药物活性成分和PLGA”质量之和中所占的质量百分比。
在本发明一优选实施方式中，所述微球悬液A中包含布比卡因和PLGA，其中：
1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000；
2)所述微球悬液A的微球中，所述布比卡因和所述PLAG的比例为1.24:1。
在本发明一优选实施方式中，所述微球悬液A中包含布比卡因和PLGA，其中：
1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为23000；
2)所述微球悬液A的微球中，所述布比卡因和所述PLAG的比例为1.31:1。
本发明还提供了一种微球悬液A的制备方法，其包括下述步骤：
(1)将油相和水相混合，得到乳液；其中：所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
(2)将步骤(1)中所述乳液经固化，即得所述微球悬液A；其中，所述固化的方式为旋转蒸发、减压挥发或正压吹气；
当所述固化的方式为旋转蒸发时，所述旋转蒸发的温度为10-50℃，所述旋转蒸发的转速为50-100rpm；
当所述固化的方式为减压挥发时，所述乳液的流速为200-1000ml/min，所述减压挥发的真空度为＜0Mpa且≥-0.1Mpa；
当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气的压力p(Mpa)和“所述药物活性成分和所述PLGA”的质量之和w(g)之比为1:(20-500)。
本发明中，所述油相中一般包含溶剂，所述溶剂可为本领域中常规的可溶解所述药物活性成分和所述PLGA的溶剂，例如二氯甲烷。
本发明中，所述水相可为本领域中常规的可制备微粒制剂的水相，例如含有高分子成分的水溶液。
其中，所述含有高分子成分的水溶液中，高分子成分的质量浓度可为0.5-2.0％，例如1.0％。
其中，所述高分子成分可为本领常规的高分子乳化剂，例如聚乙烯醇PVA。
所述水相可为含有质量浓度0.5-2.0％的PVA的水溶液。
本发明中，所述水相中可不含有调节pH的缓冲液，例如酸性缓冲液或碱性缓冲液。
本发明中，所述药物活性成分可不经过促进溶解的预处理，例如氨水碱化处理。
本发明中，所述药物活性成分可为本领域常规的相对分子质量在100-1500之间的小分子药物活性成分，按其溶解性可分为两亲性药物、亲脂性药物、水溶性药物和疏水性 药物。
其中，所述药物活性成分可为解热镇痛抗炎类药物，所述解热镇痛抗炎类药物可包含但不限于：可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶、酰胺类局部麻醉剂、美洛昔康、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一种或多种，所述酰胺类局部麻醉剂可为罗哌卡因、布比卡因、利多卡因和普鲁卡因中的一种或多种，例如布比卡因。
本发明中，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比优选为85:15或(1-3):1，例如75:25或50:50。
本发明中，所述PLGA的重均相对分子量优选为15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000。
本发明中，所述PLGA的粘度(30℃时)可为0.15-0.45dL/g，例如0.15dL/g、0.21dL/g、0.24dL/g或0.4dL/g。
本发明中，所述PLGA的型号可用丙交酯和乙交酯的摩尔比、PLGA的重均相对分子质量表示，如“7525 15000”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25，重均相对分子质量为15000的PLGA。
其中，所述PLGA的型号可为7525 15000、5050 15000、5050 23000或7525 52000，优选为5050 15000或5050 23000。
本发明中，所述药物活性成分和所述PLGA的质量比可为(0.67-4):1，例如1:1、4:1、7:3、1.5:1或2:3；还可为(1-1.5):1。
本发明中，所述油相和所述水相混合之前，可将温度降至5-15℃或6-10℃。
其中，降温的方式可为冷水浴或于冰箱内保存。
本发明中，所述油相和所述水相混合的方式可为分别用蠕动泵注入到在线剪切机中。
本发明中，所述乳液固化之前，可经过剪切、过膜或在线剪切等方式得到目标粒径的乳液。
其中，所述剪切的速度或所述在线剪切机的转速可为3000-5000rpm，例如3000rpm、4000rpm或5000rpm。
本发明中，所述固化的时长可为本领域常规时长，例如0.5-6h，再例如3-5h，还例如3h、4h或5h。
本发明中，所述正压吹气一般是指利用带有一定热量的气体(比常压(即一个大气压)的气体压力高的气体)吹扫平铺的乳液，使溶剂迅速挥发，从而实现乳液的快速固 化。
本发明中，当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气可采用现有中国专利ZL202020705393.7(CN 212308885 U)中的图1所示的固化设备实施。
本发明中，当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气的压力p(Mpa)和“所述药物活性成分和所述PLGA”的质量之和w(g)之比优选为1:(50-200)，例如1:(100-170)，再例如1:100或1:166.7。
本发明中，当“所述药物活性成分和所述PLGA”的质量之和w为10-100g时，所述正压吹气的气体压力p优选为0.1-0.6Mpa，例如0.1Mpa、0.2Mpa或0.6Mpa。
本发明中，当所述固化的方式为正压吹气时，所述乳液一般应平铺成均匀的薄膜或液膜。
本发明中，当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气的气体温度优选为10-100℃，例如30-70℃，再例如30℃、40℃、50℃或70℃，还例如60-90℃。
本发明中，当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气的条件优选为0.1Mpa、30-40℃，或者0.2Mpa、50℃，或者0.6Mpa、40-90℃，或者0.6Mpa、60-90℃。
本发明中，所述正压吹气的气体可为压缩空气。
本发明中，所述正压吹气的气体一般应除去水。
本发明中，当所述固化的方式为正压吹气时，所述固化一般在固化罐中进行。
其中，所述固化罐的温度优选为15-25℃，例如15℃、20℃或25℃。
一般而言，由于存在温差，所述固化罐的罐内温度和设置温度可存在1-5℃的温差。
本发明中，当所述固化的方式为旋转蒸发时，所述旋转蒸发的温度优选为20-30℃，例如25℃。
本发明中，当所述固化的方式为旋转蒸发时，所述旋转蒸发的转速优选为50-100rpm，例如60rpm。
本发明中，当所述固化的方式为旋转蒸发时，所述旋转蒸发的工艺条件优选为25℃、60rpm。
本发明中，当所述固化的方式为减压挥发时，所述乳液的流速优选为400-600ml/min，例如500ml/min。所述乳液的流速一般是指输送到薄膜蒸发器内流速。
本发明中，当所述固化的方式为减压挥发时，所述减压挥发的真空度可为-0.1～-0.05Mpa，例如-0.08Mpa。
本发明中，当所述固化的方式为减压挥发时，所述乳液的温度可为10-50℃，例如20-30℃，再例如25℃。
本发明中，当所述固化的方式为减压挥发时，所述减压挥发后还可将所述乳液循环过膜5次。
本发明中，当所述固化的方式为减压挥发时，所述减压挥发的工艺条件优选为：将乳液以500ml/min的流速输送到薄膜蒸发器内，设置真空度为-0.08Mpa，乳液温度为25℃，循环过膜5次。
本发明中，所述微球悬液A还可按照本领域常规操作进行离心洗涤等后处理。
其中，所述离心洗涤的次数可为4次。
其中，所述离心的转速可为7000-9000rpm，例如8000rpm。
在本发明一优选实施方式中，所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000-23000；所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为(0.67-4):1。
在本发明一优选实施方式中，所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000；所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为3:2(例如药物活性成分6g，PLGA 4g)；所述药物活性成分优选为布比卡因。
在本发明一优选实施方式中，所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为23000；所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为3:2(例如药物活性成分6g，PLGA 4g)；所述药物活性成分优选为布比卡因。
本发明中，所述微球悬液A中还可包含渗透压调节剂、润湿剂和助悬剂中的一种或多种。
其中，所述渗透压调节剂可为本领域常规的渗透压调节剂，例如甘露醇、蔗糖和氯化钠中的一种或多种。
其中，所述润湿剂可为本领域常规的润湿剂，例如吐温80和/或泊洛沙姆188。
其中，所述助悬剂可为本领域常规的助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
当所述微球悬液A中还包含渗透压调节剂、润湿剂和助悬剂中的一种或多种时，可将所述渗透压调节剂、所述润湿剂和所述助悬剂溶解于溶剂中，再和所述微球悬液A混合。
所述溶剂可为本领域常规的与所述微球悬液A中的微球相适配的溶剂。
本发明中，所述的微球悬液A的制备方法简单并利于工业化生产，其可包含但不限 于以下实验步骤：
S1，油水相配制：将药物活性成分和PLGA充分溶解或分散于有机溶剂中形成均匀的油相，所使用的PLGA包含但不限于一种或多种型号PLGA的混合使用；水相由质量体积浓度为0.5-2％的高分子溶液形成，所述高分子可以选自PVA等乳化剂；其中：
所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
S2，油水相乳化：将S1制备的油相和水相经过剪切或过膜或在线剪切等方式得到目标粒径的乳液；
S3，乳液固化：将S2制备的乳液经快速固化得到微粒悬液；其中，所述快速固化的方式固化方式选自旋转蒸发、减压挥发或正压吹气；其中：
当所述固化的方式为旋转蒸发时，所述旋转蒸发的温度为10-50℃，所述旋转蒸发的转速为50-100rpm；
当所述固化的方式为减压挥发时，所述乳液的流速为200-1000ml/min，所述减压挥发的真空度为＜0Mpa且≥-0.1Mpa；
当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气的压力p(Mpa)和“所述药物活性成分和所述PLGA”的质量之和w(g)之比为1:(20-500)；
S4，固液分离：将S3得到的微粒混悬液经沉降或离心或筛分的方式得到浓缩的微粒悬液，多次浓缩除去内含的水溶性乳化剂。
其中，所述S3中的快速固化是相较于低温搅拌、溶剂自然挥发而言，是指乳液在人为提供的有利于溶剂挥发的条件下，在30min-6h内快速由乳液形成固体微粒的混悬液。
有利于溶剂挥发的条件可包括：提供更高的热量、降低溶剂沸点、增加溶剂在外水相中的溶解度、加快气液物质交换等。
其中，优选地，采用正压吹气的方式进行快速固化，利用带有一定热量的无菌气体吹扫平铺的乳液，使溶剂迅速挥发，从而实现乳液的快速固化。
本发明还提供了一种微球悬液A的制备方法，其包括下述步骤：
(1)将油相和水相混合，得到乳液；其中：所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
(2)将步骤(1)中所述乳液经固化，即得所述微球悬液A；其中，所述固化的方式为正压吹气；
其中，所述正压吹气时，所述乳液的流速设置为1min内使乳液体积的1/2到1/20的 乳液流经塔板进行固化，空气流速为乳液流速的10-100倍。
其中，所述油相的溶剂可如前所述。
其中，所述水相的组成可如前所述。
其中，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比可如前所述。
其中，所述PLGA的重均相对分子量、粘度、型号可如前所述。
其中，所述药物活性成分的种类可如前所述。
其中，所述药物活性成分和所述PLGA的质量比可如前所述。
本发明还提供了一种微球悬液A，其采用上述方法制得。
本发明还提供了一种微粒制剂，其采用下述方法制得，将如前所述的微球悬液A经干燥，即可。
其中，所述微粒制剂的载药量范围可为40-80％，例如40％、50％、60％、70％或80％。其中，所述载药量的计算方式为药物活性成分总重/微粒制剂重量*100％。
其中，所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量可为38.0-69.5％，例如38.0％、38.5％、42.2％、47.3％、47.5％、47.8％、48.1％、52.9％、54.9％、55.1％、55.4％、56.1％、56.3％、56.7％、56.8％、63.2％、63.6％、68.7％或69.5％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比。
其中，所述微粒制剂中还可包含冻干保护剂。
所述冻干保护剂可以在冷冻干燥过程及冻干后储存阶段保护药物药效的成分，也可以作为载体用于形成硬质的均匀骨架，以改善玻璃瓶中冷冻干燥制剂的外观，常用冻干保护剂有糖类、白蛋白、聚乙二醇等，所述糖类可为甘露醇。
所述冻干保护剂和所述微粒制剂的质量比可为0-20％，例如1.25％。
当所述微粒制剂中还包含冻干保护剂时，将所述微球悬液A和所述冻干保护剂混合后，再经干燥，即可。
其中，所述干燥的方式可为喷雾干燥、减压挥发、旋转蒸发或冷冻干燥。优选地，选用冷冻干燥的方式进行冻干。
其中，所述干燥后还可进行筛分灌装。将干燥后的微粒粉末进行过筛，混合均匀后得到细小、均匀的微粒粉体，按装量进行灌装得到微粒制剂的样品。
利用上述的微粒制剂组成和制备方法进行的实施例中，当理论载药量为80％时，单一药物活性成分的实际载药量可以高达69.5％。
本发明还提供了一种微球悬液B，其采用下述方法制得，将所述微粒制剂溶解于溶媒中，即可。
其中，所述溶媒可为本领域常规的和微球相适配的专用溶媒，所述微粒制剂可在使用前用此溶媒将微球分散均匀后使用。
在某些实施例中，微粒制剂中PLGA型号会显著影响微粒制剂的药物活性成分的包埋率和溶出速率。例如实施例1，表明不同摩尔比单体的PLGA的包埋能力不同，根据实施例的数据可知，5050的PLGA的包埋能力较7525强；还表明不同分子量的PLGA药物溶出速率不同，同一单体比例的PLGA，其分子量越大，其溶出速率越慢、释药周期也越长。
在某些实施例中，微粒制剂中不同载药量所制备的微粒制剂形貌不同，载药量越大，微粒的表面越粗糙；不同载药量微粒的药物溶出速率和释药周期不同，如实施例4所示：制备微球时药物所占比例越高，所制得的微球实际载药量越高，体外溶出也越快、前期的药物突释率较高、释药周期越短。
在某些实施例中，不同粒径微粒制剂的药物释放行为和周期不同，如实施例5所示：制备微球时剪切速率越高，所制得的微球的粒度越小，突释率有一定提升，体外溶出也越快、释药周期越短。容易理解的为粒径越小，会极大地减小医护注射时的给药难度并提升患者的用药依从性。
在某些实施例中，在微粒制剂制备过程中，药物活性成分在有机溶剂中溶解后，经乳液固化，有机溶剂挥发导致药物活性成分的析出。根据固化速率的不同以及药物分子的物理化学性质的不同，药物活性成分的析出形式不同。优选的，固化过程伴随着药物分子的重结晶过程。
本发明中，真空度＝大气压强-绝对压强。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明中的微球悬液以及微粒制剂具有高载药量、高包埋率，例如当理论载药量为60％时，实际载药量可以高达56.8％，包埋率可达94.6％。
(2)本发明中的微粒制剂具有低突释率及体内释药平稳、释药周期内无停滞期的特点，缓释性能好，可实现7天释放89-98％；能减少患者的给药频率、延长药效时间，提高患者的依从性。
(3)本发明中的微粒制剂的制备工艺简单、易于生产。
附图说明
图1为本发明所涉及的微粒制备过程示意图；
图2为本发明所涉及的微粒固化设备示意图(附图标记同中国专利ZL202020705393.7中图1)；
图3为实施例1的显微镜结果，表明不同PLGA型号所制备微球的药物包埋情况；
图4为实施例1的药物释放结果，表明不同PLGA型号所制备微球的体外药物溶出行为情况；
图5为实施例1的豚鼠药效试验模型示意图；
图6为实施例1中各处方在豚鼠上24h内的药效试验结果；
图7为实施例1中各处方在豚鼠上96h内的药效试验结果；
图8为实施例2不同固化方式所制备微粒制剂的体外溶出结果；
图9为实施例4中各处方微粒制剂的扫描电子显微镜照片，表明不同理论载药量所制备微粒制剂的形貌；
图10为实施例5不同剪切转速的微粒制剂的体外溶出结果，表明不同粒径微粒制剂的药物溶出情况；
图11为实施例6中未加入冻干保护剂冻干后样品照片；
图12为实施例6中加入冻干保护剂冻干后样品照片；
图13为实施例6中加入冻干保护剂和不加冻干保护剂的微粒制剂的体外溶出结果；
图14为实施例7中所使用布比卡因碱的XRD图谱；
图15为实施例7所制备微粒制剂的XRD图谱；
图16为实施例8所制备微粒制剂的XRD图谱；
图17为实施例7和8中所制备微粒制剂的体外溶出结果；
图18为实施例9中两种固化方式固化1h的偏光显微镜结果；
图19为实施例9中两种固化方式固化4h的偏光显微镜结果。
具体实施方式
本发明所提供的微粒制剂包括但不限于疼痛管理，主要用于急性疼痛和慢性疼痛的预防和改善。本发明中所涉及的微粒制剂均为长效缓释微粒制剂，用于疼痛管理的周期为2-7天。根据患者适应症以及个人情况的不同，给予不同的微粒制剂。上述微粒制剂主要适用于局部浸润及周围神经阻滞，从而改善和预防患者疼痛。主要使用方法为在伤口或疼痛部位皮下、皮内或肌肉注射上述微粒制剂的混悬液。
为使本发明表述的更加清楚明白，将结合以下具体的实施例，并参照附图，对本发明的内容做进一步的说明。
为方便表述，部分术语定义如下：
PLGA：为乙交酯丙交酯共聚物的简写，亦称为丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
PLGA粘度：表示温度为30℃时，PLGA的特性粘度。
PVA：为聚乙烯醇的简写。
油相：表示药物活性成分以及乙交酯丙交酯共聚物溶于有机试剂中形成均匀的有机溶液。
水相：表示聚乙烯醇的水溶液。
载药量：表示所制备微粒制剂中含有的药物活性成分的质量占整个微球样品的总重，计算公式为(药物活性成分质量/微粒制剂质量)*100％。上述载药量的计算方式中，微粒制剂中的PVA质量可以忽略不计，通过洗球后，PVA在微球粉末中含量极低，为未检出。
包埋率：表示所制备微粒制剂中所含药物活性成分质量占所投处方量的药物活性成分的质量，计算公式为(微粒制剂内药物活性成分的质量/处方中药物活性成分的质量)*100％。
D 50：表示整个样品粒径分布中，颗粒累积分布为50％的微球粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％。D 50也常被用来表示微粒的平均粒径。
本发明中，下述实施例中的微粒制剂的制备方法均采用乳化-溶剂挥发法。对于本发明中其它未曾明确表述的术语、方法、设备、装置等均可以本行业内的常规知识理解获得，或按照商品说明书获得。
本发明中，下述实施例中所选用的药物活性成分选自可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶、罗哌卡因、布比卡因、利多卡因、普鲁卡因、美洛昔康、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一种或多种。
下述实施例及对比例中，测定微粒制剂的载药量的高效液相色谱法(HPLC)参考2020版药典二部盐酸布比卡因有关物质检测方法和通则0512。
实施例1
按下表1分别称取4.0g不同型号的PLGA和6.0g布比卡因碱，加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取50g PVA粉末，加入到 5000ml的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至5-15℃。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机(转速为4000rpm)中得到均匀的乳液。将乳液经快速固化(固化温度为20℃，设置固化罐夹套温度为20℃，固化时长为3h)后得到PLGA微球的悬液。其中乳液固化选用正压吹气的方式进行快速固化，利用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.1Mpa预热至30℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用压缩空气等。
微球悬液进行离心洗涤4遍后(离心转速为8000rpm)，得到干净的、浓缩后的微球悬液。微球悬液冷冻干燥得到微球粉末，粉末经筛分后进行灌装得到微粒制剂的样品。
表1
处方 PLGA型号 PLGA粘度 理论载药量(％)
01 7525 15000 0.15dL/g 60.0
02 5050 15000 0.21dL/g 60.0
03 5050 23000 0.24dL/g 60.0
04 7525 52000 0.40dL/g 60.0
注：PLGA的型号用丙交酯和乙交酯的摩尔比和重均相对分子质量表示，如“7525 15000”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为75：25，重均相对分子质量为15000的PLGA。
各处方显微镜结果如图3所示，丙交酯乙交酯单体比例为75:25的两种型号的载药微球球外均有针状的药物存在，说明其包埋率相对较低，而两种50:50型的PLGA制备的微球形态圆整、球外无药物存在，包埋率较高。
经马尔文粒度仪测得的D 50以及高效液相色谱法(HPLC)(HPLC方法参考2020版药典二部盐酸布比卡因有关物质检测方法和通则0512)测得微粒制剂的载药量分别如下表2-1所示：相同制备条件下，不同型号PLGA的分子量越大，所制得微粒制剂的中位粒径D 50也越大，载药量、包埋率也越高，72h的体外溶出率越低，释药周期越长；不同单体比例的PLGA，型号为5050的PLGA包埋率更高，型号为7525的溶出速率更快。药物释放曲线结果如图4所示。
表2-1
根据《人类疾病动物模型的复制》“豚鼠胆小易惊，对化学刺激或机械刺激很敏感”，选用豚鼠作为药效学实验动物，研究盐酸布比卡因注射液以及所制备微粒制剂对豚鼠皮肤局部痛觉消失研究的影响。动物模型如图5所示，方法流程如下：
1)选取雄性豚鼠实验前背部剃毛，范围约4cm*6cm；
2)豚鼠分组，每组3只；
3)皮内注射1ml药液，并沿鼓包四周划线，显示鼓起区域；
4)给药前和给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、14、16、18、22、24、28、32、48、60、72、84、96h等时间点分别用工字钉以相同力度进行皮肤刺激，记录豚鼠躲避和尖叫反应，分别于刺激7次，取后6次的数据进行记录。
图5为实验设计简图，灰色区域为样品注射后鼓包位置，直径约为2cm，外圈宽度为1cm左右， 表示针刺位置，所选位置为随机分布。
本次动物实验评价指标来源于实验中所记录的圈内豚鼠受针刺后的躲避和尖叫反应。根据躲避和尖叫的疼痛反应出的程度不同，分别给予躲避10％和尖叫90％的疼痛指数。疼痛指数计算公式为：
疼痛指数＝尖叫次数/有效针刺次数*90％+躲避次数/有效针刺次数*10％。
最终结果表示为镇痛效果：Negative response(消极反应)＝100％-疼痛指数，用以表示样品的有效性。各处方在24h和72h内的镇痛效果分别如图6和图7所示，结果显示PLGA型号为5050 23000的处方，其镇痛效果较其它三个处方更佳，药效持续时间长达72h。处方为7525 52000的处方，药物释放较慢，在豚鼠上的镇痛效果较差，释药周期较长。
表2-2
实施例2
按下表3分别称取相同处方的PLGA(5.0g)(5050 23000，粘度为0.24dL/g)和布比卡因碱(5.0g)，加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至5-15℃。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机(转速为4000rpm)中得到均匀的乳液。乳液分别经旋转蒸发、减压挥发以及正压吹气三种方式进行快速固化后得到PLGA微球的悬液。其中：
旋转蒸发设置温度为25℃，乳液稀释后，取500ml放入烧瓶中进行旋转蒸发，转速为60rpm，固化时长为3h；
另取2L稀释后乳液进行减压挥发，将乳液以500ml/min的流速输送到薄膜蒸发器内，设置真空度为-0.08Mpa，乳液温度为25℃，循环过膜5次；
再取2L稀释后乳液进行正压吹气的方式快速固化，利用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.1Mpa预热至30℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用压缩空气，固化温度为20℃，设置固化罐夹套温度为20℃，固化时长为3h。
微球悬液经离心洗涤4遍后(离心转速为8000rpm)，得到干净的、浓缩后的微球悬液。
微球悬液冷冻干燥得到微球粉末，粉末经筛分后进行灌装得到微粒制剂的样品。
经高效液相色谱法(HPLC)测得微粒制剂中实际装载有布比卡因碱的百分比分别如下表3-1、表3-2所示，相同理论载药量下，正压吹气的方式所得微粒制剂的载药量、包埋率更高；药物溶出结果(如图8所示)也显示，正压吹气所得微粒制剂的突释率更低，96h内释药更加平稳。
表3-1
处方 PLGA 布比卡因 固化方式 理论载药量 实际载药量 包埋率
(g) 碱(g) (％) (％) (％)
05 5.0 5.0 旋转蒸发 50.0 38.0 76.0
05 5.0 5.0 减压挥发 50.0 42.2 84.4
05 5.0 5.0 正压吹气 50.0 47.3 94.6
表3-2
实施例3
按下表4分别称取相应处方的PLGA(5050 23000，粘度为0.24dL/g)和布比卡因碱，加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至5-15℃。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机(转速为4000rpm)中得到均匀的乳液。乳液经快速固化(固化温度为20℃，设置固化罐夹套温度为20℃，固化时长为3h)后得到PLGA微球的悬液。其中乳液固化选用正压吹气的方式进行快速固化，利用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.1Mpa预热至30℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用压缩空气等。
微球悬液离心洗涤4遍后(离心转速为8000rpm)，得到干净的、浓缩后的微球悬液。
微球悬液冷冻干燥得到微球粉末，粉末经筛分后进行灌装得到微粒制剂的样品。
经高效液相色谱法(HPLC)测得微粒制剂中实际装载有布比卡因碱的百分比分别如下表4所示，相同油相浓度下理论载药量越高，所制得微粒制剂中布比卡因碱的含量也逐渐增加，但包埋率逐渐下降。
表4
实施例4
按下表5分别称取相应处方的PLGA(5050 23000，粘度为0.24dL/g)和布比卡因碱，加入到50ml注射用二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至5-15℃。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机(转速为5000rpm)中得到均匀的乳液。其中乳液固化选用正压吹气的方式进行快速固化，利用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.1Mpa预热至30℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用压缩空气等。固化温度为20℃，设置固化罐夹套温度为20℃，固化时长为3h。
微球悬液进行离心洗涤4遍后(离心转速为8000rpm)，得到干净的、浓缩后的微球悬液。
微球悬液冷冻干燥得到微球粉末，粉末经筛分后进行灌装得到微粒制剂的样品。
经高效液相色谱法(HPLC)测得微粒制剂的载药量分别如下表5所示，相同油相浓度下的理论载药量越高，所制得微粒制剂中布比卡因碱的含量也逐渐增加，但包埋率逐渐下降。利用扫描电子显微镜下观察三组样品的形貌如图9所示，随着载药量的增加，微粒的表面越粗糙。体外溶出结果显示，载药量越高、表面越粗糙，微粒制剂在0.5h的突释率越高，7天内的累计释放度也越高，释放周期越短。
表5
实施例5
分别称取4.0g的PLGA(5050 23000，粘度为0.24dL/g)和6.0g的布比卡因碱，加 入到50ml注射用二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取50g PVA粉末，加入到5000ml的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至5-15℃。按照以上配制方法配制相同的油相和水相各三份。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机中，剪切转速分别按下表6-1设置，分别得到粒径均匀的乳液。其中乳液固化选用相同的正压吹气方式进行快速固化，利用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.1Mpa预热至40℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用压缩空气等。固化温度为20℃，设置固化罐夹套温度为20℃，固化时长为4h。
微球悬液进行离心洗涤4遍后(离心转速为8000rpm)，得到干净的、浓缩后的微球悬液。
微球悬液冷冻干燥得到微球粉末，粉末经筛分后进行灌装得到微粒制剂的样品。
经马尔文粒度仪测得的粒径分布数据以及高效液相色谱法(HPLC)测得微粒制剂的载药量分别如下表6-1、表6-2所示：相同制备条件下，剪切转速越大，所制得微粒制剂的粒径越小，载药量、包埋率有一定减小。药物释放曲线结果如图10所示，剪切时转速较快会导致小粒径微球增多，0.5h突释率增加，药物释放周期缩短。
表6-1
粒径分布跨度span，是粒径分布的一个参数，是对样品粒径分布宽度的一种度量，定义如下式所示：
Span＝(D 90-D 10)/D 50，其中：
D 10：一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占10％。D 10常用来表示微粒细端的粒度指标。
D 50：表示整个样品粒径分布中，颗粒累积分布为50％的微球粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％。D 50也常被用来表示样品的平均粒径。D 50常用来表示 微粒的平均粒度。
D 90：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％。D 90常用来表示微粒粗端的粒度指标。
表6-2
实施例6
分别称取8.0g的PLGA(5050 23000，粘度为0.24dL/g)和12.0g的布比卡因碱，加入到100ml注射用二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取100g PVA粉末，加入到10L的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至5-15℃。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机(转速为4000rpm)中得到均匀的乳液。乳液固化选用正压吹气的方式进行快速固化，利用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.2Mpa预热至50℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用压缩空气等。固化温度为20℃，设置固化罐夹套温度为20℃，固化时长为4h。
微球悬液进行离心洗涤4遍后(离心转速为8000rpm)，得到干净的、浓缩后的微球悬液。
微球悬液平均分为两份，一份加入纯化水5ml，另一份加入含有250mg甘露醇的甘露醇水溶液5ml，同时经冷冻干燥得到微球粉末，冻干后样品分别如图11、图12所示，不加甘露醇样品冻干后样品上层较为疏松并有少量样品飘出，而下层样品密度较大；加入甘露醇后样品在盘内均匀分布，样品整体成块、表面光滑，无样品溢出。由此可见，加入甘露醇后可以形成均匀的骨架结构、改善制剂整体的外观。药物释放曲线结果如图13所示，冻干时加入冻干保护剂不会影响药物的溶出。
表7
实施例7
分别称取40.0g型号为5050 23000粘度为0.24dL/g的PLGA和60.0g布比卡因碱，加入到500ml二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取500g PVA粉末，加入到50L的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至6-10℃。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机(转速为4000rpm)中得到均匀的乳液，将乳液加入到剩余的水相中稀释。将稀释后的乳液利用正压吹气的方式进行快速固化，使用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.6Mpa预热至70℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用过滤后的压缩空气。固化温度为15℃，设置固化罐夹套温度为15℃，固化时长为4h。
微球悬液离心、过滤后得到干净的、浓缩后的微球悬液。
微球悬液冷冻干燥得到微球粉末，粉末经筛分后进行灌装得到微粒制剂的样品。
经X射线衍射仪检测布比卡因碱以及微粒制剂样品的晶型结果分别如图14、图15所示，微粒制剂中的布比卡因碱为亚稳态晶型的结晶性粉末，测得其熔点范围为84-102℃；而布比卡因碱晶型为Ⅰ型，为热力学稳定的结晶性粉末，其熔点范围为105-110℃。
实施例8
分别称取40.0g型号为5050 23000粘度为0.24dL/g的PLGA和60.0g布比卡因碱，加入到500ml二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取500g PVA粉末，加入到50L的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至6-10℃。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机(转速为4000rpm)中得到均匀的乳液，将乳液加入到剩余的水相中稀释。将稀释后的乳液利用正压吹气的方式进行快速固化，使用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.6Mpa预热至40℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用过滤后的压缩空气。固化温度为15℃，设置固化罐夹套温度为15℃，固化时长为5h。
微球悬液离心、过滤后得到干净的、浓缩后的微球悬液。
微球悬液冷冻干燥得到微球粉末，粉末经筛分后进行灌装得到微粒制剂的样品。
经X射线衍射仪检测布比卡因碱以及微粒制剂样品的晶型结果分别如图14、图16所示，微粒制剂中的布比卡因碱为亚稳态晶型的结晶性粉末，测得其熔点范围较宽，为84-99℃、100-110℃，为亚稳态和Ⅰ型晶型的混合物；布比卡因碱晶型为Ⅰ型，为热力学稳定的结晶性粉末，其熔点范围为105-110℃。
实施例7和8的溶出曲线如图17所示：实施例7的突释率低，仅为6.7％，后续释药平稳可维持有效体外药物浓度长达96h；而实施例8的突释率高，为32.6％，后溶出速率较慢，整体释药平缓。
表8
实施例9
分别称取8.0g型号为5050 23000粘度为0.24dL/g的PLGA和12.0g布比卡因碱，加入到100ml二氯甲烷中，充分搅拌溶解得到澄清的透明溶液，为油相；称取100g PVA粉末，加入到10L的注射用水中，加热搅拌使其充分溶清，得到1％的PVA溶液，为水相。将水相和油相均放置在冷水浴或冰箱内保存，使温度降至6-10℃。
分别将油相和水相用蠕动泵注入到在线剪切机(转速为4000rpm)中得到均匀的乳液，将乳液加入到剩余的水相中稀释。将稀释后的乳液平均分成两份(各5L乳液)：一份在常温常压下，进行搅拌固化，选用20L的中转罐，固化温度设置为15℃，搅拌转速为100rpm，固化4h；另一份利用正压吹气的方式进行快速固化，使用已授权的ZL202020705393.7专利中的固化设备(如图2所示)，将乳液平铺成均匀的薄膜/液膜后，提供压力为0.1Mpa预热至30℃并除水的正压气体吹扫液膜的上方，进行气液间的物质和能量快速交换，气体选用过滤后的压缩空气。固化温度为15℃，设置固化罐夹套温度为15℃，固化时长为4h。固化过程取样进行观察，确认布比卡因碱是否被包埋进微球内部。
分别取1h和4h的样品经偏光显微镜检测的外水相中物料分布和形貌结果分别如图18和图19所示，结果显示：常温常压搅拌固化1h后，球内有少量药物析出，外水相中有针状晶体析出，随时间延长至4h后，外水相中有大量晶体析出；正压吹气的条件下，固化1h后，微球基本固化完全，球内药物基本固化析出，随时间延长固化完全且外水相中无药物晶体析出。
可见，正压吹气的方式能够实现快速固化，并能够达到较好的包埋效果。
以上所述仅为本公开的较佳实施例而已，并不用以限制本公开，凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。
最后应说明的是：以上所述仅为本公开的优选实施例而已，并不用于限制本公开，尽管参照前述实施例对本公开进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本公开的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本公开的保护范围之内。

Claims (17)

  1. 一种微粒制剂，其特征在于，其包含药物活性成分和PLGA；
    所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
    所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量为35-80％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比。
  2. 如权利要求1所述的微粒制剂，其特征在于，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为85:15或(1-3):1，例如75:25或50:50；
    和/或，所述PLGA的重均相对分子量为15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000；
    和/或，在30℃时，所述PLGA的粘度为0.15-0.45dL/g，例如0.15dL/g、0.21dL/g、0.24dL/g或0.4dL/g；
    和/或，所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为(0.6-2.5):1，例如0.61:1、0.63:1、0.73:1、0.90:1、0.92:1、0.93:1、0.96:1、1.12:1、1.22:1、1.23:1、1.24:1、1.28:1、1.29:1、1.31:1、1.72:1、1.75:1、2.19:1或2.28:1；
    和/或，所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量为38.0-69.5％，例如38.0％、38.5％、42.2％、47.3％、47.5％、47.8％、48.1％、48.9％、52.9％、54.9％、55.1％、55.4％、56.1％、56.3％、56.7％、56.8％、63.2％、63.6％、68.7％或69.5％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比；
    和/或，所述药物活性成分为相对分子质量在100-1500之间的小分子药物活性成分；所述药物活性成分可为解热镇痛抗炎类药物，所述解热镇痛抗炎类药物可包含但不限于：可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶、酰胺类局部麻醉剂、美洛昔康、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一种或多种，所述酰胺类局部麻醉剂可为罗哌卡因、布比卡因、利多卡因和普鲁卡因中的一种或多种，例如布比卡因。
  3. 如权利要求1所述的微粒制剂，其特征在于，所述微粒制剂中包含药物活性成分和PLGA，其中：
    1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000-23000；
    2)所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量为50-60％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比；
    优选地，
    所述微粒制剂中包含布比卡因和PLGA，其中：
    1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000；
    2)所述微粒制剂中，所述布比卡因和所述PLAG的比例为1.24:1；
    优选地，
    所述微粒制剂中包含布比卡因和PLGA，其中：
    1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为23000；
    2)所述微粒制剂中，所述布比卡因和所述PLAG的比例为1.31:1。
  4. 一种微球悬液A，其特征在于，其包含溶剂、药物活性成分和PLGA；
    所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
    所述微球悬液A中，所述药物活性成分的含量为35-80％，百分比是指在所述微球悬液A的微球中的“药物活性成分和PLGA”质量之和中所占的质量百分比。
  5. 如权利要求4所述的微球悬液A，其特征在于，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为85:15或(1-3):1，例如75:25或50:50；
    和/或，所述PLGA的重均相对分子量为15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000；
    和/或，在30℃时，所述PLGA的粘度为0.15-0.45dL/g，例如0.15dL/g、0.21dL/g、0.24dL/g或0.4dL/g；
    和/或，所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为(0.6-2.5):1，例如0.61:1、0.63:1、0.73:1、0.90:1、0.92:1、0.93:1、0.96:1、1.12:1、1.22:1、1.23:1、1.24:1、1.28:1、1.29:1、1.31:1、1.72:1、1.75:1、2.19:1或2.28:1；
    和/或，所述微球悬液A中，所述药物活性成分的含量可为38.0-69.5％，例如38.0％、38.5％、42.2％、47.3％、47.5％、47.8％、48.1％、48.9％、52.9％、54.9％、55.1％、55.4％、56.1％、56.3％、56.7％、56.8％、63.2％、63.6％、68.7％或69.5％，百分比是指在所述微球悬液A的微球中的“药物活性成分和PLGA”质量之和中所占的质量百分比；
    和/或，所述药物活性成分为相对分子质量在100-1500之间的小分子药物活性成分； 所述药物活性成分可为解热镇痛抗炎类药物，所述解热镇痛抗炎类药物可包含但不限于：可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶、酰胺类局部麻醉剂、美洛昔康、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一种或多种，所述酰胺类局部麻醉剂可为罗哌卡因、布比卡因、利多卡因和普鲁卡因中的一种或多种，例如布比卡因；
    和/或，所述微球悬液A中，还包含渗透压调节剂、润湿剂和助悬剂中的一种或多种，所述渗透压调节剂可为甘露醇、蔗糖和氯化钠中的一种或多种，所述润湿剂可为吐温80和/或泊洛沙姆188，所述助悬剂可为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
  6. 如权利要求4所述的微球悬液A，其特征在于，所述微球悬液A中包含溶剂、药物活性成分和PLGA，其中：
    1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000-23000；
    2)所述微球悬液A的微球中，所述药物活性成分的含量为50-60％，百分比是指在所述微球悬液A的微球中的“药物活性成分和PLGA”质量之和中所占的质量百分比；
    优选地，
    所述微球悬液A中包含布比卡因和PLGA，其中：
    1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000；
    2)所述微球悬液A的微球中，所述布比卡因和所述PLAG的比例为1.24:1；
    优选地，
    所述微球悬液A中包含布比卡因和PLGA，其中：
    1)所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为23000；
    2)所述微球悬液A的微球中，所述布比卡因和所述PLAG的比例为1.31:1。
  7. 一种微球悬液A的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
    (1)将油相和水相混合，得到乳液；其中：所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
    (2)将步骤(1)中所述乳液经固化，即得所述微球悬液A；其中，所述固化的方式 为旋转蒸发、减压挥发或正压吹气；
    当所述固化的方式为旋转蒸发时，所述旋转蒸发的温度为10-50℃，所述旋转蒸发的转速为50-100rpm；
    当所述固化的方式为减压挥发时，所述乳液的流速为200-1000ml/min，所述减压挥发的真空度为＜0Mpa且≥-0.1Mpa；
    当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气的压力p(Mpa)和“所述药物活性成分和所述PLGA”的质量之和w(g)之比为1:(20-500)。
  8. 如权利要求7所述的微球悬液A的制备方法，其特征在于，所述油相中的溶剂为二氯甲烷；
    和/或，所述水相为含有PVA的水溶液，其中，所述水相中PVA的质量浓度可为0.5-2.0％，例如1.0％；
    和/或，所述水相中不含有调节pH的缓冲液；
    和/或，所述药物活性成分为相对分子质量在100-1500之间的小分子药物活性成分；所述药物活性成分可为解热镇痛抗炎类药物，所述解热镇痛抗炎类药物可包含但不限于：可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、哌替啶、酰胺类局部麻醉剂、美洛昔康、阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、曲安奈德和甲氨蝶呤中的一种或多种，所述酰胺类局部麻醉剂可为罗哌卡因、布比卡因、利多卡因和普鲁卡因中的一种或多种，例如布比卡因；
    和/或，所述药物活性成分不经过促进溶解的预处理，例如氨水碱化处理；
    和/或，所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为85:15或(1-3):1，例如75:25或50:50；
    和/或，所述PLGA的重均相对分子量为15000-52000，例如15000-23000，再例如15000或23000；
    和/或，在30℃时，所述PLGA的粘度为0.15-0.45dL/g，例如0.15dL/g、0.21dL/g、0.24dL/g或0.4dL/g；
    和/或，所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为(0.67-4):1，例如1:1、4:1、7:3、1.5:1或2:3；
    和/或，所述油相和所述水相混合的方式为分别用蠕动泵注入到在线剪切机中；
    和/或，所述乳液固化之前，经过剪切、过膜或在线剪切处理；其中，所述剪切的速度或所述在线剪切机的转速可为3000-5000rpm，例如3000rpm、4000rpm或5000rpm；
    和/或，所述固化的时长为0.5-6h，例如3-5h，再例如3h、4h或5h；
    和/或，所述微球悬液A中还包含渗透压调节剂、润湿剂和助悬剂中的一种或多种；其中，所述渗透压调节剂可为甘露醇、蔗糖和氯化钠中的一种或多种，所述润湿剂可为吐温80和/或泊洛沙姆188，所述助悬剂可为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种；当所述微球悬液A中还包含渗透压调节剂、润湿剂和助悬剂中的一种或多种时，可将所述渗透压调节剂、所述润湿剂和所述助悬剂溶解于溶剂中，再和所述微球悬液A混合。
  9. 如权利要求7所述的微球悬液A的制备方法，其特征在于，当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气采用中国专利ZL202020705393.7中的图1所示的固化设备实施；
    和/或，当所述固化的方式为正压吹气时，所述正压吹气的压力p(Mpa)和“所述药物活性成分和所述PLGA”的质量之和w(g)之比为1:(50-200)，例如1:(100-170)，再例如1:100或1:166.7；
    和/或，当“所述药物活性成分和所述PLGA”的质量之和w为10-100g时，所述正压吹气的气体压力p为0.1-0.6Mpa，例如0.1Mpa、0.2Mpa或0.6Mpa；
    和/或，所述正压吹气的气体温度为30-70℃或60-90℃，例如30℃、40℃、50℃或70℃；
    和/或，所述固化在固化罐中进行，所述固化罐的温度为15-25℃，例如15℃、20℃或25℃。
  10. 如权利要求7所述的微球悬液A的制备方法，其特征在于，当所述固化的方式为旋转蒸发时，所述旋转蒸发的温度为20-30℃，例如25℃；
    和/或，所述旋转蒸发的转速为50-100rpm，例如60rpm。
  11. 如权利要求7所述的微球悬液A的制备方法，其特征在于，当所述固化的方式为减压挥发时，所述乳液的流速为400-600ml/min，例如500ml/min；
    和/或，所述减压挥发的真空度为-0.1～-0.05Mpa，例如-0.08Mpa；
    和/或，所述乳液的温度为10-50℃，例如20-30℃，再例如25℃；
    和/或，所述减压挥发后还将所述乳液循环过膜5次。
  12. 如权利要求7所述的微球悬液A的制备方法，其特征在于，所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000-23000；所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为(0.67-4):1；
    优选地，所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为15000；所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为3:2；所述药物活性成分优选为布比卡因；
    优选地，所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为50:50，所述PLGA的重均相对分子量为23000；所述药物活性成分和所述PLGA的质量比为3:2；所述药物活性成分优选为布比卡因。
  13. 一种微球悬液A的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
    (1)将油相和水相混合，得到乳液；其中：所述油相中包含药物活性成分和PLGA；所述PLGA中，丙交酯LA和乙交酯GA的摩尔比为(1-5.67):1，所述PLGA的重均相对分子量为12000-60000；
    (2)将步骤(1)中所述乳液经固化，即得所述微球悬液A；其中，所述固化的方式为正压吹气；
    其中，所述正压吹气时，所述乳液的流速设置为1min内使乳液体积的1/2到1/20的乳液流经塔板进行固化，空气流速为乳液流速的10-100倍。
  14. 一种微球悬液A，其采用如权利要求7-13中任一项所述的微球悬液A的制备方法制得。
  15. 一种微粒制剂，其特征在于，其采用下述方法制得，将如权利要求4-6和14中任一项所述的微球悬液A经干燥，即可。
  16. 如权利要求15所述的微粒制剂，其特征在于，所述微粒制剂中，所述药物活性成分的含量为38.0-69.5％，例如38.0％、38.5％、42.2％、47.3％、47.5％、47.8％、48.1％、48.9％、52.9％、54.9％、55.1％、55.4％、56.1％、56.3％、56.7％、56.8％、63.2％、63.6％、68.7％或69.5％，百分比是指在所述微粒制剂中的质量百分比；
    和/或，所述微粒制剂中还包含冻干保护剂；所述冻干保护剂可为糖类、白蛋白或聚乙二醇；所述冻干保护剂和所述微粒制剂的质量比可为0-20％，例如1.25％；当所述微粒制剂中还包含冻干保护剂时，可将所述微球悬液和所述冻干保护剂混合后，再经干燥，即可；
    和/或，所述干燥的方式为喷雾干燥、减压挥发、旋转蒸发或冷冻干燥。
  17. 一种微球悬液B，其特征在于，其采用下述方法制得，将如权利要求1-3、15-16中任一项所述微粒制剂溶解于溶媒中，即可。
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