CN111329845A - 一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，包括以下步骤：第一步，将纳曲酮和含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中，得到含药聚合物溶液；第二步，将所述含药聚合物溶液滴加至搅拌状态下的外水相中形成O/W型乳剂，搅拌挥发有机溶剂，其中，所述挥发有机溶剂，在减压或常压条件下严格控制其挥发程度；第三步，将以上所得的分散体系加至水中进行固化；第四步，洗涤、收集微球，冻干，得到所述纳曲酮缓释微球。本发明的纳曲酮缓释微球，粒径适宜，形态圆整，有效解决传统制备方法载药量和包封率低等问题。

Description

一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺。
技术背景
纳曲酮是阿片受体桔抗剂，药效学与纳洛酮的作用相似，对κ－，δ－，μ－等阿片受体均有阻断作用，能明显的减弱或完全阻断阿片受体，甚至反转由静脉注射阿片类药物所产生的作用。因此它能阻断再吸毒品时的效应，防止或减少复吸。结构式见下式。
Figure BDA0002441877800000011
纳曲酮制剂以片剂为主，疗程持续半年且须日服50mg。因此疗程较长，同时对肝脏有一定毒性。为了提高患者顺应性，研制纳曲酮的长效微球具有较广泛的应用前景。微球是通过将药物溶解或分散在聚合物材料中而形成的骨架型的实体，其粒径范围在1～250μm之间。一般制备成混悬剂供注射或口服用。药物微球化后具有以下特点：掩盖药物不良气味，提高药物的稳定性，减少对胃的刺激或减少药物在胃内的失活，使液态药物固态化便于贮存或再制成其他剂型，控制药物释放速率等。
常见的微球制备方法有喷雾干燥法、乳化-溶剂蒸发法、热熔挤出法和相分离法。根据何广安等(CN02145144.3)报道的结果，使用单乳化溶剂挥发法制备微球，按照35％投料所制备得到的纳曲酮微球，即使收率为100％，包封率也仅有最高75％，达不到药典规定的80％，同时还存在制备过程繁琐、生产效率低的缺点。
发明内容
针对上述不足，本发明提供一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其制备方法简单高效，可以有效解决纳曲酮微球载药量、包封率低的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，通过改变溶液中有机溶剂的挥发条件控制其挥发程度，进行微球的制备，包括以下步骤
(a)将纳曲酮和含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中，得到含纳曲酮药物的聚合物溶液；其中，纳曲酮与可降解聚合物的质量比固定为1:1.97，可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为2.5％～50％(w/v)；
(b)将稳定剂溶于水中，得到外水相；
(c)将步骤a制得的所述含药聚合物溶液滴加至步骤b制得的外水相中，制得乳剂，减压条件下搅拌挥发乳剂中的有机溶剂，控制有机溶剂的挥发程度；其中，聚合物溶液与外水相的体积比为1:2～1:50；减压压力设定为5～20mbar,搅拌速度控制为300～500rpm，减压时间为5～60min；
(d)将步骤c所得的乳剂加至水中进行固化，其中所述乳剂与水的体积比为1:20，室温下以300～500rpm速度搅拌固化4h，得到所述纳曲酮缓释微球。
进一步地，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，所述步骤(a)中，可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为20％(w/v)；所述聚合物溶液与外水相的体积比为1:25；所述步骤c中的减压时间为15min。当聚合物浓度过高时，含药的聚合物溶液粘度过高，影响微球的制备，当可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为20％(w/v)时，制备得到的微球的封包率最高。
进一步地，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，所述步骤(a)中，所述含疏水链段的可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸PLA和聚己内酯中的一种或多种。优选地，所述可降解聚合物为聚乳酸PLA，其相对分子量为100000～200000。
进一步地，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，所述步骤(a)中含疏水链段的可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其相对分子质量为5000～100000，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50～85:15；或者，所述步骤(a)中含疏水链段的可降解聚合物为聚乳酸，其相对分子量为100000～600000。
进一步地，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，所述步骤(a)中的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、苯甲醇中的一种或多种。
进一步地，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，所述步骤(b)中的稳定剂选自聚乙烯醇、聚山梨酯20、聚山梨酯80和聚乙二醇的一种或多种。聚乙烯醇与水相的比例优选为0.1％～5％(w/v)；更优选为1％(w/v)。聚山梨酯20与水相的比例优选为0.1％～0.3％(w/v)；更优选为0.1％(w/v)。
进一步地，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，所述步骤(b)中的稳定剂与外水相的比例为0.1％～5％(w/v)。
进一步地，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，所述步骤(c)中的乳剂中的有机溶剂挥发程度为10％～100％。优选的，挥发程度为75％。
进一步地，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，所述步骤(b)的外水相和步骤(d)中的固化相的体积比为1:2～1:100，优选为1:2～1:50。
进一步的，上述一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺在制备阿片受体桔抗剂中的用途。
上进一步地，本发明制备的纳曲酮缓释微球，其中的药物可以缓慢释放一个月。
本发明通过将纳曲酮与含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中，将稳定剂溶于水中形成外水相，将形成的油相和水相在搅拌状态下形成乳剂，通过改变或控制乳剂中有机溶剂的挥发方式和程度，再用水进一步固化微球得到纳曲酮缓释微球。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明与现有制备工艺相比，主要通过改变乳剂形成后有机溶剂的挥发方式，本发明中阐述了与传统常压条件下挥发溶剂制备微球相比，在减压的条件下挥发溶剂制备所得微球在理化性质上更加完备。本发明在减压的条件下，通过控制乳剂在常温状态下的减压时间，从而控制乳剂的减压程度，由此改变乳剂中有机溶剂的挥发程度，进一步提高微球的包封率，与传统方法相比，包封率可提高10％～20％左右。
按照本发明步骤得到O/W型乳剂后，室温下将其置于减压装置中进行搅拌，使乳剂中的小液滴不会形成聚集且能够充分与空气接触，在减压压力为5～20mbar条件下，减压挥发不同时间以区别乳剂中有机溶剂的挥发程度；将得到的微球进行包封率等检测。
本发明实施例结果显示，控制有机溶剂的挥发程度，对微球具有明显的影响，主要体现在包封率中，其中本发明所采用的方法明显优于传统常压挥发法制备所得微球；其原因如下：尽管纳曲酮为疏水性药物，但在一定程度上仍然具有一定的亲水性，乳剂常压条件下有机溶剂挥发速度慢、程度底，因此有机溶剂含量较多，在搅拌过程中那个，药物会随有机溶剂扩散进入外水相中，从而导致乳滴中纳曲酮药物的泄露，并且，常压挥发时间短会导致药物大量泄露，时间长会使得乳剂中由于有机溶剂含量少从而形成聚合物的黏连，微球成形差，难以控制。而本发明针对这一传统工艺的缺陷，提出减压挥发有机溶剂，减压条件下，有机溶剂的挥发速率大大提高，大大减少纳曲酮药物的泄露，提高微球的成形率，得到高包封率和形态圆整表面光滑的微球。本发明的制备工艺高效，所制备的纳曲酮缓释微球载药量包封率高。
附图说明
图1为对比例所制备微球的扫描电镜图(200×)；
图2为优选实施例1-1所制备微球的扫描电镜图(200×)。
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
优选实施例
称取203.2mg纳曲酮和400mg聚合物,溶于2mL有机溶剂中，在搅拌状态下滴加至10mL含稳定剂的水相中形成乳剂，乳剂在常温条件下置于减压装置中搅拌，搅拌速率为300～500rpm，设定压力为5～20mbr，持续减压挥发有机溶剂一段时间后，将乳剂在室温下加入至250mL固化水中继续搅拌4h以挥发有机溶剂，其中，搅拌速率为300-500rpm。挥净有机溶剂后静置，待悬浮物沉底后，移去上清液，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
表1优选实施例处方表
Figure BDA0002441877800000071
对比实施例
称取203.2mg纳曲酮和400mg PLGA(聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol),溶于2mL二氯甲烷中，在搅拌状态下滴加至10mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中形成乳剂，乳剂在常温常压条件下进行搅拌，持续挥发有机溶剂30min后，将乳剂在室温下加入至250mL固化水中继续搅拌4h以挥发二氯甲烷，其中，搅拌速率为300-500rpm。挥净有机溶剂后静置，待悬浮物沉底后，移去上清液，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
测试例1：微球粒径
取对比实施例和优选实施例1-1～实施例8制备的微球适量，分成三份，各用适量0.1％的吐温80水溶液混悬，用激光粒度分布仪测定微球粒径，结果见表2。
表2不同实施例的微球粒径
实施例 平均中位径(μm)
对比例 76.51
优选例1-1 79.86
优选例1-2 79.02
优选例1-3 85.01
优选例2 72.64
优选例3 78.13
优选例4 81.28
优选例5 82.45
优选例6 87.77
优选例7 88.44
优选例8 87.34
由表2不同实施例中微球的粒径结果来看，对比例与优选例粒径差异较小，微球粒径均小于100μm，可供注射使用。
测试例2：微球包封率
配制0.1mol/L的盐酸溶液，称量对比实施例和优选实施例1-1～实施例8所制备的纳曲酮微球30mg，放入10mL的离心管中，加入6mL 0.1mol/L的盐酸溶液，涡旋仪以5的强度震荡3min；离心机离心，12000rpm，15min，取净上清液，进行高效液相分析，即可得游离药物浓度；沉淀加入2mL二氯甲烷溶解后，转移至50mL容量瓶中并使用二氯甲烷定容，摇匀，从中量取1mL样品溶液于西林瓶中，加入4mL的0.1mol/L的盐酸溶液，涡旋仪以5的强度震荡3min，水浴温度40℃挥发DCM，挥净二氯甲烷后，离心机离心，10000rpm，10min，取上清至50或100mL的容量瓶中，用盐酸定容混匀后，进行高效液相分析，即得包载药物浓度。
结果如表3所示，包封率的计算公式如下：
Figure BDA0002441877800000091
表3不同实施例的包封率
Figure BDA0002441877800000092
Figure BDA0002441877800000101
针对表3中不同实施例的结果进行分析，发现与对比例相比，所有优选例的包封率均高于对比例；在优选例1～8中，有机溶剂为乙酸乙酯(优选例5)和丙酮(优选例4)相较于二氯甲烷，包封率明显降低；优选例8中，其可降解聚合物为聚碳酸酯所制备的微球与PLGA和PCL相比包封率明显更低。优选实施例1-1～1-3中，主要考察减压时间对微球的影响，控制其他变量相同，设定减压时间5、15、25min，其中，减压15min为最优条件，其原因为减压时间低，二氯甲烷存在较多，转移至水中固化时会导致药物泄露，减压时间长会导致聚合物析出过快从而无法完全包载药物。
从表3中，可以得到最、更优包封率的为优选例1-1，因此可以得出本发明最优制备条件为：
1.药物纳曲酮与聚合物PLGA(75/25,1.2w分子量)的质量比为1:1.97；
2.选择二氯甲烷作为有机溶剂，聚合物浓度为20％；
3.油相、水相和固化水相体积比为1:5:125；
4.减压条件：搅拌速率300-500rpm，常温，10mbar，减压15min；
5.固化时间为4h，固化搅拌速率为300-500rpm。
测试例3：微球形态
取对比例和优选实施例1-1制备的微球适量，使用扫描电子显微镜观察微球表面形态，结果见附图1和2；图1为对比例所制备微球的扫描电镜图(200×)；图2为优选实施例1-1所制备微球的扫描电镜图(200×)。可从图中看出优选实施例1-1所得微球比对比例粒径更为均一，表面更加圆整光滑，而对比例中，微球表面黏附药物晶体，说明药物存在泄漏情况。
上述实施例和测试例结果显示，相比于传统工艺及其他专利中通过常压乳化溶剂挥发法联合固化制备微球，本发明采取减压方式改进有机溶剂的挥发控制挥发程度，改善了以往制备方法所制备的微球包封率低的缺点，满足《中国药典》规定微球、微囊和脂质体的包封率不得小于80％的要求，具有良好的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于，通过改变溶液中有机溶剂的挥发条件控制其挥发程度，进行微球的制备，包括以下步骤：
（a）将纳曲酮和含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中，得到含纳曲酮药物的聚合物溶液；其中，纳曲酮与可降解聚合物的质量比固定为1:1.97，可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为2.5%～50%（w/v）；
（b）将稳定剂溶于水中，得到外水相；
（c）将步骤a制得的所述含药聚合物溶液滴加至步骤b制得的外水相中，制得乳剂，减压条件下搅拌挥发乳剂中的有机溶剂，控制有机溶剂的挥发程度；其中，聚合物溶液与外水相的体积比为1:2～1:50；减压压力设定为5～20mbar,搅拌速度控制为300～500 rpm，减压时间为5～60 min；
（d）将步骤c所得的乳剂加至水中进行固化，其中所述乳剂与水的体积比为1:20，室温下以300～500rpm速度搅拌固化4 h，得到所述纳曲酮缓释微球。
2.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于，所述步骤a中，可降解聚合物在有机溶剂中的浓度为20%（w/v）；所述聚合物溶液与外水相的体积比为1:25；所述步骤c中的减压时间为15min。
3.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于，所述步骤（a）中的含疏水链段的可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸和聚己内酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于，所述步骤（a）中含疏水链段的可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，其相对分子质量为5000～100000，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50～85:15；或者，所述步骤（a）中含疏水链段的可降解聚合物为聚乳酸，其相对分子量为100000～600000。
5.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于，所述步骤（a）中的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、苯甲醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于：所述步骤（b）中的稳定剂选自聚乙烯醇、聚山梨酯20、聚山梨酯80和聚乙二醇的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于，所述步骤（b）中的稳定剂与外水相的比例为0.1%～5%（w/v）。
8.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于，所述步骤（c）中的乳剂中的有机溶剂挥发程度为10%～100%。
9.根据权利要求1所述的一种提高纳曲酮微球包封率的制备工艺，其特征在于，所述步骤（b）的外水相和步骤（d）中的固化相的体积比为1:2～1:100。
10.如权利要求1-9任一项所述的提高纳曲酮微球包封率的制备工艺在制备阿片受体桔抗剂中的用途。
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