CN117777497A - 一种乳酸-羟基乙酸共聚物微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乳酸‑羟基乙酸共聚物微球及其制备方法，涉及药物制剂领域。本发明将乳酸‑羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂中，得到油相；聚乙烯醇溶于水，得到水相；采用微流控技术，将油相和水相混合形成水包油(O/W)型乳液。在搅拌条件下，挥发有机溶剂并固化，得到所述空白微球。本发明制备的微球外观光滑圆整，可明显改善传统乳化溶剂挥发法制备的微球表面存在的凹陷现象，且粒径更加适宜，粒径范围为30‑80μm。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种乳酸-羟基乙酸共聚物微球及其制备方法。
背景技术
微球是指药物溶解或分散在高分子基质材料中形成的球状微粒，粒径通常为几微米到几百微米。微球作为一种新的缓控释药物递送系统，克服了许多传统剂型存在的缺点，例如经肌肉或皮下等途径注射后，在注射部位形成药物储库，通过聚合物辅料的溶蚀、扩散、降解等机制缓慢释放药物，具有减少患者给药次数、降低血药浓度波动、减轻医疗负担的巨大优势，市场发展前景广阔，而我国微球制剂刚刚起步，因此微球制剂的开发与研究意义重大。
微球制备常用的载体材料主要分为合成高分子材料、天然高分子材料和无机材料3大类。常用的合成高分子材料中，聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯是被美国FDA批准的可安全药用的聚酯类材料。其中聚乳酸和乳酸-羟基乙酸共聚物因具有良好的生物相容性和可降解性被广泛应用在缓控释给药系统。目前在所有已上市的微球产品中，乳酸-羟基乙酸共聚物是最常用的载体材料，例如Lupron RisperdalSandotatin />等均是以乳酸-羟基乙酸共聚物为载体制备的微球。
目前微球常见的制备方法有乳化法、喷雾干燥法、热熔挤出法和相分离法等，其中乳化法是目前微球最常见的生产工艺，例如已上市产品Lupron 和Risperdal等均采用乳化法制备。
虽然乳化法制备的微球表现出载药量高的优点，但是也存在一定的问题，一方面，微球制作粒径大会引起患者注射疼痛和发生针堵现象；另一方面，微球表面不光滑，会导致微球流动性差和通针性差。前期我们的中国发明专利CN116098872A公开显示，该法制备的高分子量乳酸-羟基乙酸共聚物(摩尔比为50:50)微球表面存在凹陷和圆整度欠佳问题，且乳化法制备微球过程不可控，不够自动化。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种乳酸-羟基乙酸共聚物微球，所述微球表面光滑圆整，大小均一，粒径范围为30-80μm,微球光滑的表面使得其流动性变好。
本发明还提供了一种乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备方法，具体的包括以下步骤：
S1、将乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂中，得到油相；
S2、聚乙烯醇溶于水中，作为水相；
S3、采用微流控技术，将体积比为1：(10-20)的油相和水相混合形成水包油(O/W)型乳液，其中混合包括：将油相和水相按1：(1-5)流速比混合，油相流速为1-10mL/min；加入到剩余的水相中进一步混合，形成所述水包油(O/W)型乳液；
S4、在搅拌条件下，将步骤S3所得的水包油型乳液进行挥发并固化，洗涤并收集微球，即得空白微球。
进一步地，所述乳酸-羟基乙酸共聚物中，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为1：(0.1-2)，其中摩尔比优选为1：1。乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为12-150kDa，例如12kDa、60kDa、90kDa、120kDa、150kDa等，包括但不限于以上所列举的分子量，分子量优选为60-150kDa，更优选为90-150kDa。
进一步地，在S1中，有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷、甲醇或丙酮中的一种或多种；其中优选为乙酸乙酯。
进一步地，油相中乳酸-羟基乙酸共聚物的质量浓度为3-10％，例如3％、5％、8％、10％等，包括但不限于上述所列举的浓度，其中浓度优选为5％。
进一步地，水相中聚乙烯醇的质量浓度为0.1-3％，优选为1％。
进一步地，在S3中，油相与水相溶液的体积比为1：(10-20)，例如，1：10、1：15、1：20等，包括但不限于上述所列举的比例，其中优选为1：15。油相和水相的体积比会影响微球形成的粒径大小及其对缓释药物的包封率，当体积比为1：15时，在保持良好缓释药物包覆的同时表现出最小的粒径范围。
进一步地，在S3中，油相的流速范围为1-10mL/min，例如，1mL/min，3.3mL/min，5mL/min，10mL/min等，包括但不限于上述所列举的流速；
进一步地，在S3中，油相和水相的流速比为1：(1-5)，例如，1：1、1：3、1：5等，包括但不限于上述所列举的流速比；其中优选为1：3。水相和油相的流速比会影响微球形成的形貌，当流速比为1：1时，水相对油相的剪切力不够，导致微球不够稳定；当流速比为1：5时，水相对油相剪切力过大也会影响微球的成型性和包封率。
进一步地，在S4中，搅拌的速度为300-1000rpm，例如300rpm，400rpm，600rpm，800rpm，1000rpm等包括但不限于上述所列举的转速，其中优选为600rpm。
本发明还进一步地提供了一种乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备方法在缓释作用药物的应用。
进一步地，缓释作用药物的包覆步骤是：将乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂中，再将缓释作用药物均匀的分散在上述溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质一定的时间，得到S/O油相；聚乙烯醇水溶液作为水相；采用微流控技术，将油相和水相混合形成水包油包固(S/O/W)型乳液。在搅拌条件下，挥发有机溶剂并固化，得到包载缓释药物的微球。
进一步地，缓释作用药物优选为阿哌沙班。
进一步地，超声波细胞粉碎机均质的时间为1-10min，优选为2min。
本发明的有益效果：
1.本发明制备的空白微球和包载缓释药物的微球更加光滑，圆整，颗粒大小均一；粒径在30-80μm范围内，该粒径比传统的乳化溶剂法制备的粒径更小，优化了注射疼痛和堵针问题。
2.本发明通过微流控技术对油水流速比进行调控，改善了乳酸-羟基乙酸共聚物在50：50比例上的形貌。此外，对微球形成机理进行了详细的解释。微球的形成不仅与乳酸-羟基乙酸共聚物本身的分子量，共聚物的类型，包载的药物有关，还和使用的技术，油水流速比有着紧密的关系。
3.本发明使用微流控技术合成微球的制备方法，更加高效，快速和自动化。该方法对乳酸-羟基乙酸共聚物空白微球，及其包载的缓释药物微球在生产和应用方面具有重要的现实意义。
附图说明
图1为对比例1-6和实施例1-6制备的微球扫描电镜图；
图2为对比例7-10和实施例7-10制备的微球扫描电镜图；
图3为对比例11-14和实施例11-14制备的微球扫描电镜图；
图4为对比例4和对比例17-18制备的微球扫描电镜图；
图5为实施例4和对比例15-16制备的微球扫描电镜图；
图6为实施例2、4、6制备的微球37℃体外释放图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；45mL 1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成O/W型乳液；把O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
实施例2
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
实施例3
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成O/W型乳液；把O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
实施例4
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
实施例5
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝150kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成O/W型乳液；把O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
实施例6
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝150kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
实施例7
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；45mL1％聚乙烯醇溶液(低粘度，Mw＝20-150kDa)作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成O/W型乳液；把O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
实施例8
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇溶液(低粘度，Mw＝20-150kDa)作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
实施例9
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；45mL1％聚乙烯醇溶液(低粘度，Mw＝20-150kDa)作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成O/W型乳液；把O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
实施例10
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
实施例11
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝85:15，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；45mL1％聚乙烯醇溶液(低粘度，Mw＝20-150kDa)作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成O/W型乳液；把O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
实施例12
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝85:15，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
实施例13
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝85:15，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成O/W型乳液；把O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
实施例14
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝85:15，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以5mL/min流速，水相以15mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例1
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；600rpm搅拌下，将此油相滴加到45mL浓度为1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
对比例2
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到45mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例3
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；600rpm搅拌下，将此油相滴加到45mL浓度为1％聚乙烯醇水(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
对比例4
先将150mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到45mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例5
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝150kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；600rpm搅拌下，将此油相滴加到45mL浓度为1％聚乙烯醇水(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
对比例6
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50，Mw＝150kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到45mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例7
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；600rpm搅拌下，将此油相滴加到45mL浓度为1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
对比例8
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到45mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例9
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；600rpm搅拌下，将此油相滴加到45mL浓度为1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
对比例10
先将150mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝75:25，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到45mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例11
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝85:15，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；600rpm搅拌下，将此油相滴加到45mL浓度为1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
对比例12
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝85:15，Mw＝12kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到45mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例13
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝85:15，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，作为油相；600rpm搅拌下，将此油相滴加到45mL浓度为1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到空白微球。
对比例14
先将150mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝85:15，Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到45mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例15
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50,Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以10mL/min流速，水相以10mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例16
先将150mg的乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50,Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，使用超声波细胞粉碎机均质2min，形成S/O混悬液，作为油相；45mL1％聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)溶液作为水相；采用微流控技术，油相以3.3mL/min流速，水相以16.7mL/min流速进行混合形成S/O/W型乳液；把S/O/W型乳液分散到剩余的水相溶液中，在600rpm搅拌下，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例17
先将150mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50,Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到30mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
对比例18
先将150mg的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(乳酸与羟基乙酸的摩尔比＝50:50,Mw＝90kDa)溶解于3mL乙酸乙酯中，再将50mg阿哌沙班微粉均匀分散在含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的乙酸乙酯溶液中，形成S/O混悬液；600rpm搅拌下，将此S/O混悬液滴加到60mL浓度为1％的聚乙烯醇(低粘度，Mw＝20-150kDa)水溶液中，挥发乙酸乙酯，然后转移至225mL水中，固化2h，收集微球并用水洗涤3次，放入-80℃冰箱预冻10h后，冷冻干燥48h，得到包载阿哌沙班的微球。
测试例1
如图1所示是实施例1-6和对比例1-6制备微球的电镜图，当乳酸-羟基乙酸聚合物的摩尔比为50：50，分子量为12kDa时，对比例1，2和实施例1，2制备的微球表面光滑且圆整，表面无凹陷现象。当乳酸-羟基乙酸共聚物(摩尔比为50:50)分子量增大至90kDa和150kDa时，采用传统方法制备的空白微球(对比例3和对比例5)表面开始出现凹陷现象，包载阿哌沙班后制备的微球(对比例4和对比例6)表面凹陷现象更加明显(图中黄色箭头所示)，而微流控法制备的微球(实施例3、实施例4、实施例5和实施例6)表面光滑，形态圆整，无凹陷现象；
传统方法制备的微球是利用磁力搅拌提供机械力使乳滴分散均匀，从而受力均匀的乳滴呈光滑圆整的形貌；随着乳酸-羟基乙酸共聚物分子量的增加，相应的分散相的粘度越大，此时磁力搅拌提高的机械力并不能使其乳滴均匀分散开，乳滴之间的接触能力增加，导致微球表面出现凹陷现象。包载阿哌沙班缓释剂的微球表现出更加凹陷的现象，这是因为阿哌沙班结构中含有酰胺键，酰胺键与乳酸-羟基乙酸共聚物的乙醇酸形成氢键的作用力更大，导致凹陷更加明显。而实施例7-14和对比例7-14(图2，图3)并未表现出凹陷现象，这是因为，85：25，75：25比例的共聚物乙醇酸的比例相较于50：50更小，形成的相互作用力更弱，未出现凹陷的现象。微球形貌的形成过程非常复杂，与乳酸-羟基乙酸共聚物的类型，分子量，包载缓释剂的类型等密切相关。
如图4所示，利用传统的乳化法合成的微球在油相和水相的体积比为1：(10-20)的范围内微球的形貌不会受到影响。但是油相和水相的不同体积比会影响微球的粒径大小和缓释药物的包封率；对比例4(1：15的比例)合成的粒径为84μm，相较于对比例17，18合成的微球(113μm、93μm)粒径更小，且1：15的比例还表现出很好的包封率(94％)。上述情况可以推断，使用微流控技术在油相和水相的体积比为1：(10-20)的情况下合成的形貌相同，且在1：15的油水体积比时表现出最小的粒径和良好的缓释药物包封率。
此外，微球的形貌和微流控技术油相与水相的流速比有很大的关系。如图5所示：对比例15的油相和水相流速比(1:1)，对比例16的油相和水相流速比(1:5)获得微球的形貌虽然没有凹陷，但都不够光滑圆整。当油水流速比为1：1时，水相对油相的剪切力不够，同时相体积比不适宜，导致形成的初乳稳定性较差，进而其微球成型变差。当油水流速比为1：5时，流速过大，对微球成形性和对缓释药物的包封率也会有一定的影响。因此，通过控制微流控参数，可以使乳滴在形成过程中受到的剪切力更加均匀，乳滴和乳滴之间的单分散性好，从而改善微球形态。
测试例2
对实施例1-14和对比例1-18制备的微球进行粒径测定；粒径测量使用的仪器为BT-2001激光粒度分布仪。测试结果见表一。
表一.实施例和对比例粒径测量结果
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结果表明，采用微流控技术制备的微球粒径相较于传统O/W乳化溶剂挥发法制备的微球粒径更小。微球粒径的减小可以在一定的程度上避免微球在注射疼痛和堵针问题。
测试例3
为验证阿哌沙班缓释药物在乳酸-羟基乙酸微球中的释放效果，对其进行测试，具体的测试方式如下：
在50mL具塞锥形瓶中，分别加入称取的20mg实施例2、实施例4或实施例6制备的阿哌沙班微球，加入50mL含0.02％吐温20的PBS溶液，在37℃，100rpm的水浴恒温振荡锅内搅拌。在4h、1d、2d、3d、5d、7d……不同时间点取1mL，离心(10000rpm，10min)，取上清0.7mL，并补上0.7mL含0.02％吐温20的PBS溶液，隔天换液，然后进行HPLC分析。
计算累计释放百分比-时间的释放度曲线如图6所示；以阿哌沙班为模型药物，实施例2、4和6制备的微球具有缓慢释放的特征，且随着分子量的增大，其体外释放逐渐变缓，其中实施例6制备的微球体外可缓释7周或更长。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (8)
1.一种乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，得到油相；
S2、聚乙烯醇溶于水中，得到水相；
S3、采用微流控技术，将体积比为1：(10-20)的油相和水相混合形成水包油(O/W)型乳液，其中混合包括：将油相和水相按1：(1-5)流速比混合，油相流速为1-10mL/min；加入到剩余的水相中进一步混合，形成所述水包油(O/W)型乳液；
S4、挥发有机溶剂并固化，得到所述微球。
2.如权利要求1所述的乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，所述乳酸-羟基乙酸共聚物中，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为1:(0.1-2)。
3.如权利要求1所述的乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，所述乳酸-羟基乙酸共聚物的分子量为12kDa-150kDa。
4.如权利要求1所述的乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，乳酸-羟基乙酸共聚物在油相的质量浓度为3-10％。
5.如权利要求1所述的乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，聚乙烯醇在水相中的质量浓度为0.1-3％。
6.如权利要求1所述的乳酸-羟基乙酸共聚物微球的制备方法，其特征在于，在步骤S4中，在搅拌下挥发有机溶剂，搅拌转速为300-1000rpm。
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的方法制备得到的乳酸-羟基乙酸共聚物微球，所述乳酸-羟基乙酸共聚物微球的粒径范围为30-80μm。
8.如权利要求7所述的乳酸-羟基乙酸共聚物微球在制备缓释药物载体中的应用。
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