CN108653740B - 一种改良相分离法制备plga缓释微球的方法 - Google Patents

一种改良相分离法制备plga缓释微球的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用改良的相分离法制备PLGA缓释微球的方法，包括如下步骤：步骤1)将PLGA加有机溶剂配成溶液，分成两份或多份；步骤2)在第一份中加入药物，并在搅拌下加入非溶剂；步骤3)在第二份中也加入非溶剂并通过高剪切或匀浆机等高速搅拌后加入步骤2)中并持续搅拌；步骤4)任选将步骤1)中配制的其余份的溶液分别重复步骤3)的操作；步骤5)在磁力搅拌下将步骤2)、步骤3)和步骤4)的混合液加入到准备好的洗固液中，清洗有机溶剂和非溶剂的同时固化微球，收集微球并干燥。本发明所制得的微球外形圆整，大小分布均匀，且载药量高，包封率高。

Description

一种改良相分离法制备PLGA缓释微球的方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一种改良相分离法制备PLGA缓释微球的方法及其制备的PLGA缓释微球。
背景技术
1986年由Ferring Pharmaceuticals公司研发了第一个上市的PLGA注射用缓释微球制剂，就是用相分离法的制备工艺生产的Triptorelin－PLGA微球。自那以后，国内外对PLGA缓释微球的研究热情空前高涨，国内发表和公布的关于PLGA缓释微球的文献和专利以溶剂蒸发法制备PLGA微球的工艺方法居多，在国家知识产权局所收载的专利中，仅查到一项发明专利用到了类似相分离法的制备工艺CN 106176623A。
相分离法就是用合适的溶剂(Solvent)溶解高分子材料，在这个溶液中加入非溶剂(No-Solvent)，而使得部分高分子材料凝聚在一起，有点类似于盐析那样使得高分子材料“析出”。这种“析出”并不是真正的有沉淀沉淀下来，而是在整个溶液系统中高分子材料的分布发生了变化，部分区域的高分子材料浓度高于连续相中浓度，这就发生了相分离。这个高浓度相也可以理解为是内相，而连续相，也就是低浓度相可以理解为外相。借助外力的作用，高浓度相以大小适宜的圆球形态存在，再利用合适的溶液将溶剂和非溶剂洗脱掉，那么圆球就会被固化下来，得到最终的微球。
发明内容
本发明提供了一种改良相分离法制备PLGA缓释微球的方法，为PLGA缓释微球的制备工艺提供了新的思路。
本发明涉及一种改良相分离法制备PLGA缓释微球的方法，包括以下步骤：
步骤1)将PLGA加有机溶剂配成溶液，分成两份或多份；
步骤2)在第一份中加入药物，并在搅拌下加入非溶剂；
步骤3)在第二份中也加入非溶剂并通过高剪切或匀浆机等高速搅拌后加入步骤2)中并持续搅拌；
步骤4)任选将步骤1)中配制的其余份的溶液分别重复步骤3)的操作；
步骤5)在磁力搅拌下将步骤2)、步骤3)和步骤4)的混合液加入到准备好的洗固液中，清洗有机溶剂和非溶剂的同时固化微球，收集微球并干燥。
具体地，步骤1)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺中的任意一种或几种。所述PLGA溶液的浓度范围是10－200mg/ml，可分成相等的两份或多份，也可以是不相等的两份或多份。
优选地，步骤1)中的有机溶剂是二氯甲烷，PLGA浓度是60mg/ml，分成相等的两份。
具体地，步骤2)所述药物是不溶于有机溶剂的，并经过微粉化处理的；或者药物是可溶于水的，以水溶液的形式加入PLGA有机溶液中。
优选地，步骤2)中的药物是不溶于有机溶剂，并经过微粉化处理的。
具体地，步骤2)和步骤3)所述的非溶剂选自中链脂肪酸，中链脂肪酸混合物，二甲基硅油中的任意一种，所述的二甲基硅油的粘度范围是100～1000cps。其与有机溶剂的比例是1～9：10(w/w)。
优选地，步骤2)和步骤3)中的二甲基硅油粘度是500～1000cps，其与有机溶剂的比例是4.0～6.0：10(w/w)(以PLGA75:25为例)；3.0～4.5：10(w/w)(以PLGA50:50为例)。
具体地，步骤2)和步骤3)所述的搅拌是置顶式机械搅拌，搅拌速度300～1000转/分钟，搅拌时间是10～45分钟。
优选地，步骤2)和步骤3)中搅拌速度是400～500转/分钟，搅拌时间是步骤2)10分钟，步骤3)混合后继续搅拌20分钟。
具体地，步骤3)所述的高剪切或匀浆机速度是10000～30000转/分钟，时间是10～60秒。
优选地，步骤3)中匀浆机的速度是20000～25000转/分钟，时间是40～60秒。
具体地，步骤4)所述的洗固液是正庚烷，正己烷，二甲基硅油，八甲基环四硅氧烷(OMCTS)，六甲基二硅氧烷中的任意一种或几种，洗固液与混合液的比例是10～90：1。
优选地，步骤4)中的洗固液是正己烷，其与混合液的比例是30～50：1。
具体地，步骤4)所述的磁力搅拌速度是300～600转/分钟，搅拌时间是100～200分钟。
优选地，步骤4)中的磁力搅拌速度是400转/分钟，搅拌时间是120分钟。
本发明的有益效果是：
本发明采用改良相分离法制备微球，即一份加原料药的以普通相分离法的工艺方法制备微球，另外一份或多份不加原料药的分离出来，做成空白，借助匀浆机或是高剪切将凝聚出来的高分子材料分散成纳米级或是亚微米级的微球；再加入到普通相分离法制备微球的混合液中，这些纳米级或是亚微米级的极小微粒会附着在普通相分离法制备的微球上，经过延展融合，使微球表面再包裹而达到提高包封率，降低突释的效果。
附图说明
图1：工艺流程简介图
具体实施方式
以下通过实施例和试验例来进一步说明本发明，其中的胸腺法新和左旋多巴仅为模型药物，但并不限于此。
实施例1：(用改良相分离法制备)
称量PLGA75:25600mg用10ml二氯甲烷溶解后，分成相等的两份。第一份加微粉化的胸腺法新52mg/67mg/92mg，并用匀浆机低速(1350转/分钟)分散均匀，随后用置顶式搅拌机以500转/分钟的速度搅拌的同时慢慢滴加粘度为500cps的二甲基硅油2.3ml。第二份也加入500cps的二甲基硅油2.3ml，并用匀浆机高速25000转/分钟搅拌60秒后，加入第一份中继续搅拌20分钟。准备600ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌400转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。测定载药微球的载药量及包封率。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量。微球表面吸附的药物会通过水洗被洗掉，因此所得的是真正被包裹在微球里面的药物的量。
Figure BDA0001665372270000031
实施例2：(用改良相分离法制备)
称量PLGA50:50600mg用10ml二氯甲烷溶解后，分成相等的两份。第一份加微粉化的胸腺法新52mg/67mg/92mg，并用匀浆机低速(1350转/分钟)分散均匀，随后用置顶式搅拌机以500转/分钟的速度搅拌的同时慢慢滴加粘度为500cps的二甲基硅油1.7ml。第二份也加入500cps的二甲基硅油1.7ml，并用匀浆机高速25000转/分钟搅拌60秒后，加入第一份中继续搅拌20分钟。准备600ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌400转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。测定载药微球的载药量及包封率。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量。微球表面吸附的药物会通过水洗被洗掉，因此所得的是真正被包裹在微球里面的药物的量。
Figure BDA0001665372270000041
实施例3：(用改良相分离法制备)
称量PLGA75:25600mg用10ml二氯甲烷溶解后，分成6ml、2ml、2ml的三份。在第一份6ml的PLGA溶液里加微粉化的胸腺法新106mg，并用匀浆机低速(1350转/分钟)分散均匀，随后用置顶式搅拌机以500转/分钟的速度搅拌的同时慢慢滴加粘度为500cps的二甲基硅油3ml。在第二份2ml的PLGA溶液里也加入500cps的二甲基硅油1ml，并用匀浆机高速25000转/分钟搅拌60秒后，加入第一份中继续搅拌10分钟。在第三份2ml的PLGA溶液里也加入500cps的二甲基硅油0.6ml，并用匀浆机高速25000转/分钟搅拌60秒后，也加入第一份中再继续搅拌10分钟。准备600ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌400转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。胸腺法新微球的载药量为12.1％，包封率为80.6％。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量为8.3％。微球表面吸附的药物被水洗掉后，真正被包裹在微球里的药物的量为55.3％。
实施例4：(用传统相分离法制备)
称量PLGA50:50600mg用10ml二氯甲烷溶解后，加微粉化的胸腺法新52mg，随后用置顶式搅拌机以300转/分钟的速度搅拌使其分散开来。将搅拌速度调整为400转/分钟，然后慢慢滴加粘度为500cps的二甲基硅油3.4ml后继续搅拌30分钟。准备600ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌400转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。胸腺法新微球的载药量为5.9％，包封率为73.0％。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量为2.4％。微球表面吸附的药物被水洗掉后，真正被包裹在微球里的药物的量为29.6％。
实施例5：(用传统相分离法制备)
称量PLGA50:50600mg用10ml二氯甲烷溶解后，加微粉化的胸腺法新52mg，随后用置顶式搅拌机以300转/分钟的速度搅拌使其分散开来。将搅拌速度调整为400转/分钟，然后慢慢滴加粘度为1000cps的二甲基硅油3.4ml后继续搅拌30分钟。准备600ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌400转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。胸腺法新微球的载药量为6.1％，包封率为75.1％。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量为3.3％。微球表面吸附的药物被水洗掉后，真正被包裹在微球里的药物的量为40.6％。
实施例6：(用传统相分离法制备)
称量PLGA75:25600mg用10ml二氯甲烷溶解后，加微粉化的胸腺法新52mg，随后用置顶式搅拌机以300转/分钟的速度搅拌使其分散开来。将搅拌速度调整为500转/分钟，然后慢慢滴加粘度为500cps的二甲基硅油4.6ml后继续搅拌30分钟。准备600ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌420转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。胸腺法新微球的载药量为6.0％，包封率为74.2％。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量为3.2％。微球表面吸附的药物被水洗掉后，真正被包裹在微球里的药物的量为39.6％。
实施例7：(用传统相分离法制备)
称量PLGA75:25600mg用10ml二氯甲烷溶解后，加微粉化的胸腺法新67mg，随后用置顶式搅拌机以300转/分钟的速度搅拌使其分散开来。将搅拌速度调整为500转/分钟，然后慢慢滴加粘度为1000cps的二甲基硅油4.6ml后继续搅拌30分钟。准备600ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌420转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。胸腺法新微球的载药量为7.2％，包封率为71.9％。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量为3.8％。微球表面吸附的药物被水洗掉后，真正被包裹在微球里的药物的量为37.9％。
实施例8：(用改良相分离法制备)
称量PLGA50:50600mg用10ml二氯甲烷溶解后，分成相等的两份。第一份加碾磨的左旋多巴150mg，并用匀浆机低速(1350转/分钟)分散均匀，随后用置顶式搅拌机以500转/分钟的速度搅拌的同时慢慢滴加粘度为500cps的二甲基硅油2.1ml。第二份也加入500cps的二甲基硅油2.1ml，并用匀浆机高速25000转/分钟搅拌60秒后，加入第一份中继续搅拌20分钟。准备800ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌400转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。左旋多巴微球的载药量为17.6％，包封率为87.8％。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量为9.0％。微球表面吸附的药物被水洗掉后，真正被包裹在微球里的药物的量为44.9％。
实施例9：(用传统相分离法制备)
称量PLGA50:50600mg用10ml二氯甲烷溶解后，加碾磨的左旋多巴150mg，随后用置顶式搅拌机以300转/分钟的速度搅拌使其分散开来。将搅拌速度调整为500转/分钟，然后慢慢滴加粘度为500cps的二甲基硅油4.2ml后继续搅拌30分钟。准备800ml正己烷用作洗固液，磁力搅拌400转/分钟，将上述搅拌好的混合液快速滴加入其中，持续搅拌2小时后，收集产物，用100ml正己烷再次清洗并收集，干燥。左旋多巴微球的载药量为17.6％，包封率为88.1％。将收集的微球分一部份出来加水搅拌清洗并收集，重复3次后将收集的微球干燥，再次测定其药物含量为5.5％。微球表面吸附的药物被水洗掉后，真正被包裹在微球里的药物的量为27.5％。

Claims (7)

1.一种改良相分离法制备PLGA缓释微球的方法，包括以下步骤：
步骤1)将PLGA加有机溶剂配成溶液，分成两份或多份；
步骤2)在第一份中加入药物，并在搅拌下加入非溶剂；
步骤3)在第二份中也加入非溶剂并通过高剪切或匀浆机高速搅拌后加入步骤2)中并持续搅拌；
步骤4)当步骤1)的溶液分成多份时，其余份的溶液分别重复步骤3)操作；
步骤5)在磁力搅拌下将步骤2)、步骤3)和步骤4)的混合液加入到准备好的洗固液中，清洗有机溶剂和非溶剂的同时固化微球，收集微球并干燥；
其特征在于，所述药物是不溶于有机溶剂的，并经过微粉化处理的，选自胸腺法新；所述有机溶剂选自二氯甲烷；所述非溶剂选自二甲基硅油；所述洗固液选自正己烷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述的PLGA还包括以下特征中的任意一种或几种
(1)所述PLGA的乳酸和羟基乙酸摩尔比例范围是10:90～90:10；
(2)所述PLGA的0.1％三氯甲烷溶液的特性的粘度范围是0.1～2.0dL/g；
(3)所述PLGA溶液的浓度范围是10－200mg/ml，可分成相等的两份，也可以是不相等的两份或多份。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)和步骤3)所述的二甲基硅油的粘度范围是100～1000cps，其与有机溶剂的比例是1～9：10(w/w)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)和步骤3)所述的搅拌是置顶式机械搅拌，搅拌速度300～1000转/分钟，搅拌时间是10～45分钟。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)所述的高剪切或匀浆机速度是10000～30000转/分钟，时间是10～60秒。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤5)所述的洗固液与混合液的比例是10～90：1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤5)所述的磁力搅拌速度是300～600转/分钟，搅拌时间是100～200分钟。
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