CN102652834A - 低分子肝素纳米聚合物的制备方法及其复合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法及其复合物，应用于口服低分子肝素的大规模生产。该低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其制备步骤是：先将醋酸和醋酸钠溶液混合配置成醋酸缓冲液；然后将壳聚糖溶解于醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液；再将低分子肝素溶解于蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液；最后在磁力搅拌器的搅拌下，将低分子肝素溶液滴加入壳聚糖溶液中，搅拌得到低分子肝素纳米聚合物。本发明具有配方设计合理、口服吸收好、作用时间长、包封率高、适合大规模生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法及其复合物，应用于口服低分子肝素的大规模生产。
背景技术
低分子肝素在临床上主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病,且经济、安全、有效。国内外对低分子肝素的研究十分热门，有关专家一直在寻找一种理想的低分子肝素口服制剂，以满足患者的需求。
低分子肝素口服不能吸收，只能深部皮下注射给药，给患者使用带来不便。阻碍其吸收的原因有很多，如低分子肝素为水溶性、大分子物质，一般不易透过生物膜，而其中最大的障碍是低分子肝素带有强负电荷，要提高其口服吸收，必须克服这一障碍。
通过对国内外文献的检索，我们发现载药纳米微粒具有易吸收、定向性强等优点，而载药纳米微粒粒径的大小与靶向性有关：大于5μm的粒子被肺的毛细血管床捕获，大于250nm的纳米粒靶向脾，小于250nm的纳米粒靶向体循环，小于150nm的纳米粒靶向骨髓。
山东大学研制的低分子肝素纳米脂质体，包封率为36.1 %±2.57 %，平均粒径为89.6 nm（翟光喜等，低分子肝素纳米脂质体的制备及大鼠口服吸收[J]. 中国药科大学学报，2002 ,33(3):200-202）；中国药科大学制备的低分子肝素微乳制剂平均粒径52.8nm（汪 龙等，低分子肝素微乳及其纳米脂质体作大鼠口服抗凝效果的比较[J]. 江苏药学与临床研究，2005，13（2）:4-6）；Hoffart V等以共聚物PLGA包裹的低分子肝素，平均粒径为240-290nm，包封率介于16至47 ％ 之间（Hoffart V, Ubrich N, Lamprecht A,et al. Microencapsulation of low molecular weight heparin into polymeric particles designed with biodegradable and nonbiodegradable polycationic polymers.[J]. Drug Deliv. 2003 Jan-Mar;10(1):1-7）；以阿拉伯胶包裹的亭扎肝素，其包裹物的微粒大部分粒径在5-20nm间，包封率>90%（Lamprecht A, Ubrich N, Maincent P. Oral low molecular weight heparin delivery by microparticles from complex coacervation.[J]. Eur J Pharm Biopharm. 2007 Nov;67(3):632-8.）。以上研究大多数包封率较低，粒径大小靶向骨髓而非体循环，制备工艺有待于改进。
公开号为CN101024086A的中国专利申请，公布了一种壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的复合物及制剂与制备方法，利用壳聚糖及其衍生物与低分子肝素形成的纳米/微米复合物作为载体来增加细胞对低分子肝素的摄取，利用壳聚糖及其衍生物的生物黏附性和短暂打开细胞间的紧密连接的特性进一步增加低分子肝素透过生物膜的量,通过复合物的形成提高低分子肝素的稳定性，从而提高用药的生物利用度。该技术虽然解决了肝素的带有强负电荷的问题，但是，制备工艺和制剂成分上并不合理，虽然能够解决一定的吸收、稳定性问题，但效果并不理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种配方设计合理、口服吸收好、作用时间长、包封率高、适合大规模生产的低分子肝素纳米聚合物的制备方法及其复合物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是该低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其制备步骤是：
a、将0.4M的醋酸和0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成醋酸缓冲液；
通过调节醋酸缓冲液的pH值，使壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度；服用后，在人体肠道的碱性条件下(pH7.4左右)，药物将从复合物中充分释放。
b、将壳聚糖溶解于醋酸缓冲液中，配置成一定浓度的壳聚糖溶液，具体配制标准为：每1g壳聚糖溶解于2000ml醋酸缓冲液中；
c、将低分子肝素溶解于蒸馏水中，配置成一定浓度的低分子肝素溶液，具体配制标准为：每低分子肝素1g，溶于20ml蒸馏水；
d、在磁力搅拌器的搅拌下，将低分子肝素溶液滴加入壳聚糖溶液中，低分子肝素溶液滴加入壳聚糖溶液的体积比为1：10至10：1，，滴加完毕后，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
作为优选，本发明所述的低分子肝素为平均分子量小于6000Da的低分子肝素钠、低分子肝素钙、依诺肝素、替地肝素、那屈肝素钙、依诺肝素钠、瑞肝素钠、舍托肝素钠、亭扎肝素钠、达肝素钠中的一种或几种。
作为优选，本发明所述的壳聚糖为三甲基壳聚糖、聚乙二醇化的壳聚糖、聚乙二醇化的三甲基壳聚糖中的一种或几种。
作为优选，本发明所述的亭扎肝素钠为平均分子量为4500Da的亭扎肝素钠。
作为优选，本发明所述的达肝素钠为平均分子量为5000Da的达肝素钠。
作为优选，本发明所述的舍托肝素钠为平均分子量为6000Da的舍托肝素钠。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案还是低分子肝素纳米聚合物与适当的赋形剂制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、微丸或缓释/控释制剂。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案还是低分子肝素纳米聚合物制成冻干粉针、无菌粉针、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、透皮吸收制剂或栓剂。
本发明同已有的技术相比，具有以下优点和特点：本发明所制备的低分子肝素纳米制剂，动物实验结果显示口服吸收好、作用时间长；制剂平均粒径195.0±73.1nm，包封率>90%，体外释放>50%，工艺适合大规模生产。本专利制剂的包封率高（必须>60%以上才适合产业化生产），粒径范围小，可靶向体循环，口服吸收剂量容易控制；且通过动物实验证明了口服吸收良好；而对方的复合物从他的制备方法上看，形成纳米/微米复合物，粒径范围大，口服吸收剂量很难控制。
附图说明
图1为低分子肝素纳米聚合物的粒径分布图。
图2为低分子肝素标准品紫外扫描图谱。
图3为低分子肝素标准品HPLC色谱图。
图4为家兔口服低分子肝素纳米聚合物6小时后血浆中提取的药物HPLC色谱图。
图5为家兔口服低分子肝素纳米聚合物12小时后血浆中提取的药物HPLC色谱图。
图6为家兔不同给药方式APTT值比较图谱。
图7为低分子肝素/壳聚糖纳米聚合物的透射电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例1：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将2000毫升0.4M的醋酸和2000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成4000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将2g三甲基壳聚糖溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将2g平均分子量小于6000Da的低分子肝素钠溶解于40ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例2：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将1000毫升0.4M的醋酸和1000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成2000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将1g聚乙二醇化的壳聚糖溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将6g平均分子量为6000Da的亭扎肝素钠溶解于120ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例3：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将5000毫升0.4M的醋酸和5000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成10000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将5g三甲基壳聚糖溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将1g平均分子量小于6000Da的依诺肝素溶解于20ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例4：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将1000毫升0.4M的醋酸和1000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成2000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将1g三甲基壳聚糖溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将3g平均分子量小于6000Da的瑞肝素钠溶解于60ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例5：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将1000毫升0.4M的醋酸和1000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成2000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将1g聚乙二醇化的三甲基壳聚糖溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将5g平均分子量为6000Da的舍托肝素钠、5g平均分子量小于6000Da的低分子肝素钙，溶解于200ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例6：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将1000毫升0.4M的醋酸和1000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成2000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将0.5g聚乙二醇化的三甲基壳聚糖、0.5g聚乙二醇化的壳聚糖，溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将2g平均分子量小于6000Da的替地肝素、3g平均分子量小于6000Da的依诺肝素，溶解于100ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例7：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将10000毫升0.4M的醋酸和10000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成20000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将5g聚乙二醇化的三甲基壳聚糖、5 g三甲基壳聚糖，溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将0.5g平均分子量为5000Da的达肝素钠、0.5g平均分子量为4500Da的亭扎肝素钠，溶解于20ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例8：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将3000毫升0.4M的醋酸和3000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成6000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将1g三甲基壳聚糖、2g聚乙二醇化的壳聚糖，溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将0.5g平均分子量小于6000Da的那屈肝素钙、0.5g平均分子量小于6000Da的依诺肝素钠，溶解于20ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例9：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将8000毫升0.4M的醋酸和8000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成16000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将8g聚乙二醇化的壳聚糖溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将1g平均分子量为6000Da的亭扎肝素钠溶解于20ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例10：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将1000毫升0.4M的醋酸和1000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成2000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将0.5g聚乙二醇化的三甲基壳聚糖、0.5g聚乙二醇化的壳聚糖，溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将5g平均分子量小于6000Da的替地肝素、3g平均分子量小于6000Da的依诺肝素，溶解于160ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例11：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将1000毫升0.4M的醋酸和1000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成2000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将1g三甲基壳聚糖溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将2g平均分子量小于6000Da的依诺肝素溶解于40ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
实施例12：本实施例的以下部分描述了一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法。
首先将2000毫升0.4M的醋酸和2000毫升0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成4000毫升的醋酸缓冲液。经过这样的配置，醋酸缓冲液的pH值在6.4以下。
将2g三甲基壳聚糖溶解于前面配置的醋酸缓冲液中，配置成壳聚糖溶液。壳聚糖在酸性条件下（pH<6.4）可形成水凝胶，具有粘膜吸附的特性，可促进药物在消化道内的吸收，提高药物的生物利用度。
将1g平均分子量小于6000Da的瑞肝素钠溶解于20ml蒸馏水中，配置成低分子肝素溶液。
在磁力搅拌器的搅拌下，将上述的低分子肝素溶液滴加入上述壳聚糖溶液中，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
将实施例1中的低分子肝素纳米聚合物进行试验，得到图1至图7的图谱。
图1中低分子肝素纳米聚合物的平均粒径为195.0±73.1nm，粒径分布范围为111.6~434.7nm。取适量的低分子肝素纳米聚合物，加一定量的蒸馏水稀释，美国PSS公司Nicomp 380粒度/zeta电位测定仪测定。
图2中低分子肝素标准品紫外检测波长为234nm。取适量的低分子肝素标准品，加入一定量的蒸馏水，进行紫外波长扫描。
图3中本发明优选的低分子肝素检测方法为HPLC法，所用色谱柱为PROTEIN KW-802.5(8.0mmID×300mmL)；流动相为2.84%硫酸钠水溶液（V:V=1:10~10:1）；流速1.0ml·min-1；进样量10μl。
精密称取低分子肝素标准品置于10ml容量瓶中，用适量的蒸馏水溶解并稀释至刻度，配置成浓度为1.0 g·L-1的标准品溶液，用微孔滤膜过滤后，置4℃冰箱保存备用。
精密移取上述溶液适量，用蒸馏水稀释到一定浓度，用高效液相色谱法测定含量。
图4和图5为血浆中药物提取的方法，蛋白沉淀剂采用甲醇和丙酮的混合物（V:V=1:10~10:1）。具体方法为给家兔口服一定剂量的低分子肝素纳米聚合物后，于不同时间点从兔耳静脉抽血2ml，置含枸橼酸的试管摇匀、离心、取血浆，加入沉淀剂沉淀蛋白，放置一段时间后，离心取上清液，过滤后进样。
图6为APTT法测低分子肝素的抗凝血酶活性。取清洁干燥的试管，加入含药物的血浆0.2ml，置37C水浴中预热1min后，依次加入白陶土部分凝血活酶试剂0.1ml，混匀，37℃水浴保温5min，加0.025mol/L氯化钙溶液0.lml，立即摇匀，观察凝结时间并计时。
图 7 中经冷冻干燥得到的低分子肝素/壳聚糖纳米粒，外观为白色的疏松粉末，从透射电镜下观察，颗粒呈圆形或椭圆形，可以清楚地观察到内部核心为低分子肝素，外部包裹材料为壳聚糖。
将上述实施例得到的低分子肝素纳米聚合物，用现有技术，配合适当的赋形剂，可以制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、微丸、缓释/控释制剂。也可以利用现有技术制成冻干粉针、无菌粉针、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、透皮吸收制剂或栓剂。
服用后，在人体肠道的碱性条件下(pH7.4左右)，药物将从复合物中充分释放。
此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其配方、工艺所取名称等可以不同。凡依本发明专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
虽然本发明已以实施例公开如上，但其并非用以限定本发明的保护范围，任何熟悉该项技术的技术人员，在不脱离本发明的构思和范围内所作的更动与润饰，均应属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其制备步骤是：
a、将0.4M的醋酸和0.2M的醋酸钠溶液以1:1的体积比混合，配置成醋酸缓冲液；
b、将壳聚糖溶解于醋酸缓冲液中，配置成一定浓度的壳聚糖溶液，具体配制标准为：每1g壳聚糖溶解于2000ml醋酸缓冲液中；
c、将低分子肝素溶解于蒸馏水中，配置成一定浓度的低分子肝素溶液，具体配制标准为：每低分子肝素1g，溶于20ml蒸馏水；
d、在磁力搅拌器的搅拌下，将低分子肝素溶液滴加入壳聚糖溶液中，低分子肝素溶液滴加入壳聚糖溶液的体积比为1：10至10：1，滴加完毕后，继续搅拌20min，得到低分子肝素纳米聚合物。
2.根据权利要求1所述的低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其特征是：所述的低分子肝素为平均分子量小于6000Da的低分子肝素钠、低分子肝素钙、依诺肝素、替地肝素、那屈肝素钙、依诺肝素钠、瑞肝素钠、舍托肝素钠、亭扎肝素钠、达肝素钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其特征是：所述的壳聚糖为三甲基壳聚糖、聚乙二醇化的壳聚糖、聚乙二醇化的三甲基壳聚糖中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其特征是：所述的亭扎肝素钠为平均分子量为4500Da的亭扎肝素钠。
5.根据权利要求2所述的低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其特征是：所述的达肝素钠为平均分子量为5000Da的达肝素钠。
6.根据权利要求2所述的低分子肝素纳米聚合物的制备方法，其特征是：所述的舍托肝素钠为平均分子量为6000Da的舍托肝素钠。
7.根据权利要求1所述的制备方法制备的低分子肝素纳米聚合物形成的复合物，其特征是：所述的聚合物与适当的赋形剂制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂、微丸或缓释/控释制剂。
8.根据权利要求1所述的制备方法制备的低分子肝素纳米聚合物形成的复合物，其特征是：所述的聚合物制成冻干粉针、无菌粉针、滴鼻剂、喷雾剂、气雾剂、透皮吸收制剂或栓剂。
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