CN103086346A

CN103086346A - 一种介孔碳的制备方法与应用

Info

Publication number: CN103086346A
Application number: CN2011103327276A
Authority: CN
Inventors: 王思玲; 姜同英; 赵鹏
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2011-10-28
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2031-10-28
Also published as: CN103086346B

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种介孔碳、其制备工艺及适用于难溶性药物给药体系的应用。该工艺采硬模板法制备，即介孔二氧化硅为模板，蔗糖为碳源，硫酸为催化剂，制备介孔碳，其比表面积大、性质稳定、无毒无副作用、生物相容性好，适合做为难溶性药物的载体。本发明采用溶剂法和熔融法进行药物的包埋、吸附，以实现药物在载体孔径内部及表面的均匀分散。该载药体系能够显著增强难溶性药物的水溶性，提高体外溶出速率及口服生物利用度。

Description

一种介孔碳的制备方法与应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种具有生物活性和生理相容性的球形介孔碳的制备方法与其做为难溶性药物载体的应用。

背景技术

口服制剂由于顺应性强、稳定性好、且经济安全等优点，使其在市场销售比列中占有绝对优势，是目前大多数药物的首选给药途径。然而，在收录药品最多的美国药典中有1/3以上的药物是水难溶性的药物；同时在创新药物研究中，约有40%药物为水难溶性药物，这些药物由于水溶性差, 胃肠道溶出困难, 极大的影响了其口服生物利用度。尤其是生物药剂学分类中的Ⅱ类药物，即难溶解易吸收的药物，口服应用时溶解速度就成为影响其口服生物利用度的主要因素。因此要使难溶性药物最大限度地发挥药效，如何采用新技术来提高该类药物的溶解度和生物利用度，是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题。

近几年，介孔碳作为一种新型的分子筛材料引起了人们极大的兴趣，在催化，吸附，电化学，传感器、存储等领域进行了大量研究，然而作为口服难溶性药物的载体，用于提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度的研究未见相关报道。研究开发介孔碳作为药物载体的研究对于开发新型的药物辅料具有深远的意义。

发明内容

本发明的目的是：

1、提供一种球形介孔碳；

2、提供一种制备具有生物活性和生理相容性的球形介孔碳的新方法；

3、提供介孔碳做为难溶性药物载体方面的应用；

4、提供了一种适用于难溶性药物的介孔碳给药体系。

本发明所提供的球形介孔碳孔径在3-6nm，半径在200-600nm，结构为球形、其比表面积在1000-1500m²/g之间。合成步骤如下：

（1）取一定量的十六胺（3～5 g）为表面活性剂，加入到300～500ml溶剂中，溶剂为水和异丙醇的混合溶剂，比例为2:1～1:2，使其完全溶解，

（2）加入体积为3:1～1:3正硅酸乙酯和氨水，搅拌使溶液充分混合反应，

（3）将反应后的溶液用高压乳匀机在400～800Bar压力下循环3～6次进行高压乳匀，静置8～32 h，抽滤或离心收集沉淀物，干燥，400-600℃高温煅烧4-8 h除去有机模板得到介孔二氧化硅模板，

（4）将1g模板加入到含有0.5～0.8g蔗糖，0.06～0.12ml硫酸，3～6g水的溶液中混合均匀，在80～100℃放置4～10 h除去水分，再在140～180℃放置4-10 h进行初步碳化，

（5）初步碳化后产物加入到含有0.3～0.5g蔗糖，0.05～0.10ml硫酸，3～6g水的溶液中混合均匀，在80～100℃放置4～10h除去水分，再在140～180℃放置4-10h进行二次碳化，

（6）将二次碳化产物在700～1200℃，惰性气体条件下碳化2-8 h，得碳-硅混合物

（7）用5～40% 氢氟酸溶液浸泡碳-硅混合物5～48h溶解除去二氧化硅，即得球形介孔碳；

步骤（1）优选水和异丙醇体积比为1:1；步骤（2）所述的正硅酸乙酯和氨水的优选体积比为30 : 7；步骤（3）高压乳匀的优选压力为600Bar，优选循环次数为6次；步骤（7）氢氟酸溶液的优选浓度为10%，优选浸泡时间为24h。

本发明制备出的介孔碳具有比介孔二氧化硅模板更大的孔容和比表面积，而且通过控制处方和工艺条件可以得到具有不同比表面积和孔径的介孔碳。具体形貌见附图说明中的图1。

此种结构的优势在于：（1）纳米孔能够控制药物粒子在纳米尺寸，提高药物的比表面积及分散性，载药后可使药物从结晶态转变为非结晶态或无定形，从而提高其溶解度、溶出速率及口服生物利用度；（2）不仅单个粒子内部的孔径可以装载药物，而且粒子与粒子之间的距离也可以用于载药，从而提高载药量和抑制药物在载体表面的重结晶，物理稳定性好；（3）碳为惰性物质，表面无特殊集团，无毒副作用，具有良好的生理相容性，在体内不会被胃肠道的酶降解，在体内消化过程中可以保持原有的形貌和孔道结构；（4）与传统控制药物晶形和粒径稳定性的载体，如环糊精包合物、脂质体、聚合物纳米粒等相比，介孔碳作为新型药物载体在自身形态及粒子大小、稳定性及表面功能化方面具有可控性；（5）多孔碳具有较大的比表面积（>1000 m²/g）,吸附性强，药物能均匀分散在载体孔道内部或吸附在载体表面，能够提高药物的稳定性并增加载药量；（6）介孔碳密度小，在消化液中具有更好的分散性；（7）载药纳米粒子具有较好的粘附性,可延长药物在胃肠道中的滞留时间, 增加药物的吸收面积,进而提高药物的口服生物利用度。

本发明还提供了一种适用于难溶性药物的介孔碳给药体系，在给药体系中药物全部以无定形或主要以无定形的形式存在。最后给药体系的存在形式为流动性较好的粉末或者颗粒

所述难溶性药物是指具有较低水溶性和较高的脂溶性的生物活性物质，属生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）

类药物，其特征是，水溶性差，溶出速率低，跨膜转运好，口服生物利用度低。

制备所述给药体系采用的载药方法有溶剂法和熔融法，具体实施方案如下：

（1）溶剂法载药：药物溶解于易挥发的良溶剂中制成一定浓度溶液，加入一定量介孔碳，超声使其均匀分散，室温密闭条件下搅拌平衡12小时以上，之后抽滤或离心，收集沉淀物，干燥即得载药体系。

（2）熔融法载药：将药物和载体按比例量物理混合均匀，置于温度在药物熔点5-15℃以上的油浴中，使药物熔融之后置于冰浴或液氮中骤冷。

本发明所构建的给药体系，在药物规定的溶出介质中，具有快速释放的特征，体外溶出试验结果（图5）表明，15min或者更短时间内溶出度不低于60%。

该给药体系实现药物以非结晶态或无定形存在，减少药物的粒径，增加其亲水性，从而提高难溶性药物的溶出速率和口服生物利用度。在用于口服给药时，所得固体粉末或者颗粒可以直接使用，或者在保证药物快速释放特征不变的前提下进行胶囊的填充、压片或者包衣，如果需要可以包肠溶衣。

本发明的有益效果是：本发明针对难溶性药物水溶性差，生物利用度低的特点，有针对性地开发了一种具有生物活性的介孔碳作为难溶性药物的新载体，通过溶剂法和熔融法制备出适合口服给药的制剂。制备出的载体具有颗粒大小均匀、比表面积大、流动性好、无毒副作用、生理相容性好和不可降解等优点，这使得介孔碳成为口服难溶性药物的理想载体。同时工艺操作简单，易于实施。本发明将多孔无机载体作为一种通用性较强的载体用于解决难溶性药物水溶性差，口服生物利用度低的难题，拓展新型无机材料在药剂学领域的应用，为药剂学的发展提供了一个全新的思路。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

图1 是不同处方工艺制备的具有不同比表面积和孔径大小介孔碳的扫描电子显微镜照片。其中图1A和B是实施例1中制备出的介孔碳，图1C和D是实施例2中制备出的介孔碳，图1E和F是实施例3 中制备出的介孔碳，可见介孔碳为球形且大小均匀。

图2 是不同处方工艺制备的介孔碳氮吸附的吸附等温线和孔径分布。其中图2A 是实施例1中制备出的介孔碳，其中图2B 是实施例2中制备出的介孔碳，其中图3C是实施例3中制备出的介孔碳，可见，通过控制处方工艺条件可以制备得到不同孔径径大小及不同比表面积的介孔碳。孔径分布主要集中在3～6nm。

图3是塞来昔布原料药、实施例2制备的介孔碳载体、物理混合物和介孔碳载药后制剂的X射线衍射图谱。结果表明，与原料药相比，载药后制剂中药物的主要以无定形的形式存在。

图4是塞来昔布原料药、实施例1制备的介孔碳载体、物理混合物和介孔碳载药后制剂的DSC曲线。结果表明，与原料药相比，载药后制剂中药物的主要以无定形的形式存在。

图5是塞来昔布原料药与介孔碳制剂组（不同孔径分布和比表面积），在pH 6.8缓冲溶液中的体外溶出曲线。其中实施例1制备的介孔碳用于载药后制剂1，实施例2制备的介孔碳用于载药后制剂2，实施例3制备的介孔碳用于载药后制剂3，结果表明与原料药相比，载药后制剂中药物的释放速率明显加快，并且药物释放速率随介孔碳孔径的增大而增加。

图6是比格犬口服塞来昔布市售胶囊与实施例9制得多孔碳载药后制剂的血药浓度-时间曲线图（给药剂量：5mg/kg），制剂组的口服给药达峰时间明显提前（由3.1h提前至2.0h），而且口服生物利用度显著提高（由2.436 mg/L h提高至4.151 mg/L h）。

具体实施方式

实施例1

精确取3g十六胺加入到400ml水和异丙醇的混合溶剂（体积比为1:1）中，使其完全溶解，加入15ml正硅酸乙酯和3.5ml氨水，搅拌使溶液充分混合反应，将反应后的溶液用高压乳匀机进行高压乳匀，静置16h，抽滤或离心收集沉淀物，干燥，600℃高温煅烧4h除去有机模板得到介孔二氧化硅模板，将1g介孔二氧化硅模板加入到含有0.6g蔗糖，0.10ml硫酸，4g水的溶液中混合均匀，在80℃放置6h除去水分，再在160℃放置6h进行初步碳化，将初步碳化后产物加入到含有0.4g蔗糖，0.08ml硫酸，4g水的溶液中混合均匀，在80℃放置6h除去水分，再在160℃放置6h进行二次碳化，将二次碳化产物在900℃，惰性气体条件下碳化4h，得碳-硅混合物，用氢氟酸浸泡碳-硅混合物溶解除去二氧化硅，即得球形介孔碳。

实施例2

精确取4g十六胺加入到400ml水和异丙醇的混合溶剂（体积比为1:1）中，使其完全溶解，加入15ml正硅酸乙酯和3.5ml氨水，搅拌使溶液充分混合反应，将反应后的溶液用高压乳匀机进行高压乳匀，静置16h，抽滤或离心收集沉淀物，干燥，600℃高温煅烧4h除去有机模板得到介孔二氧化硅模板，将1g介孔二氧化硅模板加入到含有0.6g蔗糖，0.10ml硫酸，4g水的溶液中混合均匀，在80℃放置6h除去水分，再在160℃放置6h进行初步碳化，将初步碳化后产物加入到含有0.4g蔗糖，0.08ml硫酸，4g水的溶液中混合均匀，在80℃放置6h除去水分，再在160℃放置6h进行二次碳化，将二次碳化产物在900℃，惰性气体条件下碳化4h，得碳-硅混合物，用氢氟酸浸泡碳-硅混合物溶解除去二氧化硅，即得球形介孔碳。

实施例3

精确取5g十六胺加入到400ml水和异丙醇的混合溶剂（体积比为1:1）中，使其完全溶解，加入15ml正硅酸乙酯和3.5ml氨水，搅拌使溶液充分混合反应，将反应后的溶液用高压乳匀机进行高压乳匀，静置16h，抽滤或离心收集沉淀物，干燥，600℃高温煅烧4h除去有机模板得到介孔二氧化硅模板，将1g介孔二氧化硅模板加入到含有0.6g蔗糖，0.10ml硫酸，4g水的溶液中混合均匀，在80℃放置6h除去水分，再在160℃放置6h进行初步碳化，将初步碳化后产物加入到含有0.4g蔗糖，0.08ml硫酸，4g水的溶液中混合均匀，在80℃放置6h除去水分，再在160℃放置6h进行二次碳化，将二次碳化产物在900℃，惰性气体条件下碳化4h，得碳-硅混合物，用氢氟酸浸泡碳-硅混合物溶解除去二氧化硅，即得球形介孔碳。

实施例4

精确取5g十六胺加入到300ml水和异丙醇的混合溶剂（体积比为2:1）中，使其完全溶解，加入15ml正硅酸乙酯和5ml氨水，搅拌使溶液充分混合反应，将反应后的溶液用高压乳匀机进行高压乳匀，乳匀压力为400Bar，循环3次，静置8h，抽滤或离心收集沉淀物，干燥，400℃高温煅烧4h除去有机模板得到介孔二氧化硅模板，将1g介孔二氧化硅模板加入到含有0.5g蔗糖，0.06ml硫酸，3g水的溶液中混合均匀，在80℃放置4h除去水分，再在140℃放置4h进行初步碳化，将初步碳化后产物加入到含有0.3g蔗糖，0.05ml硫酸，3g水的溶液中混合均匀，在80℃放置4h除去水分，再在140℃放置4h进行二次碳化，将二次碳化产物在700℃，惰性气体条件下碳化2h，得碳-硅混合物，用5%氢氟酸溶液浸泡碳-硅混合物5 h溶解除去二氧化硅，即得球形介孔碳。

实施例5

精确取5g十六胺加入到500ml水和异丙醇的混合溶剂（体积比为1:2）中，使其完全溶解，加入5ml正硅酸乙酯和15ml氨水，搅拌使溶液充分混合反应，将反应后的溶液用高压乳匀机进行高压乳匀，乳匀压力为800Bar，循环6次，静置32h，抽滤或离心收集沉淀物，干燥，600℃高温煅烧8h除去有机模板得到介孔二氧化硅模板，将1g介孔二氧化硅模板加入到含有0.8g蔗糖，0.12ml硫酸，6g水的溶液中混合均匀，在100℃放置10h除去水分，再在180℃放置10h进行初步碳化，将初步碳化后产物加入到含有0.5g蔗糖，0.10ml硫酸，6g水的溶液中混合均匀，在100℃放置10h除去水分，再在180℃放置10h进行二次碳化，将二次碳化产物在1200℃，惰性气体条件下碳化8h，得碳-硅混合物，用40%氢氟酸溶液浸泡碳-硅混合物48 h溶解除去二氧化硅，即得球形介孔碳。

实施例6 —比表面积、孔容和孔径分布的测定

取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5制备的介孔碳用做比表面积分析仪进行测定，结果实施例1制备的介孔碳比表面积为1069 m²g^-1，孔容为1.49 cm³g^-1，孔径为6.0nm；实施例2制备的介孔碳比表面积为1246 m²g^-1，孔容为1.26 cm³g^-1，孔径为5.1nm；实施例3制备的介孔碳比表面积为1457 m²g^-1，孔容为1.02 cm³g^-1，孔径为3.8nm；实施例4制备的介孔碳比表面积为832 m²g^-1，孔容为0.912 cm³g^-1，孔径为5.0nm；实施例5制备的介孔碳比表面积为956 m²g^-1，孔容为0.961 cm³g^-1，孔径为4.2 nm.

实施例7—采用溶剂法载药

分别精密称取约0.25g模型药物（塞来昔布），溶解于5ml乙醇中，得到三份药物的乙醇溶液。分别称取实施例1、实施例2、实施例3制备的介孔碳0.25g 介孔碳粉末置于药物的乙醇溶液中，室温下搅拌12h，抽滤或离心收集沉淀物，真空干燥，得到载药介孔碳体系1、载药介孔碳体系2和载药介孔碳体系3。

实施例8—采用熔融法载药

精确称取塞来昔布原料约100 mg于170℃油浴加热5min至药物完全融化，加入实施例1制备的介孔碳200mg，充分混匀，冷却，过筛，得到载药介孔碳体系4。

实施例9—载药量的确定

分别称取实施例7和实施例8中的载药介孔碳体系1、2、3、4，在无水乙醇中超声、分散至药物完全溶解，过滤，在254nm处测定吸光度值，计算不同介孔碳载药体系的载药量，结果载药介孔碳体系1、2、3、4的载药量分别为28.66%、31.21%、36.26%、30.12%。

实施例10—体外溶出释放曲线的测定

取塞来昔布原料、载药介孔碳体系1、载药介孔碳体系2和载药介孔碳体系3照2010年版二部附录第一法进行体外溶出试验：pH6.8缓冲盐900ml为溶出介质，温度37.5±0.5℃，转速为100rpm，在波长254nm处测定吸光度值，计算塞来昔布药物的体外释放量，与原料药相比，包埋进入介孔碳后药物的释放速率明显加快。相关实验数据见图5

实施例11

将实施例1所得介孔碳载药粉末，填充入硬质胶囊中。

实施例12

比格犬6只，随机分为2组，采用双周期双交叉法口服给药市售胶囊和实施例9制备的介孔碳载药制剂。规定时间点0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5，4, 6, 8，12, 24 h静脉取血4ml，置肝素化离心管中，高速离心，分离得到血浆，按血浆样品处理方法处理样品，测定各时间点塞来昔布血药浓度，绘制浓度-时间曲线图，用DAS 2.1计算药动学参数。

Claims

1.一种球形介孔碳，孔径在3-6nm，半径在200-600nm，结构为球形，其比表面积在1000-1500m²/g之间。

2.一种制备球形介孔碳的方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：

（1）取一定量的十六胺（3～5 g）为表面活性剂，加入到300～500ml溶剂中，溶剂为水和异丙醇的混合溶剂，比例为2:1～1:2，使其完全溶解；

（2）加入体积为3:1～1:3正硅酸乙酯和氨水，搅拌使溶液充分混合反应；

（3）将反应后的溶液用高压乳匀机在400～800Bar压力下循环3～6次进行高压乳匀，静置8～32 h，抽滤或离心收集沉淀物，干燥，400-600℃高温煅烧4-8 h除去有机模板得到介孔二氧化硅模板；

（4）将1g模板加入到含有0.5～0.8g蔗糖，0.06～0.12ml硫酸，3～6g水的溶液中混合均匀，在80～100℃放置4～10 h除去水分，再在140～180℃放置4-10 h进行初步碳化；

（5）初步碳化后产物加入到含有0.3～0.5g蔗糖，0.05～0.10ml硫酸，3～6g水的溶液中混合均匀，在80～100℃放置4～10h除去水分，再在140～180℃放置4-10h进行二次碳化；

（6）将二次碳化产物在700～1200℃，惰性气体条件下碳化2-8 h，得碳-硅混合物；

（7）用5～40% 氢氟酸溶液浸泡碳-硅混合物5～48h溶解除去二氧化硅，即得球形介孔碳。

3.如权利要求2所述制备介孔碳的方法，步骤（1）所述水和异丙醇体积比为1:1。

4.如权利要求2所述制备介孔碳的方法，步骤（2）所述的正硅酸乙酯和氨水的体积比为30 : 7。

5.如权利要求2所述制备介孔碳的方法，步骤（3）所述高压乳匀的优选压力为600Bar，优选循环次数为6次。

6.如权利要求2所述制备介孔碳的方法，步骤（7）所述氢氟酸溶液的浓度为10%，浸泡时间为24h。

7.一种适用于难溶性药物的介孔碳给药体系，由如权利要求1所述的介孔碳和难溶性药物两种组分构成，其特征在于，药物被介孔碳包载后，药物全部以无定形或主要以无定形的形式存在，且均匀分散在介孔碳的孔道内部和表面，载药后制剂为流动性较好的粉末或者颗粒。

8. 如权利要求7所述的一种适用于难溶性药物的介孔碳给药体系，其特征在于：可通过不同的载药方法，将难溶性药物包埋于介孔碳孔道内部或均匀吸附在载体表面。

9.如权利要求8所述的载药方法，其特征在于所述载药方法包括溶剂法和熔融法。

10.如权利要求7所述的一种适用于难溶性药物的介孔碳给药体系，其特征在于所述难溶性药物的特征为水溶性差，跨膜转运好和口服生物利用度低。

11.如权利要求7所述的一种适用于难溶性药物的介孔碳给药体系，其特征为其适合于添加药学可接受的辅料而制备成各种剂型。