CN106667916B - 一种甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域,具体涉及了一种甲苯磺酸索拉非尼‑介孔二氧化硅固体分散体的处方及其制备方法。本发明提供的甲苯磺酸索拉非尼‑介孔二氧化硅固体分散体可以显著提高原料药的体外溶出和体内生物利用度,具有释放快速、工艺简单、易于工业化的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体及其制备方法。
背景技术
索拉非尼是一种新型二芳基脲类和口服多靶点分子靶向抗肿瘤药物,其是一种同时针对肿瘤细胞增殖与肿瘤血管生成的口服多激酶抑制剂,是近十余年来首个FDA批准用于治疗晚期肾癌的靶向治疗药物,是迄今首个在肝癌治疗中被证实显著延长生存期的药物。它具有双重的抗肿瘤作用,一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。
甲苯磺酸索拉非尼片的原研厂家为拜耳公司,商品名为“多吉美”,2005年、2007年分别获得FDA优先审评批准用于肾癌、肝癌的治疗。该药物现已在全球超过60个国家获得批准,成为晚期肾癌和晚期肝癌(HCC)的一线标准用药。该药是第一个经统计学证实可以显著改善晚期肝癌患者总生存情况的药物,也是目前唯一获得FDA和SFDA批准治疗无法手术的原发性肝癌的分子靶向药物。
“多吉美”为甲苯磺酸索拉非尼的普通薄膜衣片,除了含有活性成分外,还包含以下辅料:微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化钛和氧化铁红。根据中国专利CN201510055041,原研厂家保护了一种含有甲苯磺酸索拉非尼的药物制剂,其制备方法为湿法或干法制粒,然后压片并包衣。
由于索拉非尼的溶解性能差,在水中几乎不溶解,生物利用度低。目前市场上使用的多吉美为红色圆形的薄膜衣片,规格为每片200mg。索拉非尼用于治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg,每日2次,不可与食物同服。与口服溶液相比,口服甲苯磺酸索拉非尼片的相对生物利用度为38~49%,高脂食物可使其生物利用度降低29%。
目前,药剂学领域用来提高药物生物利用度的常用方法包括:成盐,降低药物粒径,采用非水性溶剂/共溶剂,制备成乳剂或自微乳剂,环糊精包合,采用热力学不稳定的晶型或制备成固体分散体等。中国专利CN 104888228 A保护了一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法,其所用的载体材料选自于聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、枸橼酸、羟丙甲基纤维素和吐温-80等常规材料。由于采用常规辅料制备的固体分散体本身属于高能态,其在存储中容易发生老化从而影响稳定性。
介孔材料由于具有稳定的介孔结构,均一可调的孔径大小,富含硅醇基的高比表面积及孔容积,易于修饰的表面特性,惰性无毒以及良好的生物相容性等优点已成为医药领域极具应用前景的新兴药物传递系统的载体。
介孔二氧化硅为一种新型无机高分子药物载体,其具有良好的生物相容性、稳定性及吸附性能,是一种新型固体分散体载体材料。
采用介孔二氧化硅作为药物载体制备难溶性药物的固体分散体,可以明显提高制剂的体外溶出速率,并增加该药物的体内生物利用度。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体。
本发明的另一个目的是提供一种甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体的制备方法。
根据本发明的一个方面,提供用原料药(甲苯磺酸索拉非尼)和辅料(介孔二氧化硅)制备的固体分散体药物,解决了甲苯磺酸索拉非尼原料药难溶解、体外溶出速率慢、生物利用度低的问题。
甲苯磺酸索拉非尼是一种难溶性原料药,体外溶出度低,这直接制约了药效的发挥。寻找合适的辅料促进原料药物溶出是本发明的研究方向,相较于其它药物辅料,介孔二氧化硅作为一种新型无机高分子药物载体,其具有良好的生物相容性、稳定性及吸附性能,成为了本发明的药物辅料。
针对本发明原料药甲苯磺酸索拉非尼筛选合适规格的介孔二氧化硅,以充分配合甲苯磺酸索拉非尼体外溶出。
介孔二氧化硅的孔径和比表面积决定了其对甲苯磺酸索拉非尼的吸附容纳性质,为提升原料药溶出度提供基础。本发明对此进行筛选试验,确定了所述的介孔二氧化硅的孔径为2-20nm,比表面积为300-1000m2/g。
确定甲苯磺酸索拉非尼和介孔二氧化硅的比例是个关键因素。本发明对此进行了单因素试验,从重量比1:0.5~1:10进行摸索,综合考虑溶出度和介孔二氧化硅使用量,最终优选重量比为1:1~1:3。
根据本发明的另一个方面,提供一种甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体的制备方法,以便捷地获取上述固体分散体。
本发明的制备甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体的方法,具体步骤如下:
(1)将甲苯磺酸索拉非尼溶于乙醇-二氯甲烷(1:1,w/w)的混合溶剂中;
(2)并将介孔二氧化硅分散于上述溶液中搅拌2小时;
(3)将上述混合悬浊液于50℃水浴条件下旋蒸至白色粉末状,干燥即可获得甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。
优选地,所述甲苯磺酸索拉非尼-混合溶剂-介孔二氧化硅的质量比为1∶50~80∶1~3。
优选地,采用旋蒸方法去除有机溶剂。
在进行上述制备操作中,筛选合适的溶剂是个关键因素。甲苯磺酸索拉非尼除了在水性介质中几乎不溶,在乙醇这种常用有机溶剂中溶解度也不理想,且其常用剂量为400mg,每日两次,因此采用常规的溶剂挥发法制备包括介孔二氧化硅固体分散体在内的固体分散体有很大难度。
本发明筛选一系列潜在的有机溶剂,惊喜地发现乙醇与二氯甲烷按重量比1:1混合后的溶剂溶解效果显著;并且进一步分别用上述有机溶剂进行制备固体分散体操作,对获得的固体分散体进行体外溶出度检验,发现乙醇与二氯甲烷按重量比1:1混合后的溶剂制备出来的固体分散体有着最高的体外溶出度。
有益效果:本发明成功制出甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。该甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体对原料药物具有明显的促进溶出作用,药代动力学试验也表明该固体分散体大幅提高了甲苯磺酸索拉非尼生物利用度。
附图说明
图1甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体(实施例3.1)在pH1.2(0.5%SDS)介质中的溶出曲线;
图2甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体(实施例3.2)在pH1.2(0.5%SDS)介质中的溶出曲线;
图3为本发明所述甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体(实施例3.3)在H2O(0.5%SDS)、pH1.2(0.5%SDS)、pH4.5(0.5%SDS)、pH6.8(0.5%SDS)这四种介质中的溶出曲线;
图4为本发明所述甲苯磺酸索拉非尼原料药在pH1.2(0.5%SDS)介质中的溶出曲线;
图5为本发明所述甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体(实施例3.2)与口服混悬剂给药后大鼠的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明的范围并不局限于这些实施例的范围。
本发明中所使用的原料如无特别说明均为市售产品,其中甲苯磺酸索拉非尼来源:(天津润祥生物科技有限公司,医药级);介孔二氧化硅来源:(南京吉仓纳米科技有限公司,除实施例2以外采用的型号均是比表面积为300-1000m2/g,孔径为2-20nm)。
实施例1【固体分散体制备过程中的溶剂筛选】
1.1甲苯磺酸索拉非尼溶解度筛选
为解决甲苯磺酸索拉非尼在溶剂中溶解度低的问题,首先对溶剂进行筛选,分别使用乙醇、甲醇、二氯甲烷、{乙醇:二氯甲烷为1:1(w/w)}作溶剂,来溶解甲苯磺酸索拉非尼,结果如表1所示。
表1 甲苯磺酸索拉非尼在溶剂中的溶解度
溶剂种类 | 溶解度(mg/ml) |
乙醇 | 10.6 |
甲醇 | 8.5 |
二氯甲烷 | 12.8 |
乙醇:二氯甲烷为1:1(w/w) | 35.4 |
采用乙醇:二氯甲烷为1:1(w/w)的溶剂,可以明显增加甲苯磺酸索拉非尼在体系中的溶解度。
1.2固体分散体体外溶解度筛选
分别采用上述四种有机溶剂制备甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体,制备方法如下:
(1)将10g甲苯磺酸索拉非尼溶于或者分散于600ml溶剂中;
(2)并将20g介孔二氧化硅分散于上述溶液或混悬液中搅拌2小时;
(3)将上述混合悬浊液于50℃水浴条件下旋蒸至白色粉末状,干燥即可获得甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。
分别取一定量甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体(相当于索拉非尼200mg)作为实验样品,根据中国药典2015版四部规定的溶出度与释放度测定法中的第二法,对上述对照品及样品的溶出度进行考察。以含0.5%SDS的pH1.2盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为75转/分钟,依法操作,测定15、30分钟的药物溶出度。结果如下:
因此优选乙醇:二氯甲烷为1:1(w/w)作为制备固体分散体的分散溶剂。
实施例2 介孔二氧化硅的型号筛选
【处方】
【制备方法】
(1)称取10g甲苯磺酸索拉非尼(粒径D90为6μm)加入600g无水乙醇:二氯甲烷为1:1(w/w)的混合溶剂中搅拌溶解;
(2)称取15g介孔二氧化硅分散于步骤(1)得到的药物溶液中,继续搅拌2小时;
(3)将步骤(2)得到的混悬液置于旋转蒸发仪中,在55℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂,干燥后即可得到甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。
分别取一定量甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体(相当于索拉非尼200mg)作为实验样品,根据中国药典2015版四部规定的溶出度与释放度测定法中的第二法,对上述对照品及样品的溶出度进行考察。以含0.5%SDS的pH1.2盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为75转/分钟,依法操作,测定15、30分钟的药物溶出度。结果如下:
因此优选介孔二氧化硅的型号为表面积300-1000m2/g,孔径2-20nm。
实施例3【制备甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体】
3.1甲苯磺酸索拉非尼与介孔二氧化硅重量比为1:1(w/w)
【处方】
成分 | 用量(g) |
甲苯磺酸索拉非尼 | 10 |
介孔二氧化硅 | 10 |
无水乙醇 | 250 |
二氯甲烷 | 250 |
【制备方法】
(1)称取10g甲苯磺酸索拉非尼(粒径D90为25μm)加入500g无水乙醇:二氯甲烷为1:1(w/w)的混合溶剂中搅拌溶解;
(2)称取10g介孔二氧化硅分散于步骤(1)得到的药物溶液中,继续搅拌2小时;
(3)将步骤(2)得到的混悬液置于旋转蒸发仪中,在55℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂,干燥后即可得到甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。
3.2甲苯磺酸索拉非尼与介孔二氧化硅重量比为1:2(w/w)
【处方】
成分 | 用量(g) |
甲苯磺酸索拉非尼 | 10 |
介孔二氧化硅 | 20 |
无水乙醇 | 300 |
二氯甲烷 | 300 |
【制备方法】
(1)称取10g甲苯磺酸索拉非尼(粒径D90为6μm)加入600g无水乙醇:二氯甲烷为1:1(w/w)的混合溶剂中搅拌溶解;
(2)称取20g介孔二氧化硅分散于步骤(1)得到的药物溶液中,继续搅拌2小时;
(3)将步骤(2)得到的混悬液置于旋转蒸发仪中,在55℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂,干燥后即可得到甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。
3.3甲苯磺酸索拉非尼与介孔二氧化硅重量比为1:3(w/w)
【处方】
成分 | 用量(g) |
甲苯磺酸索拉非尼 | 10 |
介孔二氧化硅 | 30 |
无水乙醇 | 350 |
二氯甲烷 | 350 |
【制备方法】
(1)称取10g甲苯磺酸索拉非尼(粒径D90为6μm)加入700g无水乙醇:二氯甲烷为1:1(w/w)的混合溶剂中搅拌溶解;
(2)称取30g介孔二氧化硅分散于步骤(1)得到的药物溶液中,继续搅拌2小时;
(3)将步骤(2)得到的混悬液置于旋转蒸发仪中,在55℃水浴下旋转蒸发挥去有机溶剂,干燥后即可得到甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。
实施例4【固体分散体的体外溶出试验】
以一定量甲苯磺酸索拉非尼原料(相当于索拉非尼200mg)作为对照品,以一定量实施例3(3.1、3.2、3.3)所制备的三种甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体(相当于索拉非尼200mg)作为实验样品;
根据中国药典2015版四部规定的溶出度与释放度测定法中的第二法,对上述对照品及样品的溶出度进行考察。以含0.5%SDS的pH1.2盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为75转/分钟,依法操作,于5、10、15、20、30、45分钟取溶液适量,过0.45μm微孔滤膜滤过,取续滤液供试品溶液;
精密称定甲苯磺酸索拉非尼对照品,用溶出介质溶解并稀释成每1ml中约含有甲苯磺酸索拉非尼0.18mg的溶液,作为标准品溶液;
采用高效液相色谱法,对上述供试品溶和标准品溶液进行测定,计算溶出度。溶出结果如图1-图4所示。结果表明,与普通原料相比,制备的甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体,其具有快速溶出的特点,固体分散体中的药物在含0.5%SDS的pH1.2盐酸溶液中的溶出15min达到70%以上,30min达到90%以上。
实施例5【固体分散体在大鼠体内药代动力学研究】
对实施例3中3.2制备的甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体(甲苯磺酸索拉非尼与介孔二氧化硅的重量比为1:2(w/w)),进行大鼠体内药代动力学研究。
将适量甲苯磺酸索拉非尼分散于含0.5%(w/v)羧甲基纤维素钠的生理盐水中制得浓度为4mg/mL的口服混悬剂。
雄性SD大鼠(220-250g)在25℃下饲养一周后待用。将大鼠随机分为两组,每组各6只:(1)口服混悬液给药组;(2)甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体给药组。
大鼠灌胃给予甲苯磺酸索拉非混悬剂或固体分散体(30mg/kg),给药后从大鼠眼眶取血,每次0.2mL。取血时间的设置如下:0.50、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、36和48h。取血后立即4000r/min离心15min分离血浆,采用乙腈处理血浆,或在-20℃下冷冻保存,在7天内按同法处理。采用高效液相色谱法进行测定并计算血药浓度。
结果如图5所示,与口服混悬液给药组相比,苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体给药组的大鼠体内生物利用度有明显提高,根据非房室模型分析固体分散体给药后的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)是口服混悬剂的2.24倍。
以上对本发明的详细描述并不限制本发明,本领域技术人员可以在此基础上做出各种改变和变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明权利要求所限定的范围。
Claims (5)
1.一种甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体,含有甲苯磺酸索拉非尼和作为载体的介孔二氧化硅,所述甲苯磺酸索拉非尼与所述介孔二氧化硅的重量比为1:1~1:3;采用浆法设定75rpm的转速,所述分散体在pH1.2的0.5%十二烷基硫酸钠的盐酸溶液中的溶出15min达到70%以上,30min达到90%以上。
2.根据权利要求1所述的固体分散体,其特征是:所述的介孔二氧化硅的孔径为2-20nm。
3.根据权利要求1所述的固体分散体,其特征在于:所述介孔二氧化硅的比表面积为300-1000m2/g。
4.权利要求1-3任一项所述的甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅固体分散体的制备方法,包括:
(1)将甲苯磺酸索拉非尼溶于乙醇-二氯甲烷的混合溶剂中,溶解获得溶液;
(2)将介孔二氧化硅分散于步骤(1)获得的溶液中搅拌获得混悬液;
(3)将步骤(2)得到的混悬液去除有机溶剂,干燥获得甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。
5.根据权利要求4所述的方法,包括下述步骤:
1)将甲苯磺酸索拉非尼溶于乙醇-二氯甲烷1:1,w/w的混合溶剂中,搅拌溶解获得溶液;
2)并将介孔二氧化硅分散于上述溶液中搅拌2小时获得混合悬浊液,所述甲苯磺酸索拉非尼-混合溶剂-介孔二氧化硅的质量比为1∶50~80∶1~3;
3)将上述混合悬浊液于50~55℃水浴条件下旋蒸至白色粉末状,干燥获得甲苯磺酸索拉非尼-介孔二氧化硅的固体分散体。
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Country Status (1)
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---|---|
CN (1) | CN106667916B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023155307A1 (zh) | 2022-02-21 | 2023-08-24 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种低服用剂量高药物暴露量的索拉非尼或多纳非尼口服制剂及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103263390A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-08-28 | 上海中医药大学附属普陀医院 | 一种索拉非尼纳米微粒及其用途 |
CN104888228A (zh) * | 2015-05-29 | 2015-09-09 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090203709A1 (en) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor |
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2016
- 2016-12-07 CN CN201611112834.7A patent/CN106667916B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103263390A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-08-28 | 上海中医药大学附属普陀医院 | 一种索拉非尼纳米微粒及其用途 |
CN104888228A (zh) * | 2015-05-29 | 2015-09-09 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
新型固体分散体技术改善水难溶药物溶解度的研究进展;刘文利等;《中国药学杂志》;20161130;第51卷(第22期);第1901-1906页 |
索拉非尼固体分散体的制备及性质研究;单兴杰等;《药学实践杂志》;20160725;第34卷(第4期);第320-323、342页 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023155307A1 (zh) | 2022-02-21 | 2023-08-24 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种低服用剂量高药物暴露量的索拉非尼或多纳非尼口服制剂及其应用 |
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CN106667916A (zh) | 2017-05-17 |
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