CN110179796A - 一种苯并呋喃类衍生物的组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种苯并呋喃类衍生物的组合物及制备方法。具体而言，本申请涉及一种式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物及制备方法，所述组合物溶出完全，且稳定性良好。

Description

一种苯并呋喃类衍生物的组合物及制备方法
技术领域
本申请属于制药领域，涉及一种苯并呋喃类衍生物的组合物及制备方法。
背景技术
淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类，在亚洲，90％患者为NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤；根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞淋巴瘤，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。
EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。
目前已有进入临床开发阶段的EZH2抑制剂，以下简要列举，卫材开发的Tazemetostat(EPZ-6438)用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于临床Ⅱ期阶段，Constellation公司开发的CPI-1205用于治疗B细胞淋巴瘤，目前处于临床Ⅰ期阶段，葛兰素史克公司开发的GSK-2816126用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，目前处于临床Ⅰ期阶段
WO2017084494A中提供了一种EZH2抑制剂，结构如下所示：
然而该专利没有公开如何获得稳定且溶出满足要求的含有上述化合物的药物组合物。
发明内容
本申请的目的在于提供一种溶出完全且稳定性良好的药物组合物，该药物组合物制备工艺简单，适合工艺化大生产。
本申请提供了一种含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物，所述组合物含有选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮的至少一种崩解剂，优选交联羧甲基纤维素钠。
由于式(I)所示化合物水溶性差，遇水发粘，易结团，为组合物的有效崩解带来了困扰。
本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物中不含低取代羟丙基纤维素。
本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物中崩解剂的含量占片剂总重的0.1％-15％，优选1％-10％，最优选3％-6％(w/w)。本发明中所述的含量均以质量与质量的比值表示。
本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物中式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的含量是基于组合物总重量的5％-60％，优选15％-45％，最优选25％-35％(w/w)。
本申请提供的组合物，进一步含有粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、糊精的一种或者多种，优选羟丙甲纤维素；粘合剂的含量是基于组合物的总重量的0.05％-10％，优选0.1％-8％，最优选1％-3％。
本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物不含预胶化淀粉。
本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物，进一步含有填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、海藻糖、高岭土、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、氯化钠、干燥淀粉、山梨醇、小麦淀粉、玉米淀粉，马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、糊精中的至少一种，优选微晶纤维素和乳糖的组合。
本申请提供的组合物中填充剂的含量占片剂总重的15％-95％，优选30％-85％，最优选50％-70％。
本申请优选的实施例中微晶纤维素与乳糖的比例选自1:15-15:1，优选1:10-10:1，最优选1:5-5:1。
在本申请的一些实施方案中，所述组合物含有如下组分：
1)5％-60％的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
2)3％-6％的崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠；
3)1％-3％的粘合剂，所述粘合剂为羟丙甲纤维素；
4)50％-70％的填充剂，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的组合，其中微晶纤维素和乳糖比例为1:5-5:1。
本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物的单位剂型中活性物质的含量选自5mg-1000mg的范围；具体可选10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、500mg，优选200mg、50mg。
本申请提供的组合物还可包含一种或多种润滑剂，有助于灌装胶囊或压片。
本申请所述的润滑剂可选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯等，优选硬脂酸镁。基于组合物的总重量，润滑剂的含量为0.01％-5％，优选0.1％-2％，最优选0.5％-1.5％。
本申请提供的组合物可以为片剂或者胶囊，优选片剂。
本申请优选的实施方案中，含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物为片剂，具体为包衣片，所述包衣为胃溶性包衣，包衣增重量占片芯重量的0.1％-10％，优选1％-8％，最优选2％-5％。
在特别优选的实施方案中，本申请提供了一种含式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐的包衣片，含有以重量计的如下成分：
片芯
1)25％-35％的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
2)3％-6％的崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠；
3)1％-3％的粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、糊精的一种或者几种，优选羟丙甲纤维素；
4)50％-70％的填充剂，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的组合，其中微晶纤维素和乳糖比例为1:5-5:1；
5)0.5％-1.5％的润滑剂，可选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯等，优选硬脂酸镁；
包衣
6)2％-5％的包衣。
本申请提供的组合物的制备方法可选湿法制粒、干法制粒和粉末直接压片中的一种，优选湿法制粒。
本申请中润湿剂可选乙醇、水或其混合物，优选水。
本发明提供的组合物的制备方法，还包含以下步骤：
1)将湿法制粒得到的颗粒干燥后整粒；
2)将整粒后的物料颗粒压片；
3)将根据步骤2)得到的片剂进行包衣。
本申请另一方面提供根据本申请提供的组合物用于制备预防和/或治疗肿瘤和癌症的药物中的用途。
本申请中所述的肿瘤和癌症选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈部肿瘤和骨髓瘤；优选为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤和间皮瘤；所述的白血病优选为慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
本申请提供的组合物，按照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)，转速为50转/分钟，以0.3％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液1000ml为溶出介质，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，于305nm波长分别测定供试液和对照液的吸光度，计算溶出度，45分钟溶出大于90％。
本申请提供的组合物，在高温、高湿、光照条件下分别放置5天、10天、30天，最大未知单杂无明显变化，总杂变化范围为0.52％-0.66％，符合标准，各条件下的溶出度无明显变化，各条件下的含量无明显变化。
附图说明
附图1.实施例3中200mg规格溶出曲线；
附图2.实施例3中50mg规格溶出曲线。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明，凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。
试验中所用式(I)所示化合物采用与PCT申请WO2017084494A中实施例2的制备方法。
片芯制备：将原料过QUADRO整粒机处理，按照设计的处方称取处方量的原料和辅料，将其倒入GLATT制粒机中，混合均匀后，加入粘合剂制粒；将制备的湿颗粒用QUADRO整粒机进行湿整粒，并将湿颗粒采用重庆精工流化床DPL-II干燥至水分不大于3.0％；将干颗粒用QUADRO整粒机进行整粒后，加入外加辅料，混合均匀后压片，即得。
称取处方量的纯化水，将处方量的薄膜包衣预混剂(胃溶型)(Y-1-7000)粉末均匀地加入到搅拌中的纯化水中，持续搅拌45min以上，配制成12％的薄膜包衣预混剂包衣液；采用薄膜包衣法包衣至片芯增重约3.0％。
颗粒流动性：用粉末堆密度测定仪分别测定颗粒的松密度和振实密度，计算颗粒的卡尔指数。
实施例1、处方1-5
崩解剂的种类和用量直接影响片剂的溶出度。分别筛选了交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的处方1-5，且对处方中的崩解剂的用量进行了筛选。以颗粒流动性和片剂的溶出度为考察指标，结果见表1。
表1.处方1-5及结果
实验结果：使用羧甲基淀粉钠为崩解剂的处方溶出稍慢于处方1，使用低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的处方，样品崩解迟缓，溶出速度非常慢，45min溶出10％左右。
实施例2、处方6-9
对处方中的粘合剂种类进行了筛选，以物料润湿性、颗粒流动性和片剂的溶出度为考察指标，结果见表2。
表2.处方6-9及结果
实验结果：粘合剂为羟丙甲纤维素E5和预胶化淀粉时，处方的润湿性较粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮时有明显的提高，颗粒流动性较好，制粒过程中成球现象不明显，使用预胶化淀粉为粘合剂的处方8，溶出时出现絮状物，溶出速度显著慢于聚乙烯吡咯烷酮K30为粘合剂的处方，45min溶出未达90％。
实施例3、式(I)所示化合物的组合物
按照表3.1中的处方量制备式(I)所示化合物的组合物，每个规格制备三个批次。
表3.1式(I)所示化合物的处方
溶出度测定：照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)，转速为50转/分钟，以0.3％十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液1000ml为溶出介质，于5、15、30、45分钟，取样5.0ml，同时补充等体积的溶出介质，滤过，取续滤液1ml至10ml容量瓶中，用溶出介质进行稀释并定容，作为供试液；另取对照品约20mg，精密称定，用溶出介质稀释成每1ml含活性成分约20μg的溶液，作为对照液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，于305nm波长分别测定供试液和对照液的吸光度，计算溶出度。
200mg规格三批小试样品的溶出度见表3.2，溶出曲线图见附图1。
表3.2三批小试样品(200mg规格)溶出曲线测定结果
50mg规格三批小试样品的溶出度见表3.3，溶出曲线图见附图2。
表3.3三批小试样品(50mg规格)溶出曲线测定结果
200mg规格影响因素试验，结果见表3.4。
表3.4小试样品加速试验结果(200mg规格，批号：P-200-01)
表3.5吸湿增重试验结果(200mg规格，批号：P-200-01)
放置条件 5天相对吸湿率(％) 10天相对吸湿率(％) 30天相对吸湿率(％)
25℃/RH75％ 1.83 2.11 2.07
25℃/RH90％ 3.86 4.22 4.44
实验表明小试样品在高温、高湿、光照条件下分别放置5天、10天、30天，最大未知单杂无明显变化，总杂变化范围为0.52％-0.66％，符合标准；各条件下的溶出度无明显变化；各条件下的含量无明显变化；样品相对吸湿率为1.83％～4.44％。
试验结果表明：样品在高温、高湿、光照条件下较稳定。吸湿增重试验表明本品具有一定的引湿性。

Claims (20)

1.一种含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物，所述组合物含有选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮的至少一种崩解剂，优选交联羧甲基纤维素钠，
2.根据权利要求1所述的组合物，不含低取代羟丙基纤维素。
3.根据权利要求1-2任一项所述的组合物，所述崩解剂的含量占片剂总重的0.1％-15％，优选1％-10％，最优选3％-6％。
4.根据权利要求3所述的组合物，式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的含量是基于组合物总重量的5％-60％，优选15％-45％，最优选25％-35％(w/w)。
5.根据权利要求4所述的组合物，进一步含有粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、糊精的一种或者几种，优选羟丙甲纤维素。
6.根据权利要求5所述的组合物，所述粘合剂的含量是基于组合物的总重量的0.05％-10％，优选0.1％-8％，最优选1％-3％。
7.根据权利要求5所述的组合物，不含预胶化淀粉。
8.根据权利要求5-6任一项所述的组合物，进一步含有填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、海藻糖、高岭土、木糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、氯化钠、干燥淀粉、山梨醇、小麦淀粉、玉米淀粉，马铃薯淀粉、部分预胶化淀粉、糊精中的至少一种，优选微晶纤维素和乳糖的组合。
9.根据权利要求8所述的组合物，填充剂的含量是基于组合物的总重量的15％-95％，优选30％-85％，最优选50％-70％。
10.根据权利要求8所述的组合物，微晶纤维素与乳糖的比例选自1:15-15:1，优选1:10-10:1，最优选1:5-5:1。
11.根据权利要求10所述的组合物，含有如下组分：
1)5％-60％的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
2)3％-6％的崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠；
3)1％-3％的粘合剂，所述粘合剂为羟丙甲纤维素；
4)50％-70％的填充剂，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的组合，其中微晶纤维素和乳糖比例为1:5-5:1。
12.根据权利要求10所述的组合物，进一步含有润滑剂，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯，优选硬脂酸镁；润滑剂的含量是基于组合物的总重量的0.01％-5％，优选0.1％-2％，最优选0.5％-1.5％。
13.根据权利要求1-12任一项所述的组合物，其为片剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，所述片剂为胃溶性包衣片。
15.一种式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物，含有以重量计的如下成分：
片芯
1)25％-35％的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
2)3％-6％的崩解剂，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠；
3)1％-3％的粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、糊精的一种或者几种，优选羟丙甲纤维素；
4)50％-70％的填充剂，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的组合，其中微晶纤维素和乳糖比例为1:5-5:1；
5)0.5％-1.5％的润滑剂，可选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯等，优选硬脂酸镁；
包衣
6)2％-5％的包衣。
16.根据权利要求1-15任一项所述的组合物，所述组合物单位剂型中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐含量选自5mg-1000mg，优选50mg、200mg。
17.权利要求1-16任一项所述的组合物的制备方法选自湿法制粒、干法制粒和粉末直接压片中的一种，优选湿法制粒。
18.根据权利要求17所述的制备方法，还包含以下步骤：
1)将湿法制粒得到的颗粒干燥后整粒；
2)将整粒后的物料颗粒压片；
3)将根据步骤2)得到的片剂进行包衣。
19.根据权利1-16任一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤和癌症的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述用途，其中所述的肿瘤和癌症选自淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、间皮瘤、宫颈癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈部肿瘤和骨髓瘤；优选为淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤和间皮瘤；所述的白血病优选为慢性骨髓白血病、急性骨髓白血病和混合细胞系白血病；所述的淋巴瘤优选为非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
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