CN113795252B - 含硝羟喹啉的药物组合物、硝羟喹啉口服固体片剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗膀胱癌的含硝羟喹啉的药物组合物、硝羟喹啉口服固体片剂及其制备方法和用途。所述药物组合物包含硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠中的一种或两种。所述的药物组合物，溶出速度适中，能够避免突释现象，防潮防渗透，稳定性好，安全有效，服用方便，患者顺应性强，满足了作为口服固体片剂的要求。所述的制备方法，生产工艺稳定，重现性好，易于大生产，具有较好的临床使用价值和社会效益。

Description

含硝羟喹啉的药物组合物、硝羟喹啉口服固体片剂及其制备 方法和用途
技术领域
本发明涉及含硝羟喹啉的药物组合物、硝羟喹啉口服固体片剂及其制备方法和用途。
背景技术
膀胱癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。
根据2018年版《膀胱癌诊疗规范》公开的数据，全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第11位，其中，男性发病率为9.0/10万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为2.2/10万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为3.2/10万和0.9/10万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。
据全国肿瘤登记中心统计，2009年膀胱癌发病率为6.61/10万，人口标准化率为3.03/10万。男、女性发病率分别为11.41/10万和3.51/10万，男性是女性的3.3倍；死亡率为2.60/10万，男、女性膀胱癌的死亡率分别为3.75/10万和1.24/10万，男、女性之比为2.97∶1。
2016年我国预测数据显示新发膀胱癌8.05万例，其中，男性6.21万例(男性恶性肿瘤第6位)、女性1.84万例；死亡3.29万例，其中，男性2.51万例(男性恶性肿瘤第11位)、女性0.78万例。目前，全球大约有270万幸存的膀胱癌患者。在我国膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第八位，其中，男性发病率较高，发病率居恶性肿瘤的第六位。
膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。非肌层浸润性膀胱癌(以往称为浅表性膀胱癌)占75％-85％，肌层浸润性膀胱癌占15％-25％。目前非肌层浸润性膀胱癌主要的治疗手段为膀胱肿瘤切除以及术后化疗灌注，但是10％-67％的患者会在12个月内复发，5年内有24％-84％的患者复发。
目前治疗膀胱癌的已上市药物基本以膀胱灌注药物为主。在治疗时，药物须在专业护士操作下，经过尿道插管灌注到患者膀胱内。这种给药方式需要患者(和家属)频繁赴医院，并且会给患者，特别是男性患者带来较大痛苦。因此，根据目前的临床及市场需求情况，急需要研发一种患者顺应性强的给药制剂，例如口服固体片剂。
硝羟喹啉(Nitroxoline)，化学名为5-硝基-8-羟基喹啉，在六十年代曾被开发为口服抗生素药物，主要用于泌尿系统感染，具有较安全的使用历史，后来由于新型抗生素的发现和使用而被取代。最近几年新的研究发现，硝羟喹啉可同时抑制血管内皮细胞中的甲硫氨酸氨基肽酶MetAP2和沉默信息调节因子2相关酶类SIRT1，发挥肿瘤血管新生的协同抑制效应，同时还对肿瘤细胞的增殖有抑制作用。因此，硝羟喹啉又重新被开发用于治疗包括膀胱癌在内的肿瘤。
然而，对于口服固体片剂来讲，药物突释可能会导致副作用发生率升高，释放太慢又可能导致吸收不完全，生物利用度低。因此，有必要开发一种释放速度适中的硝羟喹啉口服固体片剂。
此外，硝羟喹啉化合物具有较强的迁移性和渗透性，传统方法采用包糖衣技术，使药片的片芯重量增加50％-100％，以阻止药物的迁移和渗透。但是，糖衣工艺为较老的制剂工艺，工艺操作步骤复杂，费时费力，经验性强，质量较难控制，工业化大生产困难。另外，由于糖衣中含有大量的糖粉和滑石粉，中老年、糖尿病患者不宜长期服用。因此，有必要开发一种适合大生产的、适用于中老年、糖尿病患者的硝羟喹啉口服固体片剂。
发明内容
为了解决现有技术中尚无释放速度适中的含硝羟喹啉的口服固体片剂这一技术问题，本发明提供了一种含硝羟喹啉的药物组合物、硝羟喹啉口服固体片剂及其制备方法和用途。本发明的硝羟喹啉口服固体片剂，溶出速度适中(10min溶出度≤65％，60min溶出度≥80％)，能够避免突释现象，防潮防渗透，稳定性好，安全有效，服用方便，患者顺应性强，满足了作为口服固体片剂的要求。本发明的制备方法，生产工艺稳定，重现性好，易于大生产，具有较好的临床使用价值和社会效益。此外，本发明的硝羟喹啉片剂口服后吸收迅速(Tmax＝1.5至2小时)，且具有高吸收程度(约90％)。
因此，本发明提供一种含硝羟喹啉的药物组合物，所述药物组合物包含硝羟喹啉和润滑剂；所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠中的一种或两种。
本发明进一步提供一种含硝羟喹啉的药物组合物，所述药物组合物包含硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠中的一种或两种。
在上述药物组合物中，所述硝羟喹啉在所述药物组合物中的质量百分比优选为30％-65％，例如35％、40％、45％、50％、55％或60％，更优选为40％-60％。
在上述药物组合物中，所述填充剂优选为乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、磷酸氢钙、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；更优选为乳糖、淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；进一步更优选为乳糖和/或淀粉；再进一步更优选为乳糖和淀粉，且乳糖在所述药物组合物中的质量百分比为10％-25％，例如17.5％，淀粉在所述药物组合物中的质量百分比为23％-30％，例如26.5％。其中，所述乳糖优选为一水乳糖。所述淀粉优选为玉米淀粉。
上述药物组合物中，所述填充剂在所述药物组合物中的质量百分比优选为25％-65％，例如30％、33％、40％、42.5％、43.5％、44％、44.5％、45％、50％、52％、55％或60％，更优选为33％-55％。
上述药物组合物中，优选地，其中，所述乳糖优选为一水乳糖。所述淀粉优选为玉米淀粉。
在上述药物组合物中，所述崩解剂优选为羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选为羟丙纤维素，进一步更优选为低取代羟丙纤维素。
上述药物组合物中，所述崩解剂在所述药物组合物中的质量百分比优选为1％-5％，例如2％、2.5％、3％或4％，更优选为2％-4％，进一步更优选为2％-3％。
在上述药物组合物中，所述粘合剂优选为淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更优选为淀粉和/或羟丙甲纤维素，进一步更优选为淀粉。其中，所述淀粉优选为玉米淀粉。所述羟丙甲纤维素优选为E3羟丙甲纤维素。
上述药物组合物中，所述粘合剂在所述药物组合物中的质量百分比优选为1％-4％，例如1.5％、2％、3％或3.5％，更优选为1％-3％。
上述药物组合物中，所述润滑剂优选为十二烷基硫酸钠。令人惊奇地发现，使用十二烷基硫酸钠作为润滑剂时，其同时起到了润滑和增溶的双重作用，而且可以顺利解决所得药物组合物在影响因素试验高温条件下老化不崩解的技术难题，所得药物组合物具有良好的溶出度及稳定性等特性。
上述药物组合物中，所述润滑剂在所述药物组合物中的质量百分比优选为0.5％-4％，例如1％、2％、3％或4％，更优选为1％-2％。
上述药物组合物中，所述药物组合物优选包含包衣剂，所述包衣剂可选自欧巴代、聚乙烯醇、尤特奇和胃溶型薄膜包衣预混剂中的一种或多种，优选为胃溶型薄膜包衣预混剂。
其中，所述胃溶型薄膜包衣预混剂一般包含二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、羟丙甲纤维素和色淀。例如，所述胃溶型薄膜包衣预混剂是由二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素和柠檬黄铝色淀组成的混合物。
其中，所述包衣剂的增重优选为7％-15％，更优选为10％-12％，例如11％。
上述药物组合物中，优选地，所述药物组合物包含如下质量分数的各组分：30％-65％的硝羟喹啉，25％-65％的填充剂，1％-5％的崩解剂，1％-4％的粘合剂和0.5％-4％的润滑剂。更优选地，所述药物组合物包含如下质量分数的各组分：40％-60％的硝羟喹啉，33％-55％的填充剂，2％-3％优选2％-2.5％的崩解剂，1％-3％的粘合剂和1％-2％的润滑剂。进一步更优选地，所述药物组合物中，所述填充剂为乳糖和淀粉，且乳糖在所述药物组合物中的质量百分比为10％-25％，淀粉在所述药物组合物中的质量百分比为23％-30％；所述崩解剂为羟丙纤维素，所述粘合剂为淀粉，所述润滑剂为十二烷基硫酸钠。再进一步更优选地，所述药物组合物还进一步包含增重百分比为10％-12％，优选11％的胃溶型薄膜包衣预混剂作为包衣，且所述胃溶型薄膜包衣预混剂如前所述。在上述技术方案中，所述乳糖优选为一水乳糖。所述淀粉优选为玉米淀粉。所述羟丙纤维素优选为低取代羟丙纤维素。所述羟丙甲纤维素优选为E3羟丙甲纤维素。上述技术方案中，所得药物组合物不仅溶出速度适中(10min溶出度≤65％，60min溶出度≥80％)，而且具有优良的稳定性。
本发明进一步提供一种硝羟喹啉口服固体片剂，所述片剂包含作为活性成分的硝羟喹啉和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；其中所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠中的一种或两种。
在一些优选的实施方案中，所述片剂包含基于片剂的总重量以质量计，30-60％优选45-55％的硝羟喹啉、25-65％优选30-55％的填充剂、1-5％优选2-4％的崩解剂、1-4％优选1.5-3％的粘合剂和0.5-4％优选1-3％的润滑剂。
本发明还提供一种硝羟喹啉口服固体片剂，所述片剂包含作为活性成分的硝羟喹啉和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，所述片剂进一步用一层或多层包衣剂包衣；其中所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠中的一种或两种。
在一些优选的实施方案中，所述片剂包含基于片剂的总重量以质量计，30-65％优选45-55％的硝羟喹啉，25-65％优选30-55％的填充剂，1-5％优选2-4％的崩解剂，1-4％优选1.5-3％的粘合剂和0.5-4％优选1-3％的润滑剂；并且所述包衣剂的增重百分比为以重量计7-15％，优选9-12％。
本文中，所述增重百分比是指包衣后与包衣前平均片重的差值占包衣前片芯平均片重的百分比值，其计算公式为：增重百分比＝(包衣后平均片重-包衣前片芯平均片重)/包衣前片芯平均片重×100％。
在一些优选的实施方案中，所述填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、磷酸氢钙、甘露醇和山梨醇中的一种或多种，优选乳糖和/或淀粉。其中，所述乳糖优选一水乳糖。所述淀粉优选玉米淀粉。
在一些优选的实施方案中，所述填充剂为乳糖和淀粉，其中基于片剂的总重量以质量计，乳糖的质量百分含量为10-30％，优选15-25％，淀粉的质量百分含量为15-35％，优选20-30％。
在一些优选的实施方案中，所述崩解剂选自羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选羟丙纤维素，更优选低取代羟丙纤维素。
在一些优选的实施方案中，所述粘合剂选自淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选淀粉和/或羟丙甲纤维素。其中，所述淀粉优选玉米淀粉。所述羟丙甲纤维素优选E3羟丙甲纤维素。
当前述的硝羟喹啉口服固体片剂含有包衣剂时，所述包衣剂可选自欧巴代、聚乙烯醇、尤特奇和胃溶型薄膜包衣预混剂中的一种或多种，优选胃溶型薄膜包衣预混剂。
其中，“欧巴代”是卡乐康公司独创的、可定制的、一步干粉混合全配方薄膜包衣系统，包含了所需的聚合物、增塑剂及着色剂。
其中，“尤特奇”是合成药用辅料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲丙烯酸酯共聚物，广泛用于药物制剂的胃溶包衣等。
其中，所述胃溶型薄膜包衣预混剂是指多种药用辅料制成的混合物，其制成的包衣膜在胃液中可以快速溶解，其可用作中、西药物固体制剂的包衣材料，起到掩昧、防潮、防裂的作用，所述胃溶型薄膜包衣预混剂一般包含二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、羟丙甲纤维素和色淀。例如，所述胃溶型薄膜包衣预混剂是由二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素和柠檬黄铝色淀组成的混合物。
在一些优选的实施方案中，所述片剂包含基于片剂的总重量以质量计，30-65％的硝羟喹啉作为活性成分，10-30％的乳糖和/或15-35％的淀粉作为填充剂，1-5％的羟丙纤维素作为崩解剂，1-4％的淀粉/或羟丙甲纤维素作为粘合剂，以及0.5-4％的十二烷基硫酸钠和/或硬脂富马酸钠作为润滑剂。优选地，所述片剂包含基于片剂的总重量以质量计，45-55％的硝羟喹啉作为活性成分，15-25％的乳糖和/或20-30％的淀粉作为填充剂，2-4％的羟丙纤维素作为崩解剂，1.5-3％的淀粉和/或羟丙甲纤维素作为粘合剂，以及1-3％的十二烷基硫酸钠和/或硬脂富马酸钠作为润滑剂，并且所述片剂进一步用增重百分比以重量计为7-15％，优选9-12％的胃溶型薄膜包衣预混剂包衣。
本文中，所述粘合剂的含量指的是固体粘合剂在所述片剂中的含量，而在制备硝羟喹啉口服片剂时，粘合剂可为溶液形式。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将硝羟喹啉、填充剂和崩解剂混合，再与含粘合剂的溶液混合，湿法制粒，干燥，整粒，得整粒后颗粒；
S2、所述整粒后的颗粒与润滑剂混合，压片，即得。
当所述药物组合物含有包衣剂时，步骤S2的压片之后进行包衣即可。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的硝羟喹啉口服固体片剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1)称取硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；
步骤2)将硝羟喹啉原料药、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂过筛，备用；
步骤3)将粘合剂用纯化水配制成水溶液，备用；
步骤4)将硝羟喹啉与填充剂和崩解剂混合，然后加入步骤3)制得的粘合剂水溶液，湿法制粒，经干燥，整粒，制成均匀颗粒，备用；
步骤5)向步骤4)中制得的颗粒中加入润滑剂，混合，压片，即得硝羟喹啉口服固体片剂。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的硝羟喹啉口服固体片剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1)称取硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂；
步骤2)硝羟喹啉、稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂过筛，备用；
步骤3)将粘合剂用纯化水配制成水溶液，备用；
步骤4)将硝羟喹啉与填充剂和崩解剂混合，然后加入步骤3)制得的粘合剂水溶液，湿法制粒，经干燥，整粒，制成均匀颗粒，备用；
步骤5)向步骤4)中制得的颗粒中加入润滑剂，混合，压片，得到硝羟喹啉口服固体片剂的片芯；
步骤6)用包衣剂将步骤5)制得的硝羟喹啉口服固体片剂的片芯包衣，制得硝羟喹啉口服固体片剂。
上述制备方法中，步骤3)中，优选将粘合剂用纯化水配制成5-10％质量浓度的水溶液。
上述制备方法中，当包衣时，优选将包衣剂用纯化水配制成12-16％质量浓度的水溶液；利用包衣锅转速为3-15rpm，进风温度为55-75℃，片床温度为30-50℃，雾化压力为0.2-0.3MPa，进行一层或多层包衣。
本发明进一步提供根据本发明所述的硝羟喹啉口服固体片剂在制备治疗膀胱癌的药物中的用途。
本文中，所述“片芯”是指没有经历包衣步骤的硝羟喹啉口服固体片剂，例如，如上所述的步骤1)-步骤5)中制备得到的未包衣片剂。另外，本文中的“片芯”也可以指硝羟喹啉口服固体片剂本身。
本文中，“硝羟喹啉口服固体包衣片剂”、“硝羟喹啉口服片剂”、“硝羟喹啉固体片剂”、“硝羟喹啉片剂”均可以表述为“硝羟喹啉口服固体片剂”。
本发明的积极进步效果在于：本发明的药物组合物及硝羟喹啉口服固体片剂，溶出速度适中(10min溶出度≤65％，60min溶出度≥80％)，能够避免突释现象，防潮防渗透，稳定性好，安全有效，服用方便，患者顺应性强，满足了作为口服固体片剂的要求。本发明的制备方法，生产工艺稳定，重现性好，易于大生产，具有较好的临床使用价值和社会效益。
附图说明
图1为对比例1制备的硝羟喹啉口服固体片剂片芯在0.1mol/L盐酸中的溶出曲线。
图2为实施例1制备的硝羟喹啉口服固体片剂片芯在0.1mol/L盐酸中的溶出曲线。
图3为实施例6制备的本发明硝羟喹啉口服固体片剂在0.1mol/L盐酸中的溶出曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员应理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用原材料或仪器，除注明生产厂商者也可采用相同功能的类似市购产品。
实验材料：
名称 类型/级别 来源
水 纯化水 泰州圣洁达
盐酸 AR 国药集团化学试剂有限公司
硝羟喹啉 原料药 亚虹医药自制
乳糖 一水，312 FOREMOST FARMS USA
淀粉 玉米淀粉 辽宁东源药业
羟丙纤维素 低取代 湖州展望药业
十二烷基硫酸钠 药用辅料 湖南九典制药
微晶纤维素 PH101 湖州展望药业
交联PVP K30 德国BASF
预胶化淀粉 药用辅料 湖州展望药业
羧甲基淀粉钠 药用辅料 湖州展望药业
交联羧甲基纤维素钠 药用辅料 安徽山河
硬脂酸镁 药用辅料 湖州展望药业
硬脂酸 药用辅料 湖州展望药业
硬脂富马酸钠 S96 台湾生达
羟丙甲纤维素 E3 美国陶氏
胃溶型薄膜包衣预混剂 英依美 北京英茂药业
欧巴代 Opadry 卡乐康
尤特奇 L100 赢创特种化学
其中，所述胃溶型薄膜包衣预混剂是由二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素和柠檬黄铝色淀组成的混合物。
实验仪器：
名称 型号 来源
湿法制粒锅 G10 深圳市信宜特科技有限公司
摇摆颗粒机 YK-6 江阴市干燥设备制造有限公司
鼓风干燥箱 DHG-9240A 上海一恒科学仪器有限公司
旋转压片机 ZP-9 泰州市天泰制药机械厂
紫外分光光度计 UV-2700 日本岛津
包衣锅 BY-300 泰州市金泰制药机械有限公司
液相色谱仪 LC-20A 日本岛津
离心机 LC-04C 江苏正基仪器有限公司
对比例1硝羟喹啉口服固体片剂片芯的制备
为了获得溶出速率适中，避免突释现象的片芯处方，对辅料的种类及配比进行选择。以片芯的总重量计，各种组分的重量百分比见下表1。
表1各处方中各种组分的重量百分比
Figure GPA0000312832920000101
硝羟喹啉片剂片芯的制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
(2)将硝羟喹啉过10目筛，其它各组分过60目筛，备用；
(3)将各处方量的粘合剂用纯化水配制成5％质量浓度的水溶液，备用；
(4)将各处方量的硝羟喹啉与填充剂、崩解剂投入湿法制粒锅中，混合均匀，然后加入步骤(3)制得的粘合剂水溶液，高速搅拌，出料，20目筛网摇摆颗粒机湿法制粒，经60℃鼓风干燥箱干燥，20目筛网摇摆颗粒机干整粒，制成均匀颗粒，备用；
(5)向步骤(4)制得的颗粒中加入处方量的润滑剂，混合，用旋转压片机压片(冲头为6mm圆形)，即得各硝羟喹啉口服固体片剂片芯。
对比例2对比例1制得的硝羟喹啉口服固体片剂片芯的溶出度试验
依据中国药典2015年版四部通则0931，以1000mL 0.1mol/L HCl为溶出介质，全自动溶出仪(型号RC8MD，天大天发公司)转速为每分钟50转，分别于5、10、20、30、45、60分钟取样，用紫外分光光度计在369nm波长处测定吸光度，按照外标法，计算溶出度。
结论：对比例1中各处方制得的硝羟喹啉口服固体片剂片芯的溶出曲线如图1所示。
结果表明，首先设计的处方1和处方2，以考察原料药在自然释放条件下的溶出情况，结果片芯溶出速度很快。之后，设计了处方3，通过延缓崩解来控制药物溶出，结果处方3片芯溶出速度很慢，60分钟溶出度低于80％。在处方3的基础上，设计出处方4至处方7，结果显示，处方7制得的片芯释放速度比较适中。
实施例1硝羟喹啉口服固体片剂片芯的制备
以上述释放速度适中的处方7作为样品，经60℃10天初步影响因素试验后(将片芯在鼓风干燥箱60℃温度条件下放置10天)，结果发现片剂几乎不能崩解。经分析研究发现，其原因可能是作为离子络合剂的硝羟喹啉夺走了硬脂酸镁中的镁，使硬脂酸游离出来，而熔点低且疏水的硬脂酸在加速试验温度下熔融后封堵了片子中的透水孔道，造成崩解速度下降。为了解决含硬脂酸镁处方老化的问题，对润滑剂进行了筛选，并采用硬脂酸作为阳性对照配方(处方8)验证，得到处方8-处方10。与此同时，对崩解剂的用量也进行了筛选，得到处方11-处方13。以片芯的总重量计，各种组分的重量百分比见下表2。
表2各处方中各种组分的重量百分比
功能 原辅料/处方 8 9 10 11 12 13
药物活性成分 硝羟喹啉(％) 50 50 50 50 50 50
填充剂 乳糖(％) 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5 17.5
填充剂 淀粉(％) 28 27 27 26.5 26 25
崩解剂 羟丙纤维素(％) 2 2 2 2.5 3 4
粘合剂 淀粉(％) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 15
润滑剂 硬脂酸(％) 1 - - - - -
润滑剂 十二烷基硫酸钠(％) - - 2 2 2 2
润滑剂 硬脂富马酸钠(％) - 2 - - - -
硝羟喹啉片剂片芯的制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
(2)将硝羟喹啉过10目筛，其它各组分过60目筛，备用；
(3)将各处方量的粘合剂用纯化水配制成5％质量浓度的水溶液，备用；
(4)将各处方量的硝羟喹啉与填充剂、崩解剂投入湿法制粒锅中，混合均匀，然后加入步骤(3)制得的粘合剂水溶液，高速搅拌，出料，20目筛网摇摆颗粒机湿法制粒，经60℃鼓风干燥箱干燥，20目筛网摇摆颗粒机干整粒，制成均匀颗粒，备用；
(5)向步骤(4)制得的颗粒中加入处方量的润滑剂，混合，用旋转压片机压片(冲头为6mm圆形)，即得各硝羟喹啉口服固体片剂片芯。
实施例2实施例1制得的硝羟喹啉口服固体片剂片芯的溶出度试验
依据中国药典2015年版四部通则0931，以1000mL 0.1mol/L HCl为溶出介质，全自动溶出仪(型号RC8MD，天大天发公司)转速为每分钟50转，分别于5、10、20、30、45、60分钟取样，用紫外分光光度计在369nm波长处测定吸光度，按照外标法，计算溶出度。
结论：实施例1中各处方制得的硝羟喹啉口服固体片剂片芯的溶出曲线如图2所示。
结果表明，不同润滑剂处方8-处方10制得的片芯释放速度基本一致，但经60℃10天初步影响因素试验后，结果发现处方8阳性对照片芯20分钟内几乎不能崩解，支持了前面分析的硝羟喹啉导致含硬脂酸镁处方老化的机理。处方9和处方10释放速度几乎不受影响。处方11-处方13，释放速度与崩解剂的用量呈正相关，优选处方11。
实施例3硝羟喹啉口服固体片剂片芯及其制备
以片芯的总重量计，各种组分的重量百分比见下表3。其中粘合剂的重量百分比为固体粘合剂的重量百分比，制备时所用粘合剂为淀粉5wt％的水溶液。
Figure GPA0000312832920000141
制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；
(2)将硝羟喹啉过10目筛，其它各组分过60目筛，备用；
(3)将粘合剂用纯化水配制成5％质量浓度的水溶液，备用；
(4)将各处方量的硝羟喹啉与填充剂、崩解剂投入湿法制粒锅中，混合均匀，然后加入步骤(3)制得的粘合剂水溶液，高速搅拌，出料，20目筛网摇摆颗粒机湿法制粒，经60℃鼓风干燥箱干燥，20目筛网摇摆颗粒机干整粒，制成均匀颗粒，备用；
(5)向步骤(4)制得的颗粒中加入处方量的润滑剂，混合，用旋转压片机压片(冲头为6mm圆形)，即得各硝羟喹啉口服固体片剂片芯。
实施例4硝羟喹啉口服固体包衣片剂的制备
硝羟喹啉具有很强的迁移性和渗透性，为考察薄膜包衣粉对片芯的隔离遮盖性能，选用实施例3中处方I的片芯进行包衣，对包衣粉及用量进行了筛选。各包衣粉的型号以及其以片芯总重量计的增重百分比见下表4。其中，胃溶型薄膜包衣预混剂由二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素和柠檬黄铝色淀组成。
表4-1处方I中各种组分的重量百分比
Figure GPA0000312832920000151
表4-2处方I中各种组分的重量百分比
Figure GPA0000312832920000161
表4-3处方I中各种组分的重量百分比
Figure GPA0000312832920000162
硝羟喹啉口服固体包衣片剂的制备方法：
(1)按照上表分别称取各处方量的硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣剂；
(2)将硝羟喹啉过10目筛，其它各组分过60目筛，备用；
(3)将粘合剂用纯化水配制成5％质量浓度的水溶液，备用；
(4)将各处方量的硝羟喹啉与填充剂、崩解剂投入湿法制粒锅中，混合均匀，然后加入步骤(3)制得的粘合剂水溶液，高速搅拌，出料，20目筛网摇摆颗粒机湿法制粒，经60℃鼓风干燥箱干燥，20目筛网摇摆颗粒机干整粒，制成均匀颗粒，备用；
(5)向步骤(4)制得的颗粒中加入处方量的润滑剂，混合，用旋转压片机压片(冲头为6mm圆形)，即得各硝羟喹啉口服固体片剂片芯。
(6)将包衣剂用纯化水配制，固含量为12-16％，包衣锅转速为3-15rpm，进风温度为55-75℃，片床温度为30-50℃，雾化压力为0.2-0.3MPa，进行一层包衣，增重百分比以质量计的数值参照表4-1、表4-2及表4-3。得到硝羟喹啉口服固体包衣片剂。
实施例5硝羟喹啉口服固体包衣片剂的穿透性试验
硝羟喹啉具有很强的迁移性和渗透性，且因其为黄色，很容易将其他接触的材料染成黄色。本发明将实施例4中制得的不同增重的包衣片剂分别置于白色塑料瓶中，再将白色塑料瓶放置在60℃烘箱中考察10天。观察硝羟喹啉是否会穿透包衣膜将白色塑料瓶染黄。其穿透性结果如下表5所示。
表5硝羟喹啉对各种包衣剂的穿透性
Figure GPA0000312832920000171
由表5可以看出，聚乙烯醇及欧巴代包衣粉增重15％，高温60℃，10天也能被穿透。而胃溶型薄膜包衣预混剂增重7％以上，高温60℃，10天未被穿透，具有很强的隔离遮盖性能，可以满足需要。
实施例6本发明硝羟喹啉口服固体片剂的溶出度试验
分别按照实施例3中处方H、I、J进行制片，并根据实施例4的方法用胃溶型薄膜包衣预混剂包衣，包衣增重为11％，批量为1万片/批。
依据中国药典2015年版四部通则0931，以1000mL 0.1mol/L HCl为溶出介质，全自动溶出仪(型号RC8MD，天大天发公司)转速为每分钟50转，分别于5、10、20、30、45、60分钟取样，用紫外分光光度计测定吸光度，按照外标法，分别计算处方H、I、J包衣片的溶出度，溶出曲线见图3。结果显示三种处方H、I、J硝羟喹啉包衣片的包衣片具有相似的溶出曲线，并在60分钟时基本释放完全。
实施例7本发明硝羟喹啉口服固体片剂的质量检测
分别按照实施例3中处方H、I、J进行制片，并根据实施例4的方法用胃溶型薄膜包衣预混剂包衣，包衣增重为11％，批量为1万片/批。其中，实施例3处方H对应第1批，实施例3处方I对应第2批，实施例3处方J对应第3批。对3批样品抽样，进行质量检测。
重量差异：随机取硝羟喹啉口服固体片剂20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重的差异均不得过7.5％。
含量测定：随机取硝羟喹啉口服固体片剂10片，精密称定，研细，精密称取细粉适量，置100mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，制成每1mL含0.1mg的溶液，作为供试品溶液。取硝羟喹啉原料适量作为对照品，加甲醇溶解并稀释，制成每1mL含0.1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品及对照品溶液各10μL注入液相色谱仪，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，按外标用法以峰面积计算含量，含硝羟喹啉应为90.0-110.0％。其结果为两份平行样的平均值。
有关物质测定：随机取硝羟喹啉口服固体片剂10片，称重，得平均片重。将片剂研磨成细粉，准确称取相当于主药(硝羟喹啉)100mg的片粉，置100mL量瓶中，加甲醇至近刻度，超声提取10分钟，冷却至室温。用甲醇稀释至刻度，摇匀，离心(3000r/min)，取上清液，作为供试品溶液。取供试品溶液适量，加甲醇稀释100倍，作为对照溶液。分别取对照溶液及供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪中，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。各杂质峰面积总和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。其结果为两份平行样的平均值。重量差异、含量及有关物质的测试结果见下表6。
表6本发明硝羟喹啉口服固体片剂的质量检测结果
Figure GPA0000312832920000181
Figure GPA0000312832920000191
结论：由上表6可知，3批样品外观、重量差异、含量及有关物质质量指标基本一致，均符合质量标准要求。
实施例8本发明硝羟喹啉口服固体片剂的加速稳定性试验
分别按照实施例3中处方H、I、J进行制片，并根据实施例4的方法用胃溶型薄膜包衣预混剂包衣，包衣增重为11％，批量为1万片/批。其中，实施例3处方H对应第1批，实施例3处方I对应第2批，实施例3处方J对应第3批。将这3批样品装入带有感应式铝盖衬里瓶盖密封的口服固体高密度聚乙烯瓶中，于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下考察6个月。
含量测定：与实施7中的测定方法相同。
有关物质测定：与实施例7中的测定方法相同。
溶出度测定：随机取硝羟喹啉口服固体片剂6片，根据溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931)，以1000mL 0.1mol/L盐酸为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经60分钟时，取样。根据紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在369nm波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出度，并取6片的溶出度平均值作为结果。限度为60分钟不低于标示量的80％。
含量、有关物质及溶出度的测试结果见下表7。
表7本发明硝羟喹啉口服固体片剂的加速稳定性试验结果
Figure GPA0000312832920000192
Figure GPA0000312832920000201
结果表明，经加速6个月稳定性考察，3批样品各项指标与0月比较，均无显著变化。
实施例9本发明硝羟喹啉口服固体片剂的长期稳定性试验
分别按照实施例3中处方H、I、J进行制片，并根据实施例4的方法用胃溶型薄膜包衣预混剂包衣，包衣增重为11％，批量为1万片/批。其中，实施例3处方H对应第1批，实施例3处方I对应第2批，实施例3处方J对应第3批。将这3批样品装入口带有感应式铝盖衬里瓶盖密封的口服固体高密度聚乙烯瓶中，于温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％条件下考察24个月。
含量测定：测定方法与实施例7中的测定方法相同。
有关物质测定：测定方法与实施例7中的测定方法相同。
溶出度测定：测定方法与实施例8中的测定方法相同。
含量、有关物质及溶出度的测试结果见下表8。
表8本发明硝羟喹啉口服固体片剂的长期稳定性试验结果
Figure GPA0000312832920000202
Figure GPA0000312832920000211
结果表明，经长期24个月稳定性考察，3批样品各项指标与0月比较，均无显著变化。

Claims (38)

1.一种含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含硝羟喹啉、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂；所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠中的一种；
其中：
所述硝羟喹啉在所述药物组合物中的质量百分比为30%-65%；
所述填充剂在所述药物组合物中的质量百分比为25%-65%，所述填充剂为乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、磷酸氢钙、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；
所述崩解剂在所述药物组合物中的质量百分比为1%-5%，所述崩解剂为羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述粘合剂在所述药物组合物中的质量百分比为1%-4%，所述粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述润滑剂在所述药物组合物中的质量百分比为0.5%-4%。
2.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述硝羟喹啉在所述药物组合物中的质量百分比为40%-60%。
3.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖和/或淀粉。
5.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖和淀粉；
所述乳糖在所述药物组合物中的质量百分比为10%-25%，所述淀粉在所述药物组合物中的质量百分比为23%-30%。
6.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述乳糖为一水乳糖，所述淀粉为玉米淀粉。
7.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述填充剂在所述药物组合物中的质量百分比为33%-55%。
8.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为羟丙纤维素。
9.根据权利要求8所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述羟丙纤维素为低取代羟丙纤维素。
10.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂在所述药物组合物中的质量百分比为2%-4%。
11.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂在所述药物组合物中的质量百分比为2%-3%。
12.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂为淀粉和/或羟丙甲纤维素。
13.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂为淀粉。
14.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂为玉米淀粉。
15.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述羟丙甲纤维素为E3羟丙甲纤维素。
16.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂在所述药物组合物中的质量百分比为1%-3%。
17.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为十二烷基硫酸钠。
18.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂在所述药物组合物中的质量百分比为1%-2%。
19.根据权利要求1所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含包衣剂，所述包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂；所述包衣剂的增重为7%-15%。
20.根据权利要求19所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣预混剂包含二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、羟丙甲纤维素和色淀。
21.根据权利要求19所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣预混剂为由二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素和柠檬黄铝色淀组成的混合物。
22.根据权利要求19所述的含硝羟喹啉的药物组合物，其特征在于，所述包衣剂的增重为10%-12%。
23.一种硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述片剂包含作为活性成分的硝羟喹啉和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；其中所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠中的一种；
其中：
所述硝羟喹啉在所述固体片剂中的质量百分比为30%-65%；
所述填充剂在所述固体片剂中的质量百分比为25%-65%，所述填充剂为乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、磷酸氢钙、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；
所述崩解剂在所述固体片剂中的质量百分比为1%-5%，所述崩解剂为羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述粘合剂在所述固体片剂中的质量百分比为1%-4%，所述粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述润滑剂在所述固体片剂中的质量百分比为0.5%-4%。
24.一种硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述片剂包含作为活性成分的硝羟喹啉和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，所述片剂进一步用一层或多层包衣剂包衣；其中所述润滑剂选自十二烷基硫酸钠和硬脂富马酸钠中的一种；
其中：
所述硝羟喹啉在所述固体片剂中的质量百分比为30%-65%；
所述填充剂在所述固体片剂中的质量百分比为25%-65%，所述填充剂为乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、甘露醇、磷酸氢钙、甘露醇和山梨醇中的一种或多种；
所述崩解剂在所述固体片剂中的质量百分比为1%-5%，所述崩解剂为羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述粘合剂在所述固体片剂中的质量百分比为1%-4%，所述粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述润滑剂在所述固体片剂中的质量百分比为0.5%-4%；
所述包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂；所述包衣剂的增重为7%-15%。
25.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述片剂包含基于片剂的总重量以质量计，45-55%的硝羟喹啉，30-55%的填充剂，2-4%的崩解剂，1.5-3%的粘合剂和1-3%的润滑剂；并且所述包衣剂的增重百分比为以重量计9-12%。
26.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。
27.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖和/或淀粉。
28.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述乳糖为一水乳糖，所述淀粉为玉米淀粉。
29.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖和淀粉，其中基于片剂的总重量以质量计，乳糖的质量百分含量为10-30%，淀粉的质量百分含量为15-35%。
30.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述崩解剂为羟丙纤维素。
31.根据权利要求30所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述羟丙纤维素为低取代羟丙纤维素。
32.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述粘合剂为淀粉和/或羟丙甲纤维素。
33.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述粘合剂为淀粉。
34.根据权利要求33所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述淀粉为玉米淀粉。
35.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素为E3羟丙甲纤维素。
36.根据权利要求24所述的硝羟喹啉口服固体片剂，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣预混剂包含二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇、羟丙甲纤维素和色淀。
37.根据权利要求1至22中任一项所述的含硝羟喹啉的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将硝羟喹啉、填充剂和崩解剂混合，再与含粘合剂的溶液混合，湿法制粒，干燥，整粒，得整粒后颗粒；
S2、所述整粒后的颗粒与润滑剂混合，压片，即得；
当所述药物组合物含有包衣剂时，步骤S2的压片之后进行包衣即可。
38.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物或23至36中任一项所述的硝羟喹啉口服固体片剂在制备治疗膀胱癌的药物中的用途。
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