CN109125320B - 一种吡啶类化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种生物利用度高的含有吡啶类化合物的固体分散体及其制备方法，以及包含该固体分散体的药物组合物及其应用。

Description

一种吡啶类化合物的药物组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种生物利用度高的含有吡啶类化合物的固体分散体及其制备方法，以及包含该固体分散体的药物组合物及其应用。
背景技术
血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病，根据血栓形成部位、条件与性质，主要分为动脉血栓与静脉血栓。大规模临床试验证据显示，抗凝治疗可阻止血栓的蔓延和复发，并进一步降低卒中、肺栓塞等的发生率和死亡率。因此，抗凝治疗已成为目前临床预防和治疗血栓栓塞性疾病的核心和基础，而抗凝药物的研发也始终是新药研发的热点，尤其以Xa因子抑制剂为靶点的药物研发。
中国专利(申请号201310576837.6)提供了一种吡啶类化合物及其衍生物，其中包括化合物Ⅰ，化学名为：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[2-甲基-4-(2-氧代四氢吡咯-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，作为Xa因子的抑制剂，具备优异的抗凝活性。研究发现，化合物Ⅰ与市场上已有的其他Xa因子抑制剂相比，抗凝血作用更加显著，但也存在制剂学上的一些缺点，例如在水中的溶解性较差。若采用常规技术制备成普通固体制剂，其释放缓慢，且难以释放完全，因而对药效存在较大影响。
为此，本申请提供一种生物利用度高的含有吡啶类化合物的固体分散体，通过将活性成分制备成固体分散体，进而与药学上可接受的其他赋形剂进一步制备成剂型，可实现化合物Ⅰ的快速完全释放，因而具有快速起效的特点，特别是对于急性血栓具有巨大的临床优势。
发明内容
本发明的目的是提供一种包含吡啶类化合物且溶出速度快、生物利用度好，活性成分分散均匀并能够释放完全的固体分散体及其制备方法，以及包含该固体分散体的药物组合物及其应用。
本发明一方面提供一种吡啶类化合物的药物组合物，每单位制剂的药物组合物中含有0.1～20mg化合物Ⅰ，
Figure BDA0001650365800000021
进一步的，本发明提供的药物组合物，每单位制剂的药物组合物中含有0.5～20mg化合物Ⅰ。
再进一步的，本发明提供的药物组合物，每单位制剂的药物组合物中含有5～10mg化合物Ⅰ。
本发明提供的药物组合物，化合物Ⅰ可以先制备成固体分散体。
本发明的另一目的是提供一种含吡啶类化合物的固体分散体，该固体分散体包含下式所示化合物Ⅰ和载体材料，其中化合物Ⅰ与载体材料的重量比为1：1～1：10，所述载体材料选自：聚维酮K30(PVP K30)、共聚维酮S630、Soluplus、Eudragit EPO、Klucel MF，其中化合物Ⅰ具有如下结构：
Figure BDA0001650365800000022
Soluplus，中文名：聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，为德国BASF公司2009年开发上市的一种两亲性非离子型共聚物载体材料。已有文献报道Soluplus被用于制备难溶性药物固体分散体的载体材料，例如应用于硝苯地平、卡马西平、伊曲康唑等固体分散体中。但是，尚无Soluplus应用于吡啶类化合物的相关报道，并且对于Soluplus的性质，尤其作为药用载体材料的性质还有待于进一步的研究。
Eudragit EPO，中文名：丙烯酸树脂，是由德国赢创(生产商：Evonik Rohm GmbH，生产地址：Kirschenallee,D-64293Darmstadt)生产的药用辅料，其主要用于药物制剂作为胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣、保护隔离包衣、缓释骨架材料和经皮给药制剂的骨架胶粘材料。
Klucel MF是美国亚什兰公司(生产商：Aqualon Company，生产地址：1111Rercules Road,Hopewell,Virginia 23860,USA)生产的医药级高分子量羟丙基纤维素，主要用作缓控释制剂的骨架材料，也可用作固体分散体载体材料。
进一步的，本发明提供的固体分散体中，化合物Ⅰ与载体材料的重量比为1：2～1：8。
再进一步的，本发明提供的固体分散体中，化合物Ⅰ与载体材料的重量比为1：3～1：7。
具体的，本发明提供的固体分散体中，载体材料为共聚维酮S630，化合物Ⅰ与共聚维酮S630的重量比为1∶2～1∶8。优选的，化合物Ⅰ与共聚维酮S630的重量比为1∶1、1∶3、1∶5、1∶7或1∶10。
或者，载体材料为Soluplus，化合物Ⅰ与Soluplus的重量比为1∶2～1∶8。优选的，化合物Ⅰ与Soluplus的重量比为1∶1、1∶3、1∶5、1∶7或1∶10。
或者，载体材料为PVP K30，化合物Ⅰ与PVP K30的重量比为1∶2～1∶8。优选的，化合物Ⅰ与PVP K30的重量比为1∶1、1∶3、1∶5、1∶7或1∶10。
本发明提供的含有吡啶类化合物的固体分散体可采用热熔挤出法制备，其步骤包括：
将化合物Ⅰ和载体材料混合均匀后，采用热熔挤出法，设定挤出温度为150～200℃，经过热熔、挤压出条带状物，粉碎，得到化合物Ⅰ的固体分散体。
优选的，本发明提供的制备方法中，热熔挤出温度为200℃。
本发明提供的含有吡啶类化合物的固体分散体也可采用溶剂法制备，将载体材料和化合物Ⅰ溶解或分散于有机溶剂后，真空干燥或喷雾干燥去除有机溶剂后，粉碎，得到化合物Ⅰ的固体分散体。
本发明提供的含有吡啶类化合物的固体分散体也可采用熔融法制备。
本发明的又一目的是提供一种含吡啶类化合物的药物组合物，包含上述化合物Ⅰ的固体分散体，其中每单位制剂的药物组合物中含有0.1～20mg化合物Ⅰ。
进一步的，本发明提供的药物组合物中，每单位制剂的药物组合物中含有0.5～20mg化合物Ⅰ。
再进一步的，本发明提供的药物组合物中，每单位制剂的药物组合物中含有5～10mg化合物Ⅰ。
更进一步的，本发明提供的含吡啶类化合物的药物组合物中，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体(0.2～220)mg、填充剂(30～420)mg、润滑剂(0.6～4.8)mg、崩解剂(4.8～72)mg。
或者，本发明提供的含吡啶类化合物的药物组合物中，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体(1～220)mg、填充剂(30～420)mg、润滑剂(0.6～4.8)mg、崩解剂(4.8～72)mg。
其中，填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、氢化植物油中的一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
优选的，本发明提供的含吡啶类化合物的药物组合物中，每单位制剂药物组合物由以下组份组成：固体分散体(1～220)mg、甘露醇(30～300)mg和/或乳糖(30～300)mg、微晶纤维素(10～120)mg、胶态二氧化硅(0.6～4.8)mg和/或硬脂酸镁(0.6～4.8)mg、交联聚维酮(4.8～72)mg和/或交联羧甲基纤维素钠(4.8～72)mg。
具体的，本发明提供的含吡啶类化合物的药物组合物中，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体40mg、乳糖147.2mg、微晶纤维素22.8mg、硬脂酸镁1.2mg、交联聚维酮28.8mg，其中所述固体分散体中含化合物Ⅰ10mg。
或者，本发明提供的含吡啶类化合物的药物组合物中，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体30mg、乳糖63.44mg、微晶纤维素21.16mg、硬脂酸镁0.6mg、交联羧甲基纤维素钠4.8mg，其中所述固体分散体中含化合物Ⅰ5mg。
或者，本发明提供的含吡啶类化合物的药物组合物中，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体40mg、乳糖140.8mg、微晶纤维素30mg、硬脂酸镁1.2mg、交联聚维酮28mg，其中所述固体分散体中含化合物Ⅰ10mg。
本发明提供的化合物Ⅰ的固体分散体还可进一步制备成药学上可接受的剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
将化合物Ⅰ的固体分散体与适量的填充剂、崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，直接压片制得含化合物Ⅰ的片剂或者填充胶囊制得胶囊剂或者装袋得颗粒剂。
本发明提供的含化合物Ⅰ固体分散体的药物组合物具有作为制备预防或治疗血栓或栓塞药物的用途。
本发明提供的含吡啶类化合物的药物组合物具有以下优势：
筛选出共聚维酮S630、Soluplus等作为载体材料，并通过控制化合物Ⅰ与其的重量比例在一定范围内，将化合物Ⅰ制备成固体分散体，使得活性成分能够快速释放，溶出速度和溶出量显著提高；
通过将化合物Ⅰ预先制备成固体分散体，再进一步制成药物制剂，经药代动力学试验证实，其生物利用度显著提升，且达峰时间大大缩短，起效迅速，对于急性血栓的控制，具有更显著临床优势。
具体实施方式
以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
Soluplus，中文名：聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，购自于德国巴斯夫公司(BASF SE production site ludwigshafen，Carl-Bosch-Strasse 38，67056Ludwigshafen，Germany)。
HPMCAS，中文名：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，购自于美国亚什兰公司(生产商：Ashland Industries Burope GmbH，生产地址：RHBINWEG 11 8200SCHAFFHAUSEN，SWITZERLAND)。
双螺杆制粒机型号：Pharma 11，生产厂家为赛默飞世尔科技公司，产地为卡尔斯鲁厄，德国。
溶出曲线采用《中国药典》2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法进行测定。载体材料的筛选试验
本发明提供的固体分散体中，载体材料的种类以及其与活性成分化合物Ⅰ的重量配比是本发明控制的关键因素，因此需要对载体材料的种类和用量比例进行考察。
按照化合物Ⅰ与载体材料的质量比1:5，分别采用下表所示的载体材料制备化合物Ⅰ的固体分散体。制备方法为热熔挤出法，采用双螺杆制粒机，设定热熔挤出温度200℃，经过热熔、挤压出条带状物，粉碎，得到不同载体材料的固体分散体，然后将所制得的固体分散体与乳糖按照质量比1:1混合均匀后填充胶囊，每粒胶囊含60mg固体分散体(相当于化合物Ⅰ10mg)，制备的胶囊分别标记为样1～样8。分别考察样1～样8在pH1.0的盐酸溶液中的溶出曲线。另取微粉化后的化合物Ⅰ与乳糖按照质量比1:1混合均匀后填充胶囊，每粒胶囊含10mg化合物Ⅰ，制备的胶囊标记为样9，同步进行溶出曲线考察。
表1载体材料种类考察试验—在0.1Mol/L盐酸溶液中的累积溶出度(％)
Figure BDA0001650365800000051
根据累积溶出度数据可以看出，当采用泊洛沙姆188与HPMCAS作为载体材料时，化合物Ⅰ溶出较慢，60min时仅溶出49％，与采用普通混合工艺制备的样9溶出基本一致；当采用PEG6000作为载体材料时，虽较样9溶出更快，但15min时仅溶出60％，60min时也只达到76％，改善作用不明显，故不对载体材料泊洛沙姆188、HPMCAS和PEG6000进行进一步研究。
当采用PVP K30、共聚维酮S630、Soluplus、Eudragit EPO、Klucel MF作为载体材料时，化合物Ⅰ的溶出速率和溶出量明显提高；尤其是当载体材料为共聚维酮S630、Soluplus时，化合物Ⅰ的溶出度15min时均能达到90％以上，30min时均已溶出完全。
根据上述研究结果，我们可以考虑将PVP K30、共聚维酮S630、Soluplus、EudragitEPO、Klucel MF作为化合物Ⅰ的固体分散体的载体材料。
载体材料用量比例筛选试验
在上述载体材料种类筛选试验基础上，对溶出效果较优的载体材料的用量比例范围作进一步的考察。按照下表2所示重量比例分别制备化合物Ⅰ的固体分散体，再进一步填充胶囊。固体分散体及胶囊的制备方法、溶出度考察方法与上述载体材料种类筛选试验相同。
表2载体材料用量比例考察试验方案
Figure BDA0001650365800000061
表3 PVP K30在0.1M盐酸溶液中的累积溶出度(％)
时间(min) 样10 样11 样12 样13 样14 样15 样16 样17 样18
重量比例 1：0.5 1：1 1：2 1：3 1：7 1:：8 1：10 1：12 1：15
5 29 39 45 49 47 42 39 29 24
10 37 52 57 64 65 55 52 40 35
15 45 65 75 79 78 72 73 52 43
30 50 73 80 85 84 78 77 61 45
60 53 85 86 89 87 86 85 70 47
表4共聚维酮S630在0.1M盐酸溶液中的累积溶出度(％)
时间(min) 样19 样20 样21 样22 样23 样24 样25 样26 样27
重量比例 1:0.5 1:1 1:2 1:3 1:7 1:8 1:10 1:12 1:15
5 29 42 58 86 71 49 41 40 30
10 37 57 75 93 91 68 54 52 37
15 44 72 82 95 94 86 68 61 45
30 48 84 87 96 95 92 84 70 47
60 50 86 88 96 96 93 86 72 49
表5 Soluplus在0.1M盐酸溶液中的累积溶出度(％)
时间(min) 样28 样29 样30 样31 样32 样33 样34 样35 样36
重量比例 1:0.5 1:1 1:2 1:3 1:7 1:8 1:10 1:12 1:15
5 33 38 55 82 55 40 41 41 31
10 42 55 72 90 73 57 55 52 42
15 49 69 79 93 86 75 72 63 48
30 53 83 85 95 87 86 85 69 50
60 54 85 86 95 88 88 85 71 51
从上述数据可以看出，当比例为1:0.5时，各载体材料对应的化合物Ⅰ均溶出缓慢，60分钟时溶出均低于55％，不能满足药物释放要求。
随着载体材料用量比例增加，各载体材料对应的化合物Ⅰ的溶出也随之加快，PVPK30在比例为1:3、1:5、1:7时溶出效果最优，30min溶出达到85％左右；共聚维酮S630在比例为1:3、1:5、1:7时溶出效果最优，15min溶出达到90％以上；Soluplus在比例为1:3、1:5时溶出效果最优，15min溶出达到90％以上。
当再进一步增加载体材料比例时，各载体材料对应的化合物Ⅰ均呈现出溶出下降的趋势，尤其当比例超过1:10达到1:12及1:15时，溶出速率和溶出量明显减少。分析原因可能是因为载体材料不仅对化合物Ⅰ产生固体分散作用，同时也会对其产生粘合作用，当超出其适合的用量比例范围时，粘合作用增强，不利于其崩解释放，从而导致溶出减慢。因此，优选化合物Ⅰ与载体材料的比例为1:1～1:10。
实施例1：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ5mg)
Figure BDA0001650365800000071
Figure BDA0001650365800000081
制备方法：
1、制备固体分散体：将处方量的化合物Ⅰ与处方量的Soluplus混合均匀后，采用双螺杆制粒机，热熔挤出温度200℃，经过热熔、挤压出条带状物，粉碎，得到化合物Ⅰ的固体分散体；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例2：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ10mg)
Figure BDA0001650365800000082
制备方法：
1、制备固体分散体：按照实施例1步骤1的制备方法，区别仅在于热熔挤出温度为170℃；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例3：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ20mg)
Figure BDA0001650365800000083
制备方法：
1、制备固体分散体：取200g PVP K30加入到200ml二氯甲烷中，溶解完全后加入20g化合物Ⅰ，搅拌溶解后，在60℃水浴条件下将二氯甲烷蒸干，制得固体分散体；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例4：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ10mg)
Figure BDA0001650365800000091
制备方法：
1、制备固体分散体：将处方量的化合物Ⅰ与处方量的Klucel MF混合均匀后，采用双螺杆制粒机，热熔挤出温度150℃，经过热熔、挤压出条带状物，粉碎，得到化合物Ⅰ的固体分散体；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例5：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ10mg)
Figure BDA0001650365800000092
制备方法：
1、制备固体分散体：将处方量的化合物Ⅰ与处方量的Eudragit EPO混合均匀后，采用双螺杆制粒机，热熔挤出温度180℃，经过热熔、挤压出条带状物，粉碎，得到化合物Ⅰ的固体分散体；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例6：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ0.5mg)
Figure BDA0001650365800000101
制备方法：
1、制备固体分散体：将处方量的化合物Ⅰ与处方量的共聚维酮S630混合均匀后，采用双螺杆制粒机，热熔挤出温度200℃，经过热熔、挤压出条带状物，粉碎，得到化合物Ⅰ的固体分散体；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、乳糖、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例7：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ2mg)
Figure BDA0001650365800000102
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例6步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的胶态二氧化硅，混匀后粉末直接压片。
实施例8：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ5mg)
Figure BDA0001650365800000111
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例6步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例9：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ10mg)
Figure BDA0001650365800000112
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例6步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例10：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ20mg)
Figure BDA0001650365800000113
Figure BDA0001650365800000121
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例6步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例11：吡啶类化合物的胶囊剂(1000粒，每单位制剂含化合物Ⅰ20mg)
Figure BDA0001650365800000122
制备方法：
1、制备固体分散体：按照实施例6步骤1的制备方法，区别仅在于热熔挤出温度为150℃；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠，混匀后，干法制粒，再加入处方量的胶态二氧化硅，混匀后填充胶囊。
实施例12：吡啶类化合物的胶囊剂(1000粒，每单位制剂含化合物Ⅰ20mg)
Figure BDA0001650365800000123
Figure BDA0001650365800000131
制备方法：
1、制备固体分散体：按照实施例6步骤1的制备方法，区别仅在于热熔挤出温度为180℃；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、交联聚维酮，混匀后干法制粒，再加入处方量的胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠，混匀后填充胶囊。
实施例13：吡啶类化合物的颗粒剂(1000袋，每单位制剂含化合物Ⅰ20mg)
Figure BDA0001650365800000132
制备方法：
1、制备固体分散体：按照实施例6步骤1的制备方法，区别仅在于热熔挤出温度为170℃；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后干法制粒，再加入处方量的胶态二氧化硅，混匀后装袋。
实施例14：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ10mg)
Figure BDA0001650365800000133
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例1步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例15：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ10mg)
Figure BDA0001650365800000141
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例1步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例20：吡啶类化合物的胶囊剂(1000粒，每单位制剂含化合物Ⅰ20mg)
Figure BDA0001650365800000142
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例1步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、甘露醇、乳糖，混匀后干法制粒，再加入处方量的胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠，混匀后填充胶囊。
实施例21：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ10mg)
Figure BDA0001650365800000151
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例6步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例22：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ0.1mg)
Figure BDA0001650365800000152
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例1步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀后，再加入处方量的胶态二氧化硅，混匀后粉末直接压片。
实施例23：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ0.25mg)
Figure BDA0001650365800000153
Figure BDA0001650365800000161
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例6步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例24：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ0.25mg)
Figure BDA0001650365800000162
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例6步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮，混匀后，再加入处方量的硬脂酸镁，混匀后粉末直接压片。
实施例25：吡啶类化合物的片剂(1000片，每单位制剂含化合物Ⅰ0.1mg)
Figure BDA0001650365800000163
制备方法：
1、制备固体分散体：制备方法与实施例1步骤1相同；
2、制备含固体分散体的片剂：分别称取处方量的步骤1制得的固体分散体、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠，混匀后，再加入处方量的胶态二氧化硅，混匀后粉末直接压片。
对比制剂1化合物Ⅰ的普通片剂(1000片，规格5mg)
处方：
Figure BDA0001650365800000171
制备方法：
称取处方量微粉后的化合物Ⅰ与处方量的乳糖混合，得预混粉末；将预混粉末与处方量微晶纤维素TYPE101、交联羧甲基纤维素钠混合后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀后压片即得。
对比制剂2阿哌沙班片市售品：购自中美上海施贵宝制药有限公司，规格2.5mg，批号：4C87975。
试验例1溶出曲线考察
分别考察本申请实施例8、实施例9、实施例14、实施例15样品与对比制剂1样品(即化合物Ⅰ普通片)在不同介质中的溶出情况。结果表明，与对比制剂1相比，本申请实施例样品的溶出速率和溶出量显著提高，可见含固体分散体的制剂能够明显改善药物溶出。
表6对比考察实施例与对比制剂样品的溶出情况
Figure BDA0001650365800000172
Figure BDA0001650365800000181
试验例2影响因素考察试验
取本申请实施例8、实施例9、实施例14、实施例15样品和对比制剂1样品，在高温(60℃)、高湿(25℃，RH92.5％)、光照(4500±500Lx)条件下放置10天，分别于第0天、10天取样进行含量、有关物质、溶出度(以0.1Mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质)，考察样品在上述条件下的质量变化情况。
表7影响因素试验考察情况
Figure BDA0001650365800000182
试验结果表明：本申请实施例8、实施例9、实施例14、实施例15样品在有关物质和含量方面与对比制剂1样品基本一致，并且在0天和10天时未发生明显变化，均保持稳定；在溶出度方面，本申请实施例8、实施例9、实施例14、实施例15在0天和10天时基本一致，均未发生明显变化，并且溶出量均显著大于对比制剂1样品。可见，采用本申请提供的固体分散体再进一步制备的实施例样品质量稳定，溶出迅速完全，显著优于对比制剂1样品。
试验例3生物利用度考察试验
1、试验目的
考察同等剂量下，Beagle犬单次口服给药本发明实施例9样品(即化合物Ⅰ固体分散体的片剂)、对比制剂1样品(即化合物Ⅰ普通片)与对比制剂2样品(即阿哌沙班片市售品)后，测定血浆中化合物Ⅰ的浓度水平及其基本的药代动力学特点，并比较主要参数Cmax，Tmax，T1/2，AUClast等的差异，评价其生物利用度活性。
2、试验材料和方法
2.1试验材料
LC-MS/MS仪器型号：Triple Quad 4500，AB Sciex(USA)
2.2试验动物
Beagle犬16只，雌雄各半，体重8±2kg，年龄10-12个月，购自于成都达硕生物科技有限公司，合格证号：SCXK(川)2013-24。
2.3受试药物
实施例8样品：采用实施例8制得的化合物Ⅰ固体分散体的片剂，每片含有固体分散体30mg，相当于化合物Ⅰ5mg；
实施例9样品：采用实施例9制得的化合物Ⅰ固体分散体的片剂，每片含有固体分散体40mg，相当于化合物Ⅰ10mg；
对比制剂1：即化合物Ⅰ普通片，规格5mg,；
对比制剂2：即阿哌沙班片市售品，购自于中美上海施贵宝制药有限公司，规格2.5mg，批号：4C87975；
3、试验设计
给药周期：采用Beagle犬4×4交叉试验，试验共4个阶段，完成一次试验每种受试物共16个样本，每一个周期试验结束后，有7天消除期，待药物完全代谢完后，再进行下一周期的试验，详细如下表：
表1 Beagle犬药代动力学对比试验方案
Figure BDA0001650365800000191
Figure BDA0001650365800000192
Figure BDA0001650365800000193
Figure BDA0001650365800000201
备注：FD＝female dog，MD＝male dog
4、样品的收集
在给药前、给药后5min、15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h的每个时间点取2ml全血，置于含有EDTA-K2的抗凝管中，4℃低温2000g离心后分离血浆，血浆转移至微量离心管中，保存于-80℃冰箱保存待用。
5、LC/MS/MS生物样品分析：
取血浆50μL，加入50％乙腈5μL混匀，加入5ng/mL的美金刚乙腈溶液150μL，充分混合均匀；于4℃以12000rpm离心10min，取上清液100μL于EP管中，加入100μL水混匀后取10μL用LC-MS/MS进行分析。
6、试验数据及结果
表2比格犬单次口服实施例样品与对比制剂后血浆中化合物Ⅰ的浓度(ng·mL-1)
Figure BDA0001650365800000202
Figure BDA0001650365800000203
与对比制剂1相比，P＜0.05；
“▲”：与对比制剂2相比，P＜0.05；
Beagle犬单次口服后，对比制剂1、对比制剂2、实施例8和实施例9样品中化合物Ⅰ的平均消除半衰期T1/2分别为7.23±1.62h、6.55±1.29、5.46±0.29h和4.08±1.05，平均达峰时间Tmax分别为2.67±0.50h、2.00±0.00、1.00±0.00h和1.31±0.21，平均Cmax分别为1850.70±167.10、2216.47±207.80、4126.75±506.77和4309.73±456.97ng·mL-1，平均AUClast分别为17033.91±901.36、18693.05±1032.74、30531.56±3332.90和33531.56±5121.34h·ng·mL-1。实施例8、实施例9样品相对于对比制剂1和对比制剂2的相对生物利用度分别为217.21±60.13％/192.38±59.19％和223.68±90.52％/、201.38±75.87％。
7、试验结论
本发明实施例8样品中化合物Ⅰ的最大血药浓度(Cmax)分别是对比制剂1、对比制剂2的约2.23倍、1.86倍，曲线下面积(AUC)是分别是对比制剂1、对比制剂2的约1.79倍、1.63左右(均P＜0.05)，相对生物利用度明显提高；
本发明实施例9样品中化合物Ⅰ的最大血药浓度(Cmax)分别是对比制剂1、对比制剂2的约2.33倍、1.94倍，曲线下面积(AUC)是分别是对比制剂1、对比制剂2的约1.97倍、1.79左右(均P＜0.05)，相对生物利用度明显提高；
由此可见，将化合物Ⅰ制备成固体分散体能够显著改善其体内吸收，提高相对生物利用度。

Claims (22)

1.一种含吡啶类化合物的固体分散体，其特征在于，包含下式所示化合物Ⅰ和载体材料，所述化合物Ⅰ与载体材料的重量比为1∶1～1∶10，所述载体材料选自：PVP K30、共聚维酮S630、Eudragit EPO、Klucel MF或Soluplus，其中化合物Ⅰ具有如下结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述化合物Ⅰ与载体材料的重量比为1∶2～1∶8。
3.根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述化合物Ⅰ与载体材料的重量比为1∶3～1∶7。
4.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述载体材料为共聚维酮S630，所述化合物Ⅰ与共聚维酮S630的重量比为1∶2～1∶8。
5.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述化合物Ⅰ与共聚维酮S630的重量比为1∶1、1∶3、1∶5、1∶7或1∶10。
6.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述载体材料为Soluplus，所述化合物Ⅰ与Soluplus的重量比为1∶2～1∶8。
7.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述化合物Ⅰ与Soluplus的重量比为1∶1、1∶3、1∶5、1∶7或1∶10。
8.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述载体材料为PVP K30，所述化合物Ⅰ与PVP K30的重量比为1∶2～1∶8。
9.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述化合物Ⅰ与PVP K30的重量比为1∶1、1∶3、1∶5、1∶7或1∶10。
10.一种权利要求1所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物Ⅰ和载体材料混合均匀后，采用热熔挤出法，设定挤出温度为150~200℃，经过热熔、挤压出条带状物，粉碎，得到化合物Ⅰ的固体分散体。
11.根据权利要求10所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述挤出温度为200℃。
12.一种吡啶类化合物的药物组合物，其特征在于，包含权利要求5所述的固体分散体，其中每单位制剂药物组合物中含有0.1～20mg化合物Ⅰ。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物中含有0.5～20mg化合物Ⅰ。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物中含有5～10mg化合物Ⅰ。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体（0.2～220）mg、填充剂（30～420）mg、润滑剂（0.6～4.8）mg、崩解剂（4.8～72）mg。
16.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体（1～220）mg、填充剂（30～420）mg、润滑剂（0.6～4.8）mg、崩解剂（4.8～72）mg。
17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种，所述润滑剂选自硬脂酸镁、胶态二氧化硅中的一种或多种，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。
18.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体40mg、乳糖147.2mg、微晶纤维素22.8mg、硬脂酸镁1.2mg、交联聚维酮28.8mg，其中所述固体分散体中含化合物Ⅰ10mg。
19.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体30mg、乳糖63.44mg、微晶纤维素21.16mg、硬脂酸镁0.6mg、交联羧甲基纤维素钠4.8mg，其中所述固体分散体中含化合物Ⅰ5mg。
20.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：固体分散体40mg、乳糖140.8mg、微晶纤维素30mg、硬脂酸镁1.2mg、交联聚维酮28mg，其中所述固体分散体中含化合物Ⅰ10mg。
21.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂。
22.一种含有权利要求12所述的吡啶类化合物药物组合物作为制备预防或治疗血栓或栓塞药物的用途。
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