CN104888228A - 一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法，所述固体分散体包含甲苯磺酸索拉非尼和载体材料。本发明还涉及一种甲苯磺酸索拉非尼口服固体制剂，所述口服固体制剂包含本发明的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，并且本发明的甲苯磺酸索拉非尼口服固体制剂在水中溶出速度快，大大提高了索拉非尼的生物利用度。

Description

一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法，此外，本发明还涉及包含所述甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的口服固体制剂。

背景技术

甲苯磺酸索拉非尼，化学名称为4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐，是一种多激酶抑制剂。

临床前研究显示，甲苯磺酸索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见，甲苯磺酸索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

甲苯磺酸索拉非尼是迄今为止最有效的、通过全身给药治疗进展性肝癌的药物，并将有可能成为治疗该病的新的标准药物。

然而，由于甲苯磺酸索拉非尼溶解性差（其在水中不溶解，并且在油中溶解度也很差），其生物利用度相当低。此外，受众多因素的影响，甲苯磺酸索拉非尼的药物代谢动力学参数个体差异巨大（变异系数36%~ 91%），严重影响了该药物的安全应用。目前市场上使用的制剂为甲苯磺酸索拉非尼片（Sorafenib Tosylate），商品名为多吉美（Nexavar），是一种红色圆形薄膜衣片剂，规格为每片200mg。用于治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg，每日2次，不可与食物同服（宜在进食1小时前或进食2小时后服药）。与口服溶液相比，口服甲苯磺酸索拉非尼片的相对生物利用度仅为38~49%，高脂食物可使其生物利用度降低29%。

为提高甲苯磺酸索拉非尼的生物利用度，从而减少给药剂量、降低成本，本发明提出了一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，其制法简单，并且大大提高了活性药物索菲拉尼的生物利用度，更有利于药效的发挥。

发明内容

本发明提供了一种甲苯磺酸索拉非尼的固体分散体，其包含甲苯磺酸索拉非尼和载体材料。

其中，所述甲苯磺酸索拉非尼优选以多晶型物I的形式存在。此外，优选对所述甲苯磺酸索拉非尼进行微粉化处理，例如，在本发明中可使用气流粉碎机对甲苯磺酸索拉非尼进行微粉化处理，得到的微粉化的甲苯磺酸索拉非尼的平均粒径为1μm~15μm、优选2μm~6μm。

所述载体材料选自于聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、枸橼酸、羟丙甲基纤维素和吐温-80。

所述甲苯磺酸索拉非尼与载体材料的重量比为：1:0.5~1:15、优选1:1~1:10、更优选1:2~1:5。

本发明还提供了所述甲苯磺酸索拉非尼的固体分散体的制备方法，所述方法为熔融-溶剂法，具体包括以下步骤：

将载体材料加热至全部熔融，缓慢加入溶剂，然后加入甲苯磺酸索拉非尼并快速搅拌至分散均匀，挥发除去溶剂，将所得混合物倒入不锈钢容器中，放入真空干燥箱中干燥至恒重，迅速冷却后，将所得固体粉碎，过80目筛，即得产品。

其中，所述溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯；优选无水乙醇。所述迅速冷却优选在5~15分钟内冷却至室温。

另一方面，本发明还提供了一种甲苯磺酸索拉非尼的口服固体制剂，例如，片剂、胶囊剂和颗粒剂等，所述口服固体制剂包含本发明所述的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体、以及一种或几种药学上可接受的赋形剂。其中，所述赋形剂为本领域常用的用于制备片剂、胶囊剂等的赋形剂，在每个制剂单元（例如片剂中的每片、胶囊剂中的每粒）中，活性成分索拉非尼的量为200mg。

与已上市的甲苯磺酸索拉非尼片相比，本发明的甲苯磺酸索拉非尼口服固体制剂溶出速度更快，能快速达到较高的血药浓度，有效的提高了索拉非尼的生物利用度，更利于药效的发挥。

具体实施方式

下面将通过实施例，对本发明优选的实施方式进行详细描述。本领域技术人员可以理解的是，以下实施例仅仅是为了对本发明进行说明而提出，并不旨在对本发明的保护范围进行限制，在未背离如所附权利要求书中公开的本发明范围和精神的情况下，可进行各种修改、变型或等同调整，并且任何以及所有修改、变型或等同调整均应被认为处于本发明的范围之内。

实施例

实施例1

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的处方：

微粉化的甲苯磺酸索拉非尼               1g

聚乙二醇4000                                        4g

泊洛沙姆                                                  1g

吐温-80                                                     0.02g

无水乙醇                                                  适量

取处方量聚乙二醇4000、泊洛沙姆和吐温-80，在80℃水浴中加热至全部熔融，向其中缓慢加入无水乙醇，然后加入微粉化的甲苯磺酸索拉非尼（粒径为2~6μm）并快速搅拌至分散均匀，挥发除去无水乙醇，将所得混合物倒入不锈钢容器中，在真空干燥箱中干燥至恒重，在15分钟内迅速冷却至室温，将所得固体粉碎，过80目筛，即得甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，片剂的制备将上述制得的固体分散体与下述辅料按比例混合，制备片剂；

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体          10份

微晶纤维素                                            2份

交联羧甲基纤维素钠                           1份

硬脂酸镁                                                0.5份

十二烷基硫酸钠                                    0.5份

按照片剂常规制备工艺，压制成片，每片含索拉非尼200mg。

实施例2

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的处方：

微粉化的甲苯磺酸索拉非尼               1g

聚乙二醇4000                                       1.5g

泊洛沙姆                                               2.5g

吐温-80                                                 0.02g

无水乙醇                                                 适量

取处方量聚乙二醇4000、泊洛沙姆和吐温-80，在80℃水浴中加热至全部熔融，向其中缓慢加入无水乙醇，然后加入微粉化的甲苯磺酸索拉非尼（粒径为2~6μm）并快速搅拌至分散均匀，挥发除去无水乙醇，将所得混合物倒入不锈钢容器中，在真空干燥箱中干燥至恒重，在5分钟内迅速冷却至室温，将所得固体粉碎，过80目筛，即得甲苯磺酸索拉非尼固体分散体。

片剂的制备

将上述制得的固体分散体与下述辅料按比例混合，制备片剂；

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体          10份

微晶纤维素                                           2.5份

交联羧甲基纤维素钠                          1.5份

滑石粉                                                   0.5份

十二烷基硫酸钠                                   0.5份

按照片剂常规制备工艺，压制成片，每片含索拉非尼200mg。

实施例3

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的处方：

微粉化的甲苯磺酸索拉非尼               1g

聚乙二醇6000                                        3g

聚乙烯吡咯烷酮                                    2g

吐温-80                                                 0.02g

无水乙醇                                                适量

取处方量聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮和吐温-80，在80℃水浴中加热至全部熔融，向其中缓慢加入无水乙醇，然后加入微粉化的甲苯磺酸索拉非尼（粒径为2~6μm）并快速搅拌至分散均匀，挥发除去无水乙醇，将所得混合物倒入不锈钢容器中，在真空干燥箱中干燥至恒重，在10分钟内迅速冷却至室温，将所得固体粉碎，过80目筛，即得甲苯磺酸索拉非尼固体分散体。

胶囊剂的制备

将上述制得的固体分散体与下述辅料按比例混合，制备胶囊剂；

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体          10份

乳糖                                                        3份

交联羧甲基纤维素钠                            1.5份

硬脂酸镁                                                0.5份

十二烷基硫酸钠                                    0.5份

无水乙醇                                                 适量

按照胶囊剂常规制备工艺，制粒后填充胶囊，每粒胶囊含索拉非尼200mg。

实施例4

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的处方：

微粉化的甲苯磺酸索拉非尼               1g

泊洛沙姆                                                 4g

羟丙甲基纤维素                                    1g

吐温-80                                                    0.02g

无水乙醇                                                 适量

取处方量泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素和吐温-80，在80℃水浴中加热至全部熔融，向其中缓慢加入无水乙醇，然后加入微粉化的甲苯磺酸索拉非尼（粒径为2~6μm）并快速搅拌至分散均匀，挥发除去无水乙醇，将所得混合物倒入不锈钢容器中，在真空干燥箱中干燥至恒重，在5分钟内迅速冷却至室温，将所得固体粉碎，过80目筛，即得甲苯磺酸索拉非尼固体分散体。

胶囊剂的制备

将上述制得的固体分散体与下述辅料按比例混合，制备胶囊剂；

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体          10份

羧甲基纤维素                                        2份

交联聚乙烯吡咯烷酮                            2份

硬脂酸镁                                                0.5份

十二烷基硫酸钠                                    0.5份

淀粉浆                                                      适量

按照胶囊剂常规制备工艺，制粒后填充胶囊，每粒胶囊含索拉非尼200mg。

实施例5

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的处方：

微粉化的甲苯磺酸索拉非尼               1g

聚乙二醇4000                                        1g

枸橼酸                                                      1g

吐温-80                                                      0.02g

无水乙醇                                                    适量

取处方量聚乙二醇4000、枸橼酸和吐温-80，在80℃水浴中加热至全部熔融，向其中缓慢加入无水乙醇，然后加入微粉化的甲苯磺酸索拉非尼（粒径为2~6μm）并快速搅拌至分散均匀，挥发除去无水乙醇，将所得混合物倒入不锈钢容器中，在真空干燥箱中干燥至恒重，在5分钟内迅速冷却至室温，将所得固体粉碎，过80目筛，即得甲苯磺酸索拉非尼固体分散体。

颗粒剂的制备

将上述制得的固体分散体与下述辅料按比例混合，制备颗粒剂；

甲苯磺酸索拉非尼固体分散体          10份

羧甲基纤维素                                         3份

淀粉                                                        1份

60%乙醇                                                  适量

按照颗粒剂常规制备工艺，制粒、干燥、整粒即得。

对比实施例1

甲苯磺酸索拉非尼片剂的处方：

微粉化的甲苯磺酸索拉非尼               1份

微晶纤维素                                             3份

羟丙甲基纤维素溶液                            适量

硬脂酸镁                                                  0.02份

取处方量微晶纤维素、微粉化的甲苯磺酸索拉非尼于混合料斗内混合均匀，向其中加入羟丙甲基纤维素溶液，进行制粒、干燥、整粒，再加入处方量硬脂酸镁搅拌均匀，压片即得甲苯磺酸索拉非尼片剂，每片含索拉非尼200mg。

对比实施例2

甲苯磺酸索拉非尼胶囊剂的处方：

微粉化的甲苯磺酸索拉非尼               1份

乳糖                                                        1.5份

羧甲基淀粉钠                                         0.5份

微晶纤维素                                             2份

羟丙甲纤维素溶液                                   适量

硬脂酸镁                                                  0.02份

取处方量乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和微粉化的甲苯磺酸索拉非尼于混合料斗内混合均匀，向其中加入羟丙甲纤维素溶液，进行制粒、干燥、整粒，再加入处方量硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊壳即得甲苯磺酸索拉非尼胶囊剂，每粒胶囊剂含索拉非尼200mg。

实验实施例1

使用市售甲苯磺酸索拉非尼片剂（多吉美）作为对照品；分别使用实施例1~5和对比实施例1~2所制备得到的甲苯磺酸索拉非尼片剂、胶囊剂和颗粒剂作为样品，根据中国药典2010版二部附录ⅩC第二法规定的溶出度测定法，对上述对照品及样品的溶出度进行考察。

以含1.0%十二烷基硫酸钠的0.1mol/L 盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为75转/分钟，依法操作，于5分钟取溶液适量，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液供试品溶液；另取甲苯磺酸索拉非尼对照品适量，精密称定，用溶出介质溶解并稀释成每1ml中约含有甲苯磺酸索拉非尼0.22mg的溶液，作为标准品溶液。取上述两种溶液，照中国药典2010版（附录ⅣA）紫外-可见分光光度法，在266nm处测定吸光度，计算溶出度。结果见下表1：

表1

样品	溶出度	样品	溶出度
				实施例1的片剂	95.2%	实施例3的胶囊剂	94.5%
实施例2的片剂	93.6%	实施例4的胶囊剂	92.4%
				对比实施例1的片剂	66.7%	对比实施例2的胶囊剂	74.8%
多吉美片剂	84.6%	实施例5的颗粒剂	94.1%

由上述表1的实验结果可以看出，在5分钟时，本发明的包含甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的片剂（实施例1和2）的体外溶出度明显高于由甲苯磺酸索拉非尼直接压片制成的片剂，同时还高于市售的甲苯磺酸索拉非尼片剂（多吉美）；本发明的包含甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的胶囊剂（实施例3和4）的体外溶出度也明显高于由甲苯磺酸索拉非尼直接制成的胶囊剂；此外，本发明的包含甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的颗粒剂也具有较高的体外溶出度。

Claims (10)

1.一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，所述固体分散体包含甲苯磺酸索拉非尼和载体材料，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼与载体材料的重量比为1:0.5~1:15，所述载体材料选自于聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、枸橼酸、羟丙甲基纤维素和吐温-80。

2.如权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼以多晶型物I的形式存在。

3.如权利要求1或2所述的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼为微粉化的甲苯磺酸索拉非尼，其平均粒径为1μm~15μm。

4.如权利要求3所述的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼的粒径为2μm~6μm。

5.如权利要求1所述的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼与载体材料的重量比为1:1~1:10。

6.如权利要求5所述的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体，其中，所述甲苯磺酸索拉非尼与载体材料的重量比为1:2~1:5。

7.权利要求1~6中任何一项所述的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体的制备方法，所述方法包括：将载体材料加热至全部熔融，缓慢加入溶剂，然后加入甲苯磺酸索拉非尼并快速搅拌至分散均匀，挥发除去溶剂，将所得混合物倒入不锈钢容器中，放入真空干燥箱中干燥至恒重，迅速冷却后，将所得固体粉碎，过80目筛，即得产品。

8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述溶剂为无水乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯；优选无水乙醇。

9.一种甲苯磺酸索拉非尼口服固体制剂，所述口服固体制剂包含权利要求1~6中任何一项所述的甲苯磺酸索拉非尼固体分散体、以及一种或几种药学上可接受的赋形剂。

10.如权利要求9所述的甲苯磺酸索拉非尼的口服固体制剂，其中，所述口服固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。