CN101677955A - 甲磺酸伊马替尼 - Google Patents

甲磺酸伊马替尼 Download PDF

Info

Publication number
CN101677955A
CN101677955A CN200880007989A CN200880007989A CN101677955A CN 101677955 A CN101677955 A CN 101677955A CN 200880007989 A CN200880007989 A CN 200880007989A CN 200880007989 A CN200880007989 A CN 200880007989A CN 101677955 A CN101677955 A CN 101677955A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solid dispersion
imatinib
methyl
imatinib mesylate
cellulose derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880007989A
Other languages
English (en)
Inventor
S·N·德瓦雷康达
M·阿斯纳尼
M·S·纳瑞亚姆
A·K·图马拉
V·K·穆达帕卡
S·本达
S·R·佩蒂瑞迪
B·拉古帕蒂
R·V·帕勒
S·R·R·温嘉穆瑞
V·B·帕特尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Reddys Laboratories Ltd
Dr Reddys Laboratories Inc
Original Assignee
Dr Reddys Laboratories Ltd
Dr Reddys Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Reddys Laboratories Ltd, Dr Reddys Laboratories Inc filed Critical Dr Reddys Laboratories Ltd
Publication of CN101677955A publication Critical patent/CN101677955A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明提供了包含甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体的甲磺酸伊马替尼的固体分散体，其中所述载体是纤维素衍生物。本发明还提供了用于制备固体分散体的方法和用于制备伊马替尼的方法。

Description

甲磺酸伊马替尼
技术领域
本发明涉及包含药学上可接受的载体的甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)的固体分散体，和其制备方法。本发明还提供了伊马替尼或其盐的制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼在化学上称为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，其由式(I)的化学结构表示：
Figure G2008800079891D00011
式(I)
伊马替尼是蛋白酪氨酸激酶抑制剂，其在各种类型的癌症治疗中特别有用，且通常以甲磺酸盐(即甲磺酸伊马替尼)的形式口服给药。甲磺酸伊马替尼可以以Gleevec的商标以片剂的形式商购获得。
Zimmermann等在US 5521184中描述了伊马替尼及其应用，特别是作为抗肿瘤药的应用。’184专利还描述了伊马替尼的制备方法，此方法包括在作为碱的吡啶的存在下使N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺与4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸氯化物反应。
Kankan等在WO 2004/074502 A2中公开了伊马替尼的制备方法，此方法包括在惰性有机溶剂中且在缺少外部碱的情况下使N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺与4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸氯化物反应。
Parthasaradhi等在US7300938中公开了甲磺酸伊马替尼的结晶形式H1、无定形的甲磺酸伊马替尼水合物、它们的制备方法和药物组合物。
Jegorov等在WO2007136510A2中公开了甲磺酸伊马替尼的结晶形式、无定形形式和它们的制备方法。
仍然需要可用于商业制备的伊马替尼和甲磺酸伊马替尼的新固体形式的制备方法。
发明内容
一方面，本发明提供了包含甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体的甲磺酸伊马替尼固体分散体，其中所述载体是纤维素衍生物。本发明提供了各种实施方案和变体。
另一方面，本发明提供了用于制备甲磺酸伊马替尼固体分散体的方法，所述方法包括：
I.提供甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体在溶剂中的溶液，其中所述载体是可溶于溶剂中的纤维素衍生物；
II.去除溶剂以获得残留物；和
III.分离残留物，其为甲磺酸伊马替尼的固体分散体。
本发明提供了各种实施方案和变体。
另一方面，本发明提供了用于制备式II的伊马替尼或其药学上可接受的盐的方法：
所述方法包括在偶联剂的存在下使式IV的N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺或其盐
Figure G2008800079891D00031
与式III的4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸或其盐反应
本发明提供了各种实施方案和变体。
附图说明
图1：根据实施例1制备的固体分散体的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图2：根据实施例1储存8天后的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图3：根据实施例9制备的结晶伊马替尼的X-射线粉末衍射图的说明性实例。
图4：根据实施例9制备的结晶伊马替尼的差示扫描量热法(DSC)热分析图的说明性实例。
图5：对根据实施例9制备的结晶伊马替尼进行热重分析(TGA)后获得的热分析图的说明性实例。
具体实施方式
单独的化合物可能产生具有不同物理性质的各种固体。物理性质的不同通常使得不同生产批次的配制的药物产物之间在生物利用度、稳定性等上存在差别。由于多晶型形式的物理性质可能不同，因此管理机构要求要力争鉴定新药物质的全部多晶型形式，如结晶形式、无定形形式、溶剂化物形式等。
药物物质的不同多晶型物通常具有在储存时转化为其它结晶形式的缺点，这不仅导致物理形式和药物晶体形状随之变化，而且还导致相应的溶解特性和生物利用度特性也随之变化。通常，分子将回归到热力学稳定的形式，即具有最小溶解度的形式。特别是对于口服给药，此热力学稳定的形式有时会导致降低的或非最佳的生物利用度。
尽管本发明不受限于任何具体理论，希望提供药物物质的固体分散体形式，更具体地，提供药物物质的热力学稳定形式，其应具有结晶形式的优点(即热力学稳定性)和无定形形式的优点(即增强的溶解度、快速作用和增强的生物利用度)。
本文中所用的术语“固体分散体”是指包含不同化学特性的至少两种成分的均质的固体，所述成分彼此间可以均质地混合。当两种成分作为溶质存在于挥发性溶剂中的液体溶液中，并通过溶剂蒸发以残留物的形式获得时，获得此固体分散体。
如上所述，本申请提供了包含作为甲磺酸伊马替尼的药学上可接受的载体的纤维素衍生物的甲磺酸伊马替尼固体分散体。尽管本发明不受限于任何具体理论，此固体分散体是均质混合物，其中各成分在分子水平上散布。优选地，通过首先获得成分在挥发性溶剂中的溶液，随后去除溶剂来获得固体分散体。例如，其可以通过另外预期的包括以下步骤的方法来完成：
I.提供甲磺酸伊马替尼和作为载体的纤维素衍生物在挥发性溶剂中的溶液；
II.去除挥发性溶剂以产生固体残留物；和
III.分离残留物，其为甲磺酸伊马替尼的固体分散体。尽管本发明不受限于任何具体理论，由于成分在分子水平上溶解于溶剂中，因此残留物是固体分散体。
重要的是要区分纤维素衍生物作为载体(其中其形成固体分散体的一部分)的应用和其在使用固体分散体的药物制剂中作为普通赋形剂的应用。在此方面，希望纤维素衍生物具有使其可用作载体的某些性质。优选地，适合在固体分散体中作为载体的纤维素衍生物在液体溶剂中具有足以确保成分在最终分散体中的预期的比例的足够的溶解度，和制备适宜性。可以使用在甲醇中的溶解度作为衡量所选纤维素衍生物的预期的溶解度的方法。优选地，适合的纤维素衍生物在甲醇中的溶解度等于或大于0.01g/ml，优选地，等于或大于0.1g/ml。还希望纤维素衍生物具有适合最终的固体分散体的粘度范围。纤维素衍生物的优选粘度范围是约1cps至约100cps。在一个变体中，纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在固体分散体中用作载体的优选的HPMC的粘度为5cps。在另一个变体中，纤维素衍生物是乙基纤维素。
优选地，本文所述的固体分散体包含比例范围为约5∶95至约95∶5的甲磺酸伊马替尼和载体。更优选的比例是约50∶50。
本发明人还发现固体分散体中残留水分的量可能很重要。使用公认的Karl Fisher方法来测定残留水分。优选地，固体分散体包含的残留水分大于固体分散体的总重量的约1％且小于约10％。在一个具体的变体中，特别希望残留水分含量小于约2％的固体分散体。在另一个优选的变体中，也特别希望残留水分含量范围为约4％至约7％的固体分散体。
通过去除溶剂，残留物包含无定形形式的甲磺酸伊马替尼。因此，优选且特别希望其中的甲磺酸伊马替尼部分以无定形形式存在的固体分散体。也希望固体分散体中存在的伊马替尼重量中无定形形式的含量范围在60％至100％之间的固体分散体，以及无定形物含量范围在90％至100％之间，更优选为约99％的分散体。
本文所述的固体分散体可以用X-射线粉末衍射图(XRPD)、热技术如差示扫描量热法(DCS)和热重分析(TGA)表征。使用X-射线源-Cu Kα辐射，使用
Figure G2008800079891D00051
的波长，在Bruker AXS D8 Advance衍射仪上通过XRPD分析甲磺酸伊马替尼固体分散体的样品。实施例中所得的固体分散体的分析数据的说明性实例列于图1-5(1-2)。
如上所述，可以另外预期用于制备固体分散体的方法。因此，本发明提供了用于制备甲磺酸伊马替尼固体分散体的方法，所述方法包括：
I.提供甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体在挥发性溶剂中的溶液，其中所述载体是可溶于所述溶剂中的纤维素衍生物；
II.去除所述挥发性溶剂以获得残留物；和
III.分离残留物，其为甲磺酸伊马替尼的固体分散体。
在一个实施方案中，所提供的步骤包括将固体甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体溶解在溶剂中。溶解可以在适于成分完全溶解的温度下进行。起始的甲磺酸伊马替尼可以是任何形式，如结晶形式、无定形形式或结晶形式和无定形形式的混合物。
在另一个实施方案中，所提供的步骤包括将伊马替尼游离碱溶解在溶剂中，用甲磺酸处理游离碱溶液以原位获得甲磺酸伊马替尼，并加入载体。
优选的挥发性溶剂包括C1-C5醇、C3-C8酯、C2-C8醚、C5-C8烃、水，及其混合物。适用于所提供步骤的具体溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水、甲苯、环己烷、二异丙醚、丙酮及其混合物。优选甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇、水及其混合物。
另外预期的是通过本文所述的任何方法制备的固体分散体。
溶剂的去除可以通过本领域已知的常规方法如在真空或非真空下蒸馏、蒸发或浓缩来进行。常规方法的实例包括但不限于旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、流化床干燥、闪蒸干燥、旋转闪蒸干燥和Ultrafilm立式搅拌薄膜干燥器(agitated thin film dryer-vertical，ATFD-V)。例如，在典型的实验室真空蒸馏/蒸发技术中，在真空下向预热反应器中滴加溶液。随后将干燥粉末形式的产物分离。优选去除溶剂，同时尽可能减少溶解成分的降解。
溶剂的去除在与溶液中的甲磺酸伊马替尼的浓度有关的适合的温度和进行去除的压力下进行。可以在约1至100mbar，优选10至30mbar的减压条件下蒸发溶剂。蒸发可以在约30℃至约100℃或回流温度下进行。
可以通过任何方法分离包含药学上可接受载体的甲磺酸伊马替尼的固体分散体。方法可以包括在真空或非真空下，在存在或缺少惰性气氛的条件下进一步干燥所获得的产物。
如表1所示，如本文所述的包含载体的甲磺酸伊马替尼的固体分散体在小于约50％的相对湿度和约0-5℃或环境温度下不会转化为任何结晶形式。
表1
Figure G2008800079891D00071
本发明还提供了用于制备式II的伊马替尼或药学上可接受的盐的方法，
Figure G2008800079891D00072
所述方法包括在偶联剂的存在下使式IV的N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺或其盐
Figure G2008800079891D00073
与式III的化合物或其盐反应，
Figure G2008800079891D00081
以得到式II的伊马替尼或药学上可接受的盐。(除偶联剂之外)还预期使用活化剂。
通过使用酸可以将式III和IV的化合物转化为盐，所述酸包括但不限于：无机酸如盐酸、氢溴酸和氢碘酸；和有机酸如乙酸、酒石酸、草酸和甲磺酸。
在优选的实施方案中，本发明还提供了用于制备伊马替尼或药学上可接受的盐的方法，其包括在偶联剂的存在下使式IV的N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺与式III的4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸的二盐酸盐反应。
适合的偶联剂的非限定性实例包括二环己基碳二亚胺(DCC)、氯甲酸异丁酯、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺和氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(DMC)及其混合物。活化剂可以选自羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基丁二酰亚胺和N-羟基哌啶。
反应中可用的式IV的化合物和式III的二盐酸盐的摩尔比的范围可以是约1∶1至约1∶2，优选1∶1.5。反应中可用的式IV的化合物和偶联剂的摩尔比的范围可以是约1∶1至约1∶2，优选1∶1.5。反应中可用的式IV的化合物和活化剂的摩尔比的范围可以是约1∶1至约1∶2.5。
反应可以在碱的存在下进行。可以用于本申请方法中的适合的碱包括但不限于碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂；胺如三乙胺和三甲胺；N-甲基吗啉；及其混合物。优选地，碱选自三乙胺和N-甲基吗啉。
反应可以在约-10℃至约溶剂的回流温度的温度下进行。优选地，温度可以为约0℃至约50℃。
可以用于所述反应的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈、四氢呋喃(THF)、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)和二甲基乙酰胺(DMA)及它们的混合物。
在反应完成后，可以将产物分离。例如，反应混合物可以用水终止，并过滤所得混合物以除去副产物。随后可以通过用适合的有机溶剂提取反应混合物来分离化合物。可以用于产物提取的有机溶剂包括但不限于卤代的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；烃溶剂如正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯等；酯溶剂如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醚溶剂如二异丙醚、二丁醚；醇溶剂如正丁醇和异丁醇；酮溶剂如甲乙酮、甲基异丁基酮；及其混合物。
由此获得的伊马替尼游离碱可以通过如沉淀、结晶或在溶剂中制浆的方法来进一步纯化。可以用于此目的的溶剂包括但不限于酯如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯等；醚如1，4-二氧六环、二乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、甲基叔丁基醚等；醇如甲醇、异丙醇、乙醇等；酮如丙酮、甲乙酮等；烃如正己烷、甲苯、二甲苯、氯苯等；乙腈、水及其混合物。
固体产物可以通过适合的技术如倾析、重力过滤或抽吸过滤、离心等来回收。其它用于从反应混合物中分离固体的技术也在本发明的范围内。
通过本申请方法获得的伊马替尼游离碱可以通过其X-射线粉末衍射(XRPD)图、差示扫描量热法(DCS)曲线和热重分析曲线(TGA)表征。伊马替尼游离碱在约6.0°、17.2°、18.1°、19.8°、24.3°和25.3°(±0.2°)的衍射角2θ处具有特征峰。除了上述特征峰外，X-射线粉末衍射图也可以包括在7.7°、12.1°、18.7°、20.9°、23.4°和23.8°(±0.2°)处的峰。应当牢记的是相同固体形式的XRPD图通常作为多个相关因素的函数而改变，其中的一些因素包括X-射线衍射装置和操作员之间的可变性。图3提供了本申请的结晶伊马替尼游离碱的X-射线粉末衍射图的实例。
根据图4，根据本申请获得的伊马替尼游离碱在差示扫描量热法(DSC)热分析图中在约205.39℃处具有吸热峰。
差示扫描量热分析在TA Instruments的DSC Q1000型中进行，斜率为5℃/分钟、调制时间为60秒且调制温度±1°)。起始温度为0℃且结束温度为200℃。
根据图5，本申请的伊马替尼游离碱具有对应于约0.16重量％的重量损失的特征TGA曲线。
可以通过常规方法，通过与药学上可接受的酸反应将由此获得的伊马替尼游离碱转化为所希望的药学上可接受的酸加成盐。
可以用于制备伊马替尼的盐的药学上可接受的酸包括但不限于：无机酸如盐酸、氢溴酸和氢碘酸；和有机酸如乙酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。
在另一个实施方案中，可以将由本申请方法获得的固体分散体配制为用于口服给药的胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂形式的固体组合物。在这些组合物中，将活性产物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。可以将药物物质配制成用于口服给药的液体组合物，所述液体组合物包括溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂和乳剂，且包含溶剂或运载体，如水、山梨醇、甘油、丙二醇或液体石蜡。
用于非肠道给药的组合物可以是混悬剂、乳剂或含水或不含水的无菌溶液剂。可以将丙二醇、聚乙二醇、植物油(特别是橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯用作溶剂或运载体。这些组合物可以包含佐剂，特别是润湿剂、乳化剂和分散剂。可以以多种途径如使用细菌过滤器、通过向组合物中加入杀菌剂、通过辐射或通过加热进行灭菌。可以将其制备成无菌组合物的形式，在使用时可以将其溶于无菌水或任何其它无菌的可注射介质中。
包含本申请的甲磺酸伊马替尼的固体分散体的组合物中所用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂如淀粉、预凝胶化淀粉、乳糖、粉状的纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂如阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄芪胶、明胶、预凝胶化淀粉等；崩解剂如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预凝胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂如胶体二氧化硅等；增溶剂或增湿剂如阴离子或阳离子或中性表面活性剂、蜡等。其它有用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、增粘剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本申请的甲磺酸伊马替尼固体分散体组合物中所用的药学上可接受的赋形剂也可以包括用于制备固体分散体的药学上可接受的载体。
将参考以下实施例来更详细地说明本申请的某些具体方面和实施方案，以下提供的实施例仅用于说明，且不应以任何方式被理解为用于限制本发明的范围。
实施例
实施例1：包含乙基纤维素(EC)的甲磺酸伊马替尼的固体分散体(比例50∶50)
将乙基纤维素(6g；精细等级-7cps)和甲磺酸伊马替尼(6g；β-型)溶于甲醇(200ml)，同时在搅拌下将烧瓶加热至60℃。将所得溶液在60℃下真空蒸发至干燥以获得11g的无定形形式的标题化合物(图1)。
将获得的样品在不同温度下暴露7天(图2)以确定其物理稳定性。结果总结在表2中。
表2
Figure G2008800079891D00111
实施例2：甲磺酸伊马替尼的固体分散体与乙基纤维素的组合(比例67∶33)
将乙基纤维素(1g；精细等级-7cps)溶于甲醇(50ml)，同时将烧瓶加热至60℃。将甲磺酸伊马替尼(2.0g；β-型)加入到所获得的溶液中。将全部溶液在60℃下完全真空蒸发以获得标题化合物。
产率：2.5g
水分含量(Karl Fisher法)：1.70重量％
实施例3：包含HPMC的甲磺酸伊马替尼的固体分散体(比例50∶50)
将甲磺酸伊马替尼(6g；β-型)和HPMC(6g；等级-5cps)溶于甲醇(410ml)，同时在搅拌下将烧瓶加热至60℃。将所得溶液在60℃下完全真空蒸发至干燥以获得12g的无定形形式的标题化合物。
将所获得的样品在不同温度下暴露7天以确定其物理稳定性。结果总结在表3中。
表3
Figure G2008800079891D00121
实施例4：包含HPMC的甲磺酸伊马替尼的固体分散体(比例77∶23)
将甲磺酸伊马替尼(1g；β-型)和HPMC(0.3g；等级-5cps)溶于甲醇(20ml)，同时在搅拌下将烧瓶加热至60℃。将所得溶液在60℃下完全真空蒸发至干燥以获得0.807g的无定形形式的标题化合物。水含量2.81重量％。
实施例5：包含HPMC的甲磺酸伊马替尼的固体分散体(比例91∶09)
将甲磺酸伊马替尼(1g；β-型)和HPMC(0.1g；等级-5cps)溶于甲醇(20ml)，同时在搅拌下将烧瓶加热至60℃。将所得溶液在60℃下完全真空蒸发至干燥以获得0.750g的无定形形式的标题化合物。水含量4.24重量％。
实施例6：不含分离的甲磺酸伊马替尼的甲磺酸伊马替尼的固体分散体
将伊马替尼(2g)溶于甲醇(210ml)，随后在25℃和35℃之间的温度下向其中加入甲磺酸(0.4g)并将全部溶液搅拌10分钟。向获得的反应溶液中加入HPMC(0.4g；等级-5cps)，同时将烧瓶加热至60℃。使用喷雾干燥器完全蒸发所得溶液以获得2.5g的甲磺酸伊马替尼的无定形固体分散体。
M.C：4.4％(Karl Fisher法)。
喷雾干燥器参数：
吸气器：70％
进料速率：20％
入口温度：75℃
N2压力：5.0kg/cm2
将获得的样品装在聚乙烯袋中，在室温下暴露2天以检查物理稳定性。发现该物质在放置2天后保持其多晶型形式，这通过保持了其初始XRPD图得到说明。
将另一样品置于开口培养皿中，并将其在室温下暴露22小时以检查物理稳定性。发现该物质在放置2天后保持其多晶型形式，这通过保持了其初始XRPD图得到说明，且M.C.4.36％。
实施例7：不含分离的甲磺酸伊马替尼的甲磺酸伊马替尼的固体分散体
将伊马替尼(1g)溶于甲醇(150ml)，随后在25℃和35℃之间的温度下向其中加入甲磺酸(0.2g)并将全部溶液搅拌5分钟。在30℃下向获得的反应溶液中加入HPMC(1g；等级-5cps)。在65℃下于旋转蒸发器中将所得溶液完全蒸发，并将固体干燥30分钟以获得1.2g的甲磺酸伊马替尼的无定形固体分散体。
M.C：2.6％(Karl Fisher法)。
将获得的样品装在聚乙烯袋中，并在25℃和35℃之间的温度下暴露43小时以确定其物理稳定性。发现该物质在放置43小时后可保持其多晶型形式，这通过保持了其初始XRPD图得到说明，且M.C.3.29％。
实施例8：从伊马替尼游离碱制备无定形甲磺酸伊马替尼
将伊马替尼(5g)溶于软化水(20ml)和异丙醇(175ml)的混合物中，随后在25℃和35℃之间的温度下向其中加入甲磺酸(1g)。使用喷雾干燥器将所得溶液完全蒸发至干燥以获得4.0g的无定形甲磺酸伊马替尼。
M.C：2.06％(Karl Fisher法)。
实施例9：使用二环己基碳二亚胺作为偶联剂和HOBt作为活化剂制备伊马替尼游离碱
向烧瓶中加入4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸二盐酸盐(8.308g)、二甲基甲酰胺(75ml)和三乙胺(14ml)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟，随后冷却至0℃。向反应混合物中加入羟基苯并三唑(HOBT)(3.657g)和二环己基碳二亚胺(DCC)(5.584g)。在氮气气氛下向反应混合物中加入N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺(5g)，然后将温度升高至26℃，随后搅拌21小时。使用薄层色谱法(TLC)确定反应完成，并随后过滤反应混合物。向滤出物中加入二氯甲烷(100ml)和水(100ml)，并随后分离二氯甲烷层。用7％的NaHCO3水溶液(2×50ml)洗涤二氯甲烷层。再用50ml水洗涤二氯甲烷层。用Na2SO4干燥二氯甲烷层并在25℃和580mm Hg的真空下完全蒸发以获得固体。
将固体悬浮于乙酸乙酯(50ml)中，搅拌15分钟，随后过滤悬浮液。将获得的固体再次悬浮于乙酸乙酯(25ml)中，搅拌20分钟，然后过滤。在45℃和580mm Hg的真空下将固体干燥1小时，获得7g的标题化合物。
质量：494.4(M+1)
实施例10：使用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪作为偶联剂制备伊马替尼
向烧瓶中加入二甲基甲酰胺(10ml)、4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸二盐酸盐(1.65g)、N-甲基吗啉(2.54g)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.26g)。将反应混合物搅拌2小时。使用薄层色谱法(TLC)检查反应完成，随后向反应混合物中加入N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺(1g)。将反应混合物在25℃下搅拌4小时并随后过滤。向滤出物中加入二氯甲烷(20ml)，并随后用水(3×10ml)洗涤有机层。将有机层在54℃和580mm Hg的真空下完全浓缩至干燥以获得残留物。将此残留物用二异丙醚(3×20ml)脱去，并随后干燥固体以获得伊马替尼。
产量：900mg
质量：494.3(M+1)
实施例11：使用氯甲酸异丁酯作为偶联剂制备伊马替尼
向烧瓶中加入4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸二盐酸盐(1.662g)、二甲基甲酰胺(15ml)、N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺(1g)和N-甲基吗啉(2.1ml)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟，并随后冷却至2℃。在20分钟内向反应混合物中加入氯甲酸异丁酯(0.75ml)，并随后在氮气气氛下搅拌22小时35分钟。再次向反应混合物中加入氯甲酸异丁酯(0.24ml)，搅拌3小时45分钟，然后过滤。向滤出物中加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，并搅拌5至10分钟。将有机层分离，并依次用7％的碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和水(10ml)清洗。将有机层用硫酸钠干燥并完全蒸发至干燥。向残留物中加入二异丙醚(20ml)并搅拌30分钟。过滤悬浮液，随后将固体悬浮于乙酸乙酯(10ml)中。将获得的悬浮液搅拌25分钟，并随后过滤。再次重复乙酸乙酯制浆，随后在25℃下干燥获得的固体，以获得伊马替尼。
产量：350mg
质量：494.3(M+1)
实施例12：使用乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺作为偶联剂和羟基苯并三唑作为活化剂制备伊马替尼
向烧瓶中加入4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸二盐酸盐(1.661g)、二甲基甲酰胺(15ml)和N-甲基吗啉(2.3ml)。将反应混合物在25℃下搅拌10分钟，并随后冷却至0℃。向反应混合物中加入羟基苯并三唑(0.975g)和乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺(1.384g)，随后将全部反应原料搅拌10分钟。在氮气气氛下向反应混合物中加入N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺(1g)，并随后在26℃下搅拌10小时。过滤反应混合物。向滤出物中加入二氯甲烷(20ml)和水(20ml)，并随后搅拌5分钟。分离有机层，并依次用7％的碳酸氢钠水溶液(2×10ml)和水(10ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在45℃和600mm Hg的真空下完全蒸发至干燥。将获得的残留物在乙酸乙酯(10ml)中制浆25分钟并过滤。再次重复制浆步骤，随后将所获得的固体在25℃和600mm Hg的真空下干燥1小时以获得伊马替尼。
产量：700mg
质量：494.3(M+1)

Claims (36)

1、包含甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体的甲磺酸伊马替尼固体分散体，其中所述载体是纤维素衍生物。
2、如权利要求1所述的固体分散体，其中所述纤维素衍生物在甲醇中的溶解度等于或大于0.01g/ml。
3、如权利要求1所述的固体分散体，其中所述纤维素衍生物具有约1cps至约100cps的粘度。
4、如权利要求1所述的固体分散体，其中所述纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
5、如权利要求1所述的固体分散体，其中所述纤维素衍生物是乙基纤维素。
6、如权利要求1所述的固体分散体，其中甲磺酸伊马替尼和载体的比例范围为约5∶95至约95∶5。
7、如权利要求6所述的固体分散体，其中甲磺酸伊马替尼和载体的比例为约50∶50。
8、如权利要求1所述的固体分散体，其残留水分含量大于所述固体分散体总重量的约1％且小于约10％。
9、如权利要求8所述的固体分散体，其中所述残留水分含量小于约2％。
10、如权利要求8所述的固体分散体，其中所述残留水分含量的范围为约4％至约7％。
11、如权利要求1所述的固体分散体，其中甲磺酸伊马替尼以无定形形式存在。
12、如权利要求11所述的固体分散体，其中无定形物的含量的范围为固体分散体中的伊马替尼的重量的60％至100％。
13、如权利要求12所述的固体分散体，其中所述无定形物的含量的范围为90％至100％。
14、如权利要求12所述的固体分散体，其中所述无定形物的含量为约99％。
15、用于制备甲磺酸伊马替尼的固体分散体的方法，所述方法包括：
I.提供甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体在溶剂中的溶液，其中所述载体是可溶于所述溶剂中的纤维素衍生物；
II.去除所述溶剂以获得残留物；和
III.分离所述残留物，其为甲磺酸伊马替尼的固体分散体。
16、如权利要求15所述的方法，其中所述提供步骤包括将固体甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的载体溶于所述溶剂中。
17、如权利要求15所述的方法，其中所述提供步骤包括将伊马替尼的游离碱溶解在所述溶剂中，用甲磺酸处理所述游离碱溶液以原位获得甲磺酸伊马替尼，并加入所述载体。
18、如权利要求15所述的方法，其中所述纤维素衍生物在甲醇中的溶解度等于或大于0.01g/ml。
19、如权利要求15所述的方法，其中所述纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素。
20、如权利要求15所述的方法，其中所述纤维素衍生物是乙基纤维素。
21、如权利要求15所述的方法，其中所述挥发性溶剂是C1-C5醇、C3-C8酯、C2-C8醚、C5-C8烃、水或其混合物。
22、如权利要求21所述的方法，其中所述挥发性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、水、甲苯、环己烷、二异丙醚、丙酮和其混合物。
23、如权利要求17所述的方法，其中所述溶剂为甲醇。
24、通过如权利要求15所述的方法制备的固体分散体。
25、通过如权利要求23所述的方法制备的固体分散体。
26、用于制备式II的伊马替尼或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A2008800079890004C1
所述方法包括在偶联剂的存在下使式IV的N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺或其盐
Figure A2008800079890005C1
与式III的4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸或其盐反应
Figure A2008800079890005C2
27、如权利要求26所述的方法，其中使N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺与4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸的盐酸盐或二盐酸盐反应。
28、如权利要求27所述的方法，其中使N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺与4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸的二盐酸盐以约1∶1至约1∶2的摩尔比反应。
29、如权利要求28所述的方法，其中使N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基-2-嘧啶)胺与4-(4-甲基-哌嗪甲基)-苯甲酸的二盐酸盐以约1∶1.5的摩尔比反应。
30、如权利要求26所述的方法，其中式IV的化合物和偶联剂以约1∶1至约1∶2的摩尔比存在。
31、如权利要求26所述的方法，其中式IV的化合物和偶联剂以约1∶1.5的摩尔比存在。
32、如权利要求26所述的方法，其中所述偶联剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、氯甲酸异丁酯、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)、乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓(DMC)和其混合物。
33、如权利要求26所述的方法，其还包括在活化剂的存在下进行偶联。
34、如权利要求33所述的方法，其中所述活化剂选自羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基丁二酰亚胺和N-羟基哌啶。
35、如权利要求33所述的方法，其中式IV的化合物和活化剂以约1∶1至约1∶2.5的摩尔比存在。
36、如权利要求26所述的方法，其还包括将伊马替尼的游离碱转化为伊马替尼的甲磺酸盐。
CN200880007989A 2007-03-12 2008-03-12 甲磺酸伊马替尼 Pending CN101677955A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN497/CHE/2007 2007-03-12
IN497CH2007 2007-03-12
IN2149CH2007 2007-09-24
IN2149/CHE/2007 2007-09-24
US97917207P 2007-10-11 2007-10-11
US60/979,172 2007-10-11
PCT/US2008/056588 WO2008112722A2 (en) 2007-03-12 2008-03-12 Imatinib mesylate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101677955A true CN101677955A (zh) 2010-03-24

Family

ID=39705055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880007989A Pending CN101677955A (zh) 2007-03-12 2008-03-12 甲磺酸伊马替尼

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20100087444A1 (zh)
EP (1) EP2120877A2 (zh)
JP (1) JP2010521477A (zh)
KR (1) KR20090128396A (zh)
CN (1) CN101677955A (zh)
BR (1) BRPI0808840A2 (zh)
CA (1) CA2680249A1 (zh)
IL (1) IL200848A0 (zh)
MX (1) MX2009009659A (zh)
WO (1) WO2008112722A2 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101921260A (zh) * 2010-09-16 2010-12-22 山东金城医药化工股份有限公司 一种伊马替尼的制备方法
CN101985442A (zh) * 2010-09-19 2011-03-16 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种便捷的制备高纯度的伊马替尼及其甲磺酸盐的方法
CN104888228A (zh) * 2015-05-29 2015-09-09 连云港杰瑞药业有限公司 一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法
CN110693839A (zh) * 2019-11-19 2020-01-17 乐普药业股份有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途
WO2020239065A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种固体分散体及其制备方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550591B2 (en) * 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
ES2391625T3 (es) * 2007-06-07 2012-11-28 Novartis Ag Formas amorfas estabilizadas de mestilato de imatinib
WO2009080366A1 (en) * 2007-12-22 2009-07-02 Synthon B.V. A process of making imatinib
CZ20098A3 (cs) * 2009-01-13 2010-07-21 Zentiva, K.S. Lékové formy inhibitoru tyrosinových kináz
EP2582689B1 (en) * 2010-06-18 2017-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof
WO2012004801A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Hetero Research Foundation Process for imatinib mesylate
KR101139431B1 (ko) * 2011-05-30 2012-04-27 (주)비씨월드제약 이매티닙 염기의 신규한 제조방법
US20150125534A1 (en) 2011-11-24 2015-05-07 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Imatinib solid dosage forms reconstituted just before use
IN2012CH01309A (zh) * 2012-04-02 2015-06-19 Hetero Research Foundation
EP2749269A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for the preparation of adsorbates of imatinib
EP3658190A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 FTF Pharma Private Limited Liquid dosage forms of imatinib
AU2020312840A1 (en) 2019-07-15 2022-01-20 Intas Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of imatinib

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
TW225528B (zh) * 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
WO2004106326A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-09 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of imatinib mesylate
WO2006040779A2 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Natco Pharma Limited Controlled release gastric floating matrix formulation containing imatinib
MY148074A (en) * 2005-05-10 2013-02-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant
ES2341996T3 (es) * 2005-06-03 2010-06-30 Elan Pharma International Limited Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de manoparticulas.
US20060223816A1 (en) * 2006-05-08 2006-10-05 Chemagis Ltd. Imatinib mesylate alpha form and production process therefor
CA2662265A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Imatinib compositions

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101921260A (zh) * 2010-09-16 2010-12-22 山东金城医药化工股份有限公司 一种伊马替尼的制备方法
CN101921260B (zh) * 2010-09-16 2013-01-16 山东金城医药化工股份有限公司 一种伊马替尼的制备方法
CN101985442A (zh) * 2010-09-19 2011-03-16 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种便捷的制备高纯度的伊马替尼及其甲磺酸盐的方法
CN101985442B (zh) * 2010-09-19 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种便捷的制备高纯度的伊马替尼及其甲磺酸盐的方法
CN104888228A (zh) * 2015-05-29 2015-09-09 连云港杰瑞药业有限公司 一种甲苯磺酸索拉非尼固体分散体及其制备方法
WO2020239065A1 (zh) * 2019-05-31 2020-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种固体分散体及其制备方法
CN110693839A (zh) * 2019-11-19 2020-01-17 乐普药业股份有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途
CN110693839B (zh) * 2019-11-19 2022-03-08 乐普药业股份有限公司 一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0808840A2 (pt) 2014-09-02
KR20090128396A (ko) 2009-12-15
JP2010521477A (ja) 2010-06-24
US20100087444A1 (en) 2010-04-08
MX2009009659A (es) 2009-09-22
EP2120877A2 (en) 2009-11-25
WO2008112722A2 (en) 2008-09-18
CA2680249A1 (en) 2008-09-18
WO2008112722A3 (en) 2008-11-06
IL200848A0 (en) 2010-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101677955A (zh) 甲磺酸伊马替尼
EP1956014B1 (en) Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
US20110028518A1 (en) Dexlansoprazole process and polymorphs
JP2014513143A (ja) リナグリプチンベンゾエートの多形体
CN104447360B (zh) (1r,2r)‑3‑(3‑二甲基氨基‑1‑乙基‑2‑甲基‑丙基)‑苯酚的结晶变体
WO2012015999A2 (en) Process for the preparation of imatinib mesylate
WO2007109799A2 (en) Polymorphs of eszopiclone malate
WO2010056384A1 (en) Lenalidomide solvates and processes
EP1988899A2 (en) Aripiprazole co-crystals
CN108137516A (zh) 奥扎莫德的晶型、其制备方法及药物组合物
CN104169270A (zh) 达比加群酯甲磺酸盐的固体形式以及它们的制备方法
WO2010129636A2 (en) Lenalidomide polymorph
CN101939314B (zh) 3-吡咯取代的2-吲哚酮的多晶型物
WO2019209633A1 (en) Solid state forms of lorlatinib and their preparation
US20110015247A1 (en) Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
EP1598347A1 (en) Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof
WO2011100282A2 (en) Imatinib mesylate polymorphs
CN110234639A (zh) 替吡法尼的晶型及其制备方法及药物组合物
EP3661927A1 (en) Salts and solid state forms of plinabulin
US20040198794A1 (en) Ondansetron forms and processes of making the same
EP1795530A1 (en) Process for preparing known pantoprazole sodium sesquihydrate
WO2023158772A1 (en) Solid state forms of danicopan and process thereof
CN116075504A (zh) 化合物的结晶形式
EP4178679A1 (en) Solid state forms of n-[2-(2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinolinyl)ethyl]phenyl}-2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dimethoxyphenyl]-4-oxo-4h-chromene-2-carboxamide mesylate salt
WO2007146341A2 (en) Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100324