CN110693839B - 一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途，属于化学制药领域。所述固体分散体通过下述方法获得，把甲磺酸仑伐替尼溶解于溶剂中，然后加入纤维素衍生物，搅拌溶清之后，喷淋到载体上，通过干燥除去溶剂，获得甲磺酸仑伐替尼固体分散体，所述载体为无机钙盐、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物。通过本发明方法制得的甲磺酸仑伐替尼胶囊，提高了甲磺酸仑伐替尼溶解度、溶出速度和稳定性的问题，使其更好的发挥治疗作用。

Description

一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途。
背景技术
甲磺酸仑伐替尼是一种激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR和成纤维细胞生长因子受体FGFR，抑制血管生成，进而发挥抗肿瘤作用。由日本卫材(Eisai)制药公司开发，于2015年2月13日获美国FDA批准上市，用于治疗甲状腺癌。于2018年9月4日在中国获批，适应症为既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌。
原研卫材制药公司申请专利CN101337933B公开了甲磺酸仑伐替尼的A晶型、B晶型和C晶型，用于制剂用途。苏州晶云药物科技有限公司申请专利US20180155291A1公开了不同于原研专利晶型的M晶型，用于制剂用途。
虽然晶型不同，但是甲磺酸仑伐替尼溶解度不高，根据专利US20180155291A，C晶型和M晶型在模拟喂养状态肠液中的溶解度分别为0.0003mg/mL和0.0004mg/L。固体分散体是指将药物以分子状态均匀分散在载体中，形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体，固体分散体可以增加难溶性药物的溶出速度和稳定性。本专利通过制备甲磺酸仑伐替尼固体分散体，提高其溶出和稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体及其制备方法和用途。
基于上述目的，本发明采取如下技术方案：
一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体的制备方法，过程如下：把甲磺酸仑伐替尼溶解于溶剂中，然后加入纤维素衍生物，搅拌溶清之后，喷淋到载体上，通过干燥除去溶剂，获得甲磺酸仑伐替尼固体分散体，所述载体为无机钙盐、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物，纤维素衍生物的加入量为甲磺酸仑伐替尼质量的0.5~5倍，载体的加入量为甲磺酸仑伐替尼质量的8~24倍。
进一步地，所述纤维素衍生物为羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述无机钙盐为硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或两种以上任意比例的混合物。
进一步地，所述溶剂为丙酮和水的混合溶剂，水与丙酮的比例为1:5-20（w/w）。
进一步地，所述干燥是指采用喷雾干燥法、流化床干燥法、真空干燥箱干燥法或者鼓风干燥箱干燥法进行干燥，干燥温度为50~70℃，干燥至水分2.0%以下。
上述制备方法制得的甲磺酸仑伐替尼固体分散体。
一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物，所述组合物由上述甲磺酸仑伐替尼固体分散体与药用辅料组成，所述药用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或者两种以上辅料的混合物；所述填充剂选自乳糖、淀粉、糊精、环糊精、山梨醇、甘露醇和碳酸钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羟丙纤维素、聚维酮和预交化淀粉中的一种或两种以上比例的混合物；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙和低取代纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁的一种或两种以上任意比例的混合物。
进一步地，以重量份计，每100份组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体55~60份、微晶纤维素10~15份、低取代羟丙纤维素25~30份、羟丙基纤维素0~5份、滑石粉1~3份。
优选地，所述组合物为胶囊，每100份具体组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体57.9份、微晶纤维素11.1份、羟丙基纤维素3份、低取代羟丙纤维素27份、滑石粉2份，即每粒胶囊的组成为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
优选地，所述组合物为胶囊，每100份具体组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体57.9份、微晶纤维素11.1份、低取代羟丙纤维素30份、滑石粉2份。即每粒胶囊的组成为：
Figure 68798DEST_PATH_IMAGE002
上述胶囊的制备，按照现有技术进行，即将甲磺酸仑伐替尼固体分散体和各辅料混合均匀，灌入胶囊；或者将粘合剂溶于纯化水中，将甲磺酸仑伐替尼固体分散体、填充剂和/或崩解剂混合均匀，再喷入粘合剂溶液，制粒，干燥，整粒，再和润滑剂混合均匀，灌入胶囊即可。
作为本发明的另一种方案，以甲磺酸仑伐替尼为原料直接制成胶囊，具体过程为：称取14~15份甲磺酸仑伐替尼，加入到丙酮和水混合溶剂中，水与丙酮的比例为1:5-20（w/w），加热升温至50~60℃，搅拌溶清，加入8~10份羟丙纤维素，搅拌溶清，备用；把90~100份碳酸钙、45~50份甘露醇、25~35份微晶纤维素和70~80份低取代羟丙纤维素加入到湿法制粒机中；打开搅拌桨和切刀，混合5~30min后，雾化喷雾粘合剂制粒，使用流化床干燥至水分2.0%以下，使用20目筛网整粒机整粒，得到干颗粒，称量3~10份微晶纤维素和2~5份滑石粉，与90~100份干颗粒混合后，灌入胶囊，即得。
通过本发明方法制得的甲磺酸仑伐替尼胶囊，提高了甲磺酸仑伐替尼溶解度、溶出速度和稳定性的问题，使其更好的发挥治疗作用。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1：甲磺酸仑伐替尼固体分散体（I）的制备
把24.5g甲磺酸仑伐替尼加入到150ml丙酮/水混合溶剂（质量比，10:1）中，加热升温至约55℃，搅拌溶清，均匀加入15g羟丙纤维素，搅拌溶清，备用。把245g碳酸钙加入到流化床中，设置进风温度60℃，当物料温度达到25℃时，把甲磺酸仑伐替尼溶液喷入流化床。喷完之后，再加入10mL丙酮/水混合溶剂（质量比，10:1）喷入流化床，干燥至水分1.0%以下。研磨之后，即得268.23g固体分散体，收率94.28%。
实施例2：甲磺酸仑伐替尼固体分散体（II）的制备
把49g甲磺酸仑伐替尼加入到200ml丙酮/水混合溶剂（质量比，10:1）中，加热升温至约55℃，搅拌溶清，均匀加入30g羟丙纤维素，搅拌溶清，备用。把490g碳酸钙加入到高剪切湿法制粒机中，打开切刀和制粒刀，雾化喷入甲磺酸仑伐替尼溶液。之后，把物料放入鼓风干燥箱中60℃干燥至水分1%以下。研磨之后，收料529.21g，收率93.01%。
实施例3：甲磺酸仑伐替尼固体分散体（III）的制备
把25g甲磺酸仑伐替尼加入到150ml丙酮/水混合溶剂（质量比，10:1）中，加热升温至约55℃，搅拌溶清，均匀加入15g羟丙纤维素，搅拌溶清，备用。把200g甘露醇加入到流化床中，设置进风温度60℃，当物料温度达到25℃时，把甲磺酸仑伐替尼溶液喷入流化床。喷完之后，再加入10mL丙酮/水混合溶剂（质量比，10:1）喷入流化床，干燥至水分1.0%以下。研磨之后，即得213.34g固体分散体，收率88.89%。
实施例4：甲磺酸仑伐替尼固体分散体（IV）的制备
把49g甲磺酸仑伐替尼加入到300ml丙酮/水混合溶剂（质量比，10:1）中，加热升温至约55℃，搅拌溶清，均匀加入30g羟丙纤维素，搅拌溶清，备用。把400g低取代羟丙纤维素加入到流化床中，设置进风温度60℃，当物料温度达到25℃时，喷入流化床。喷完之后，再加入20mL丙酮/水混合溶剂（质量比，10:1）喷入流化床，干燥至水分1.0%以下，干整粒后，即得440.31g固体分散体，收率91.92%。
实施例5：甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备（I）
把9g羟丙纤维素加入到纯化水中，搅拌溶清，配制8.0%（w/w）的粘合剂，备用。把170.7g固体分散体I、33.3g微晶纤维素101和81g低取代羟丙纤维素加入到高剪切湿法制粒机中。打开搅拌桨和切刀，混合5min后，雾化喷入粘合剂，制粒。使用流化床干燥至水分2.0%以下，使用20目筛网整粒机整粒，得颗粒280.51g，收率95.41%。称量5.72g滑石粉，与干颗粒混合后，灌入4#胶囊，灌装量100mg。
实施例6：甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备（II）
取未研磨17.07g固体分散体I、3.33g微晶纤维素102、0.6g滑石粉和9g低取代羟丙纤维素，手工混合10min，之后灌入4#胶囊，灌装量100mg。
实施例7：甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备（III）
取51.21g固体分散体III、9.99g微晶纤维素102、和27g低取代羟丙纤维素，加入到三维混合机中，30Hz混合30min。混合完成加入1.8g滑石粉，继续混合20min，之后灌入4#胶囊，灌装量100mg。
实施例8：甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备（IV）
称取14.7g甲磺酸仑伐替尼，加入到100mL丙酮/水混合溶剂（质量比，1:1）中，加热升温至约55℃，搅拌溶清，加入9g羟丙纤维素，搅拌溶清，备用。把99g碳酸钙、48.3g甘露醇、30g微晶纤维素101和75g崩解剂低取代羟丙纤维素加入到湿法制粒机中。打开搅拌桨和切刀，混合5min后，雾化喷雾粘合剂制粒，使用流化床干燥至水分2.0%以下，使用20目筛网整粒机整粒，得颗粒261.47g，收率94.74%。称量5g微晶纤维素102和3g滑石粉，与92g干颗粒混合后，灌入4#胶囊，灌装量100mg。
对比例1：甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备（IV）
称量9g羟丙纤维素，使用纯化水配制8.0%（w/w）的粘合剂，先把粉碎后过80目筛网的甲磺酸仑伐替尼原料药14.7g和碳酸钙99g混合后过24目筛网，然后加入湿法制粒机中混合5min后，把75g低取代羟丙纤维素、30g微晶纤维素和48.3g甘露醇加入到湿法制粒机中再混合5min，喷入粘合剂，制粒，整粒后放入烘箱中，干燥至水分2.0%以下。使用24目筛网干整粒，收料256.68g。取92g干颗粒与5g微晶纤维素102和3g滑石粉混合后，灌入4号胶囊中，灌装量100mg。
测试例1：甲磺酸仑伐替尼胶囊的溶出的测定
按照《中华人民共和国药典》《中国药典》2015年版四部通则0931第二法(桨法)进行检测。条件如下：溶出介质：pH4.0Mcllvaine缓冲液，900mL/溶出杯；温度：37±0.5℃；转速：50转/分钟。
表1 溶出度的测定
Figure DEST_PATH_IMAGE003
由表1可知，实施例5、6、7和8的溶出速度明显快于对比例1。实施例在60min时，基本溶出度大于90%，而对比例1，溶出度不到75%。进行加速试验的结果表明，实施例的稳定性好于对比制剂。
测试例2：甲磺酸仑伐替尼胶囊稳定性考察
将实施例1-8和对比例1置于40℃±2℃、75%±5%RH高温条件下存储30天，结果如表2示：
表2 各实施例产品稳定性考察
Figure 297523DEST_PATH_IMAGE004
注：最大单杂为4- [4-(氨基甲酰氨基)-3-氯苯]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
由表2可知，在高温高湿条件下存储30天后，各实施例的稳定性显著高于对比例，溶出度也显著高于对比例1。

Claims (9)

1.一种甲磺酸仑伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，过程如下：把甲磺酸仑伐替尼溶解于溶剂中，然后加入纤维素衍生物，搅拌溶清之后，喷淋到载体上，通过干燥除去溶剂，获得甲磺酸仑伐替尼固体分散体，所述载体为无机钙盐、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物，所述纤维素衍生物为羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述无机钙盐为硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或两种以上任意比例的混合物。
2.根据权利要求1所述甲磺酸仑伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮和水的混合溶剂，水与丙酮的质量比为1:5-20。
3.根据权利要求1所述甲磺酸仑伐替尼固体分散体的制备方法，其特征在于，所述干燥是指采用喷雾干燥法、流化床干燥法、真空干燥箱干燥法或者鼓风干燥箱干燥法进行干燥，干燥至水分2.0%以下。
4.权利要求1至3任一所述的制备方法制得的甲磺酸仑伐替尼固体分散体。
5.一种甲磺酸仑伐替尼药物组合物，其特征在于，所述组合物由权利要求4所述甲磺酸仑伐替尼固体分散体与药用辅料组成，所述药用辅料为填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或者两种以上辅料的混合物；所述填充剂选自乳糖、淀粉、糊精、环糊精、山梨醇、甘露醇和碳酸钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羟丙纤维素、聚维酮和预胶化淀粉中的一种或两种以上比例的混合物；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙和低取代纤维素中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述润滑剂选自硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁的一种或两种以上任意比例的混合物。
6.根据权利要求5所述甲磺酸仑伐替尼药物组合物，其特征在于，以重量份计，每100份组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体55~60份、微晶纤维素10~15份、低取代羟丙纤维素25~30份、羟丙基纤维素0~5份、滑石粉1~3份。
7.根据权利要求6所述甲磺酸仑伐替尼药物组合物，其特征在于，所述组合物为胶囊，每100份具体组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体57.9份、微晶纤维素11.1份、羟丙基纤维素3份、低取代羟丙纤维素27份、滑石粉2份。
8.根据权利要求6所述甲磺酸仑伐替尼药物组合物，其特征在于，所述组合物为胶囊，每100份具体组成为：甲磺酸仑伐替尼固体分散体57.9份、微晶纤维素11.1份、低取代羟丙纤维素30份、滑石粉2份。
9.一种甲磺酸仑伐替尼胶囊的制备方法，其特征在于，称取14~15份甲磺酸仑伐替尼，加入到丙酮和水混合溶剂中，加热升温至50~60℃，搅拌溶清，加入8~10份羟丙纤维素，搅拌溶清，备用；把90~100份碳酸钙、45~50份甘露醇、25~35份微晶纤维素和70~80份低取代羟丙纤维素加入到湿法制粒机中；打开搅拌桨和切刀，混合5~30min后，雾化喷雾粘合剂制粒，使用流化床干燥至水分2.0%以下，使用20目筛网整粒机整粒，得到干颗粒，称量3~10份微晶纤维素和2~5份滑石粉，与90~100份干颗粒混合后，灌入胶囊，即得。
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