CN105796567A - 新利司他固体分散体及其药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新利司他固体分散体，以及利用该固体分散体制成的药物制剂。将新利司他与载体羟丙基纤维素、共聚维酮中的一种或两种制成固体分散体，可以明显提高新利司他的溶解度，克服新利司他本身溶解度小的缺点，使其制成药物制剂后能够实现较好的溶出，提高药物的生物利用度。

Description

新利司他固体分散体及其药物制剂

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肥胖症药物的固体分散体及其药物制剂，具体的涉及一种新利司他固体分散体及其药物制剂。

背景技术

肥胖症是一种慢性病，表现为体脂组织量过多或脂肪组织与其他软组织的比例过高，WHO定义成人肥胖：BMI[体重指数:体重/身高的平方(kg/m²)]在25-29.9为超重，30为肥胖，40则成为重度肥胖。随着生活水平的提高，肥胖人群在社会总人口中的比例越来越大，如今肥胖症的流行率已是20年前的3倍。肥胖患者发生糖尿病脂代谢紊乱等代谢综合症的比例高达7.68%，且肿瘤的风险也增大。大量美国和欧洲的研究表明肥胖症的致死率随BMI而异。BMI大于32可导致死亡率加倍，肥胖症使预期寿命平均减少6-7年，其中严重肥胖症使男性预期寿命减少20年，女性减少5年。

新利司他为一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重，该药不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，不抑制食欲，无需限制饮食。与奥利司他相比，该药可减少排泄失禁及胃肠胀气等不良反应，具有更好耐受性。新利司他的化学名为2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3,1-苯并恶嗪-4-酮，结构式为：

。

新利司他在水中溶解度非常低，EP1897558中公开其在37℃的水中溶解度不超过10mg/L，因此，当难溶性新利司他经口服给药时，其生物利用度不可避免的很低，影响药物疗效。

现有技术中提高难溶性药物溶解度和溶出度的方法很多，主要有微粉化技术、包合技术和固体分散体技术等。药物微粉化后，粒径减小，表面积增加，溶出度增加；包合技术由于受到药物分子量、空间结构等限制，成功率较低，即使能够成功包合，也存在载药量低的问题；固体分散技术是指药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态等存在于载体中，这些以非晶态存在的药物，溶解度和溶出速率都较其他状态好。然而在利用固体分散体技术提高难溶性药物溶解度和溶出度方面的研究中发现，药物制成固体分散体并不总使难溶性药物的溶解度和溶出度获得特别令人满意的效果，不同的药物对固体分散体技术的工艺要求也不相同。

发明内容

本发明通过对固体分散体技术与微粉化技术的对比研究，以及对固体分散体不同载体材料的筛选，得出一种含有新利司他和载体为羟丙基纤维素、共聚维酮中的一种或两种的固体分散体，该分散体相对微粉化技术具有更好的溶解度，并且进一步研究发现，固体分散体在含有新利司他与载体的基础上添加表面活性剂或聚乙二醇6000可以使药物的溶解度进一步提高。

发明人通过大量研究，提供一种能够使新利司他获得较好溶解度的固体分散体，该固体分散体包括新利司他和载体，其中载体包括羟丙基纤维素、共聚维酮中的一种或两种，得到的固体分散体能够明显提高新利司他的溶解度，在利用新利司他固体分散体制成药物制剂后能够实现较好的溶出，提高药物生物利用度，发挥更好的疗效。对固体分散体溶解度进一步研究，选择新利司他与载体的重量比为1:1-10。优选新利司他与载体的重量比为1:2-5，在该范围内可以获得更好的固体分散体形态，以及具有更好的载药量。

发明人对固体分散体载体种类进行研究，发现在选择载体为羟丙基纤维素、共聚维酮的基础上，再加入表面活性剂、聚乙二醇6000中的一种或两种时，可以实现更好的提高溶解度的效果，表面活性剂的增溶性质，以及聚乙二醇6000的良好的水溶性和低熔点的性质，在与载体组合后可以达到协同作用，使固体分散体的溶解度进一步提高。

对表面活性剂进行筛选，使其与载体的组合发挥更好的协同作用，具有较优的溶解度，确定表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温中的一种或几种。上述中吐温可以为吐温80、吐温20、吐温40、吐温60中的一种或几种，确定加入表面活性剂或聚乙二醇6000的用量，新利司他与表面活性剂的重量比为1:0.05-0.5；新利司他与聚乙二醇6000的重量比为1:0.05-1。

本发明还提供制备上述新利司他固体分散体的方法，通过溶剂法或热熔挤出法制备固体分散体，提供方法方便易行、可控，能够实现规模化生产，制得的固体分散体的粉末流动性和可压性均较好，并且能够保证具有较好的溶解度，有利于供进一步制成药物制剂使用。

本发明提供的热熔挤出法制备固体分散体包括以下步骤：

（1）将新利司他与载体混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；

（2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体。

为了获得更好的溶解度，可以在上述步骤（1）中混合物还包括加入表面活性剂、聚乙二醇6000中的一种或两种。

经过研究，为了实现将新利司他与载体得到的混合物熔融，可以使步骤（1）中加热温度控制在80℃-150℃。

本发明提供的溶剂法制备固体分散体包括以下步骤：

1）将新利司他与载体溶解或分散在有机溶剂中；

2）除去有机溶剂，得到固体分散体。

同样，为了能够进一步提高固体分散体的溶解度，可以在步骤1）中还包括溶解或分散表面活性剂、聚乙二醇6000中的一种或两种。

将有机溶剂除去得到固体分散体的方法可以根据本领域的常规操作方法得到，例如喷雾干燥法或真空干燥法，其中优选的为喷雾干燥法。

本发明中将药物和载体溶解或分散的有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、丁酮、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯。

本发明还提供一种包含新利司他固体分散体以及药学上可接受的辅料的药物组合物。

上述辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；其中稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉。

上述各组分的用量比为：

固体分散体中所含的新利司他120份

稀释剂0-60份

崩解剂20-80份

粘合剂0-8份

润滑剂5-14份。

对上述药物组合物进行研究，优选各组分的用量比为：

固体分散体中所含的新利司他120份

崩解剂50-75份

润滑剂8-12份。

上述药物组合物中，进一步优选为各组分用量比为：

固体分散体中所含的新利司他120份

交联羧甲基纤维素钠75份

二氧化硅8份

硬脂酸镁4份。

上述药物组合物的制备方法，按照本领域公知的方法即可制得，例如直接压片或装入胶囊、干法制粒、湿法制粒等。

具体实施方式

一、不同载体对新利司他溶解度的影响

热熔挤出法

以新利司他：载体重量比为1:2，分别选择不同的载体，包括共聚维酮、甘露醇、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素组合，将新利司他与载体材料混合，加热熔融，冷却，粉碎，过60目筛，得到新利司他固体分散体，分别测定其溶解度，将所得样品分别加入溶出仪中，以900ml溶出介质（pH6.8磷酸盐缓冲溶液，3%十二烷基硫酸钠），浆法，进行溶解度试验，于1小时取样作为供试液，HPLC测定，计算饱和溶解度，具体数据如下：

溶剂法

以新利司他：载体重量比为1:2，分别选择不同的载体，包括共聚维酮、甘露醇、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮和羟丙基纤维素组合，将新利司他与载体材料溶于二氯甲烷中，真空干燥得到新利司他固体分散体，分别测定其溶解度，将所得样品分别加入溶出仪中，以900ml溶出介质（pH6.8磷酸盐缓冲溶液，3%十二烷基硫酸钠），浆法，进行溶解度试验，于1小时取样作为供试液，HPLC测定，计算饱和溶解度，具体数据如下：

由以上两组数据可知，在新利司他与载体的重量比相同的情况下，在众多载体中，共聚维酮、羟丙基纤维素以及共聚维酮与羟丙基纤维素组合制备得到的固体分散体明显增加了新利司他的溶解度，并且在选用载体为羟丙基纤维素、共聚维酮中的一种或两种时，由热熔挤出法与溶剂法制得固体分散体均能获得较好的溶解度。

二、不同载体用量对新利司他溶解度的影响

热熔挤出法

以共聚维酮、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基纤维素与共聚维酮的组合作为载体，以不同的药物与载体的重量比，将药物与载体混合后，加热熔融，冷却，粉碎，过60目筛，得到新利司他固体分散体，分别测定其溶解度，将所得样品分别加入溶出仪中，以900ml溶出介质（pH6.8磷酸盐缓冲溶液，3%十二烷基硫酸钠），浆法，进行溶解度试验，于1小时取样作为供试液，HPLC测定，计算饱和溶解度，具体数据如下：

溶剂法

以共聚维酮、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基纤维素与共聚维酮的组合作为载体，以不同的药物与载体的重量比，将药物与载体分散于异丙醇中，喷雾干燥得到新利司他固体分散体，分别测定其溶解度，将所得样品分别加入溶出仪中，以900ml溶出介质（pH6.8磷酸盐缓冲溶液，3%十二烷基硫酸钠），浆法，进行溶解度试验，于1小时取样作为供试液，HPLC测定，计算饱和溶解度，具体数据如下：

由以上两组数据可知，本发明所得新利司他固体分散体在溶出介质中溶解度显著增加，在新利司他与载体的比例1:1-10的范围内，所得的固体分散体的溶解度较佳，在新利司他与载体的比例1:2-5的范围为内，所得溶解度最佳。此外，载体为羟丙基纤维素与共聚维酮组合的情况下，羟丙基纤维素与共聚维酮比例的不同对溶解度的影响不大；采用热熔挤出法与溶剂法制得固体分散体均有较好溶解度。

三、实施例

实施例1

将120mg新利司他与240mg羟丙基纤维素混合均匀，置于油浴中加热，升温到120℃，混合物融化为粘稠状，迅速冷却；将冷却的混合物粉碎，过60目筛，得到固体分散体。

实施例2

将120mg新利司他与120mg共聚维酮溶于150ml的丙酮中，真空干燥，得到固体分散体。

实施例3

将120mg新利司他、300mg羟丙基纤维素、300mg共聚维酮混合均匀，置于油浴中加热，升温到110℃，混合物融化为粘稠状，迅速冷却；将冷却的混合物粉碎，过60目筛，得到固体分散体。

实施例4

将120mg新利司他与360mg羟丙基纤维素溶于150ml丁酮中，控制进风温度为70℃，出风温度35℃，风机频率10，蠕动泵速度6-10，控制液体雾化大小，在搅拌下进行喷雾干燥，得到固体分散体。

实施例5

将120mg新利司他、600mg羟丙基纤维素、600mg共聚维酮混合均匀，置于油浴中加热，升温到120℃，混合物融化为粘稠状，迅速冷却；将冷却的混合物粉碎，过60目筛，得到固体分散体。

实施例6

将120mg新利司他、240mg羟丙基纤维素、12mg十二烷基硫酸钠混合均匀，置于油浴中加热，升温到130℃，混合物融化为粘稠状，迅速冷却；将冷却的混合物粉碎，过60目筛，得到固体分散体。

实施例7

将120mg新利司他、300mg共聚维酮、24mg聚乙二醇6000混合均匀，置于油浴中加热，升温到90℃，混合物融化为粘稠状，迅速冷却；将冷却的混合物粉碎，过60目筛，得到固体分散体。

实施例8

将120mg新利司他、240mg羟丙基纤维素、6mg十二烷基硫酸钠、120mg聚乙二醇6000混合均匀，置于油浴中加热，升温到150℃，混合物融化为粘稠状，迅速冷却；将冷却的混合物粉碎，过60目筛，得到固体分散体。

实施例9

将120mg新利司他、240mg共聚维酮、12mg吐温20、24mg聚乙二醇6000混合均匀，置于油浴中加热，升温到80℃，混合物融化为粘稠状，迅速冷却；将冷却的混合物粉碎，过60目筛，得到固体分散体。

实施例10

将120mg新利司他、360mg共聚维酮、12mg吐温80、12mg吐温40、6mg聚乙二醇6000分散到200ml乙醇中，控制进风温度为70℃，出风温度35℃，风机频率10，蠕动泵速度6-10，控制液体雾化大小，在搅拌下进行喷雾干燥，得到固体分散体。

实施例11

将120mg新利司他、180mg羟丙基纤维素、40mg十二烷基硫酸钠、20mg泊洛沙姆溶解到150ml乙酸乙酯中，控制进风温度为70℃，出风温度35℃，风机频率10，蠕动泵速度6-10，控制液体雾化大小，在搅拌下进行喷雾干燥，得到固体分散体。

溶解性试验

分别取实施例1-11所得固体分散体样品与原料药、微粉化原料药，加入溶出仪中，以900ml溶出介质（pH6.8磷酸盐缓冲溶液，3%十二烷基硫酸钠），浆法，进行溶解度试验，于1小时取样作为供试液，HPLC测定，计算饱和溶解度，具体数据如下：

。

由以上试验数据可知，本发明制得的新利司他固体分散体可以明显提高新利司他的溶解度，当在所用辅料载体的基础上，再加入表面活性剂或聚乙二醇6000可以进一步提高其溶解度。

实施例12

实施例1所得固体分散体与8mg二氧化硅、4mg硬脂酸镁混合均匀，再与75mg交联羧甲基纤维素钠混合均匀，装入胶囊或压片。

实施例13

实施例6所得固体分散体与7mg二氧化硅、3mg硬脂酸镁混合均匀，再与73mg交联羧甲基纤维素钠混合均匀，装入胶囊或压片。

实施例14

实施例9所得固体分散体与5mg二氧化硅、3mg滑石粉混合均匀，再与50mg羧甲基淀粉钠混合均匀，装入胶囊或压片。

实施例15

实施例1所得固体分散体、30mg微晶纤维素、3mg二氧化硅、2mg硬脂酸镁混合均匀，再与20mg交联羧甲基纤维素钠混合均匀，装入胶囊或压片。

实施例16

实施例6所得固体分散体、20mg微晶纤维素、40mg乳糖、8mg二氧化硅、2mg硬脂酸镁混合均匀，再与40mg交联羧甲基纤维素钠混合均匀得混合物；将6mg羟丙基纤维素制成6%水溶液加入上述混合物中，20目制粒，干燥，整粒，加入40mg羧甲基淀粉钠和4mg硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例17

实施例1所得固体分散体、20mg微晶纤维素、20mg乳糖、6mg二氧化硅、2mg硬脂酸镁混合均匀，再与40mg交联羧甲基纤维素钠混合均匀得混合物；将8mg羟丙基纤维素制成5%水溶液加入上述混合物中，20目制粒，干燥，整粒，加入20mg羧甲基淀粉钠和4mg硬脂酸镁混合均匀，压片。

Claims (21)

1.一种新利司他固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包括活性成分新利司他和载体，载体包括羟丙基纤维素、共聚维酮中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述新利司他与载体的重量比为1:1-10。

3.根据权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述新利司他与载体的重量比为1:2-5。

4.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体中还包括表面活性剂、聚乙二醇6000中的一种或两种。

5.根据权利要求4所述的固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的固体分散体，其特征在于，所述新利司他与表面活性剂的重量比为1:0.05-0.5。

7.根据权利要求4所述的固体分散体，其特征在于，所述新利司他与聚乙二醇6000的重量比为1:0.05-1。

8.一种制备权利要求1所述新利司他固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将新利司他与载体混合均匀，得混合物，加热熔融，冷却；

（2）将冷却的混合物粉碎，过筛，得到固体分散体。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中混合物还加入表面活性剂、聚乙二醇6000中的一种或两种。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中加热温度为80℃-150℃。

11.一种制备权利要求1所述新利司他固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将新利司他与载体溶解或分散在有机溶剂中；

2）除去有机溶剂，得到固体分散体。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤1）中还包括溶解或分散表面活性剂、聚乙二醇6000中的一种或两种。

13.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、丁酮、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯。

14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述除去有机溶剂的方法选自喷雾干燥法、真空干燥法。

15.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述除去有机溶剂的方法为喷雾干燥法。

16.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一所述的新利司他固体分散体以及药学上可接受的辅料。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素；粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉。

19.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述各组分的用量比为：

固体分散体中所含新利司他120份

稀释剂0-60份

崩解剂20-80份

粘合剂0-8份

润滑剂5-14份。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述各组分的用量比为：

固体分散体中所含新利司他120份

崩解剂50-75份

润滑剂8-12份。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述各组分用量比为：

固体分散体中所含新利司他120份

交联羧甲基纤维素钠75份

二氧化硅8份

硬脂酸镁4份。