CN103505453A - 一种奥利司他口服固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥利司他口服固体制剂，通过将低熔点聚合物与奥利司他熔融后，采用挤出机挤出颗粒，然后将所述颗粒与其他辅料混合制备而成。本发明的制剂避免了由于奥利司他因熔点过低而导致的制剂过程中的不利因素，可制备成各种药学上常用的剂型。另外，本发明所制备的片剂制剂溶出迅速，与现有技术相比有较大优越性。

Description

一种奥利司他口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥利司他口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，在体内外均具有抗各种脂肪酶如脂蛋白脂肪酶、胰腺甘油三酸脂脂肪酶和脂肪酸的合成酶的活性，使来自饮食中甘油三酸酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸，从而使其不被吸收而排泄出体外，达到减肥的目的。

奥利司他的化学名为：N-甲酰-L-亮氨酸（s）-1[(2s,3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素（THL），是一种半合成的脂抑素衍生物，结构式如下：

奥利司他是一种脂溶性物质，用于减肥药的规格达到120mg以上，其在生理性pH的水中溶解度很低，且具有较低的熔点（大约44℃），这些物理化学性质导致其不利于被制成表面光滑、溶出度好的固体口服制剂。原因在于，药物的药剂学特点包括药物的流动性、可压性、充填性、稳定性以及溶出度等。由于奥利司他熔点较低，如果用传统的湿法制粒在干燥过程中很难避免在加热的过程中出现药物熔化现象，而且在压片过程中很易出现颗粒或粉末的粘连现象，从而使片重差异大，压片时粘冲，片面不合格，严重地影响产品质量。因此不能采用传统的湿法制粒或直接将粉末混合来制备传统剂型如片剂或硬胶囊剂。

US6004996公开了一种奥利司他的制备方法，是将奥利司他制备成小丸后装入硬质胶囊而成，其中包括50%的活性成分，辅料主要包含作为稀释剂和挤出滚圆的微晶纤维素、作为增溶剂的十二烷基硫酸钠、作为粘合剂的聚维酮K30以及作为润滑剂的滑石粉。试验中发现，若小丸硬度大，则药物溶出较差；若小丸硬度小，胶囊充填过程中易碎，且批量生产时产热，导致小丸表面的奥利司他融化，进而造成粘冲，使生产难以顺利进行。

WO2009050720公开了一种稳定的含有20-60%的奥利司他和40-80%的水溶性聚合物载体的药物组合物，水溶性载体选自羟丙甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素，增加了奥利司他的溶出度，提高了奥利司他的生物利用度。另外，其采用流化床设备，按如下步骤制备而成：（a）配制含有表面活性剂的水溶性聚合物材料的水溶液；（b）将奥利司他粉末分散在该溶液中；（c）将奥利司他混悬液喷在药学上可接受的药用辅料表面，最后加工成制剂。但是，将该混悬液喷在颗粒状辅料表面的过程中，不可能所有的奥利司他原料表面都被聚合物包覆，必然会有一部分奥利司他附在颗粒的外表面，在压片过程中同样会因冲头发热而粘冲。同时由于采用溶剂为水，干燥温度又低，干燥过程较长。

US7393545公开了一种奥利司他可溶纤维素片，由于采用了大量的甲基纤维素作为载体，导致片重很大，增加了病人的用药难度；如果溶化后服用，口感又不好，并未从根本上解决压片过程中粘冲问题，只是通过增加片重，降低了奥利司他的含量百分率。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对奥利司他的物理化学性质进行研究，并通过大量试验筛选处方工艺，提供一种表面光滑、溶出度好的奥利司他固体口服制剂及其制备方法。

为解决上述问题，发明人进行了大量试验工作，意外的发现采用热熔挤出技术，先将对特定的低熔点聚合物加热熔化，然后加入奥利司他，搅拌使溶解，通过热熔挤出机，挤出颗粒，颗粒和其他辅料混合均匀，再制备成药剂学上可接受的各种剂型。这样既能解决制剂生产过程中的粘冲等物理问题，又能大幅提高制剂的体外溶出度。

本发明的第一个目的是这样实现的：

一种奥利司他口服固体制剂，通过将低熔点聚合物与奥利司他熔融后，采用挤出机挤出颗粒，然后将所述颗粒与其他辅料混合制备而成。

优选地，所述的奥利司他口服固体制剂，其中低熔点聚合物选自共聚维酮和Soluplus中的一种或两种。

优选地，所述的奥利司他口服固体制剂，奥利司他和低熔点聚合物的重量比为1:0.5-10。

优选地，所述的奥利司他口服固体制剂，奥利司他和低熔点聚合物的重量比为1:1-3。

优选地，所述的奥利司他口服固体制剂，奥利司他和低熔点聚合物的重量比为1:2。

进一步优选地，所述的奥利司他口服固体制剂，其中涉及的其他辅料包括如下的一种或多种：填充剂、崩解剂和润滑剂。

进一步优选地，所述的奥利司他口服固体制剂，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇和蔗糖中的一种或几种。

进一步优选地，所述的奥利司他口服固体制剂，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

进一步优选地，所述的奥利司他口服固体制剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。

本发明的第一个目的是这样实现的：

一种上述任一种奥利司他口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤：将低熔点聚合物加热熔融，加入奥利司他，搅拌使溶解；将熔液利用热熔挤出机挤出颗粒；将颗粒与其他辅料混合均匀，制备成口服固体制剂。

与现有技术相比，本发明涉及的奥利司他口服固体制剂具有如下优点和显著的进步：

（1）避免了由于奥利司他因熔点过低而导致的制剂过程中的不利因素，可制备成各种药学上常用的剂型。

（2）本发明所制备的制剂溶出迅速，与现有技术相比有较大优越性。

（3）制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。

具体实施方式

发明人曾尝试在奥利司他制剂的制备过程中加入像二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸钙等助流剂，期望增加奥利司他颗粒的流动性，但是改观不大。发明人意外的发现采用热熔挤出技术，先将特定的低熔点聚合物加热熔化，然后加入奥利司他，搅拌使溶解，通过热熔挤出机，挤出颗粒，颗粒和其他辅料混合均匀，再制备成药剂学上可接受的各种剂型。这样既能解决制剂生产过程中的粘冲等物理问题，又能大幅提高制剂的体外溶出度。以下是本发明制剂的制备实施例和效果验证实施例。

实施例1

制备工艺：

将处方量的共聚维酮加热熔融，加入奥利司他搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。

实施例2

奥利司他      1份

共聚维酮      10份

乳糖          10份

制备工艺：

将处方量的共聚维酮加热熔融，加入奥利司他搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量乳糖混合均匀，得颗粒剂。

实施例3

制备工艺：

将处方量的共聚维酮加热熔融，加入奥利司他搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量乳糖、硬脂酸镁混合均匀，冲填入胶囊壳即得。

实施例4

制备工艺：

将处方量的共聚维酮加热熔融，加入奥利司他搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例5

制备工艺：

将处方量的共聚维酮加热熔融，加入奥利司他搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例6

制备工艺：

将处方量的共聚维酮加热熔融，加入奥利司他搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例7

制备工艺：

将处方量的Soluplus加热熔融，加入奥利司他搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；将颗粒与处方量微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例1

制备工艺：

将处方量的奥利司他与共聚维酮、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例2

制备工艺：

将处方量的聚乙二醇加热熔融，加入奥利司他搅拌均匀，利用挤出机挤出颗粒；颗粒与处方量微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例3

制备工艺：

将处方量的奥利司他、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，加入粘合剂10%十二烷基硫酸钠水溶液制粒，干燥，压片即得。

验证实施例

溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法），以pH6.0缓冲液（取十二烷基硫酸钠30g与氯化钠5g，加水1000ml溶解，并用磷酸调节pH值至6.0）1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取奥利司他对照品适量，精密称定，加乙腈适量使溶解，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含0.12mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。试验结果见表1。

表1各实施例制备的奥利司他固体制剂的外观和溶出度比较

实施例	外观检查	5分钟溶出度（%）	45分钟溶出度（%）
				实施例1	类白色片，片面光洁	81	98
实施例2	类白色颗粒，表面光滑	95	99
				实施例3	类白色颗粒，表面光滑	93	99
实施例4	类白色片，片面光洁	96	98.5
				实施例5	类白色片，片面光洁	97	100.2
实施例6	类白色片，片面光洁	83	98.6
				实施例7	类白色片，片面光洁	88	100.2
对比实施例1	类白色片，粘冲	32.1	92.3
				对比实施例2	类白色片，粘冲	43.2	92.5
对比实施例3	类白色片，粘冲	50.1	93.6

从表1的试验结果可以看出：本发明制备的固体口服制剂在5分钟基本溶出完全，实施例1、4-7的片面光洁，实施例2、3的颗粒表面光滑；而对比实施例1-3溶出较本发明制剂慢，且对比实施例1-3制备过程中均粘冲。由此可见，本发明所制备的制剂片面光洁，颗粒表面光滑，溶出迅速，与对比实施例相比有较大优越性。

Claims (10)

1.一种奥利司他口服固体制剂，其特征在于：它通过将低熔点聚合物与奥利司他熔融后，采用挤出机挤出颗粒，然后将所述颗粒与其他辅料混合制备而成。

2.根据权利要求1所述的奥利司他口服固体制剂，其特征在于：所述的低熔点聚合物选自共聚维酮和Soluplus中的一种或两种。

3.根据权利要求2所述的奥利司他口服固体制剂，其特征在于：奥利司他和低熔点聚合物的重量比为1:0.5-10。

4.根据权利要求2所述的奥利司他口服固体制剂，其特征在于：奥利司他和低熔点聚合物的重量比为1:1-3。

5.根据权利要求2所述的奥利司他口服固体制剂，其特征在于：奥利司他和低熔点聚合物的重量比为1:2。

6.根据权利要求1-5任一项所述的奥利司他口服固体制剂，其特征在于：所述的其他辅料包括如下的一种或多种：填充剂、崩解剂和润滑剂。

7.根据权利要求6所述的奥利司他口服固体制剂，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇和蔗糖中的一种或几种。

8.根据权利要求6所述的奥利司他口服固体制剂，其特征在于：所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

9.根据权利要求6所述的奥利司他口服固体制剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种。

10.一种根据权利要求1-5任一项所述的奥利司他口服固体制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将低熔点聚合物加热熔融，加入奥利司他，搅拌使溶解；将熔液利用热熔挤出机挤出颗粒；将颗粒与其他辅料混合均匀，制备成口服固体制剂。