CN107412176A - 一种含有奥利司他的减肥片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥利司他的减肥片剂及其制备方法。发明人设计了低温热熔挤出和切割工艺，用于制备奥利司他片剂。这样，奥利司他原料药在其熔点附近与低熔点聚合物共融形成分散体，与微粉化等工艺相比大大提高了最终制剂的溶出度，同时由于低温熔融，不涉及水，避免了药物湿热分解，由于未采用常规压片工艺，不存在粘冲的常规的压片工艺问题，最后，由于整个混合，熔融过程在螺杆挤出机的封闭腔体中进行，不接触空气，所以避免了在空气中的热分解问题。

Description

一种含有奥利司他的减肥片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥利司他的减肥片剂及其制备方法。

背景技术

肥胖症已成为全球性流行病。肥胖的主要原因是机体能量的摄入超过消耗，多余的能量以脂肪形式贮存所致。机体能量平衡受饮食、运动、内分泌疾病及遗传等多重因素的影响。限制能量摄入和增加运动相结合被推荐为有效的减肥方法。虽然如此，随着国内经济的向前发展和人民生活水平的不断提高，肥胖患者也将继续增加，不同年龄、地区、职业等人群中肥胖患者的数量会增加，所以减肥药需求仍会大幅上升。

奥利司他由瑞士的Roche公司开发减肥药物，1998年8月在新西兰首次上市，同年11月在英国和法国也成功上市，商品名Xenical。迄今为止的研究表明，奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的新型减肥药物。它是第一个被赞同的非食欲抑制剂的治疗肥胖的药物，为肥胖症的药物治疗开辟了新途径。

奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸，因而脂肪不能被吸收、利用，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效，很少经胃肠道吸收，因而其血药浓度极低。使用本品治疗剂量未见体内蓄积。本品代谢部位在胃肠道壁，消除半衰期约为14～19小时。约97％的本品随粪便排泄，其中83％以原形排出。临床上可应用于肥胖症及高脂血症。

奥利司他在体内外均具有抗各种脂肪酶如脂蛋白脂肪酶、胰腺甘油三酯脂肪酶和脂肪酸合成酶的活性，使来自饮食中的甘油三酯不能被水解成易吸收的自由脂肪酸，从而使其不被吸收而排泄出体外。

奥利司他为白色至类白色结晶性粉末；无臭。在甲醇、乙醇、乙腈、三氯甲烷中极易溶解，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。熔点为40～48℃。奥利司他化学结构如下：

从上述结构可以看出奥利司他分子中含有四元内酯环，在碱性条件下容易开环降解，并且结构中含有酰胺键，遇热不稳定，发生降解。

在奥利司他制剂生产过程中发现：1、由于奥利司他的熔点较低，在湿空气或高于35℃的干燥空气中，易发生水解降解和热降解，在工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集等问题；而且奥利司他比较蓬松，流动性差，甚至不能顺利填充胶囊或压片。2、所制得的制剂的溶出度低，不能满足治疗要求。

原研企业罗氏申请的中国专利《含有四氢一制胰脂菌素的组合物》(专利号98800369.4)公开了一种含有奥利司他的组合物，将奥利司他、稳定剂(聚维酮、乳糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素)和药用赋形剂(表面活性剂、稀释剂、崩解剂、滑石粉)，采用常规湿法制粒工艺制颗粒，或采用挤出滚圆法制备小丸，控制这些微粒的粒径在0.25mm～2mm范围，再制备成合适的口服固体制剂—胶囊、片剂或袋装剂型，以解决工艺过程中出现粘连和粘结问题。

中国专利《含有脂酶抑制剂的分散体制剂》(专利号00812680.1)公开了一种药物组合物，含有至少一种脂肪酶抑制剂、至少一种表面活性剂和至少一种分散剂，以解决奥利司他胶囊的溶出度问题。这些处方中均采用了表面活性剂来增加奥利司他胶囊的溶出度。

US6004996描述了其制备方法，是将药物制备成小丸后装入硬质胶囊中制备而成的，其中包括50％的活性成分，辅料主要是用作稀释剂和挤出滚圆的微晶纤维素，作增溶剂的十二烷基硫酸钠，作为粘合剂的聚维酮K30以及用作润滑剂的滑石粉，用挤出机制备成0.25～2mm的小丸，然后装入硬质胶囊。

US6030953提供了一种口服的药物组合物，其中包括一种胃肠道脂肪酶抑制剂和至少一种壳聚糖或其衍生物或盐，这种方法能够防止或治疗因口服含胃肠道脂肪抑制酶的药物而出现肛门流油症状。

由于奥利司他熔点低，传统的湿法制粒在加热干燥过程中容易引起药物熔化，并且在压片过程中因冲头发热而容易粘冲；干法制粒在制粒过程中由于挤压细粉，也容易导致药物熔化；直接压片工艺，尽管有一定可行性，但是由于奥利司他原料流动性差，所以导致片重差异大；同时，以上工艺即使能生产出产品，但由于奥利司他熔点低，对湿度敏感，所以制剂的稳定性也难以保证。另外，现有技术均不能有效提高奥利司他制剂的体外溶出度，在体外溶出度测定试验中，溶出介质加入了3％十二烷基硫酸钠(FDA溶出方法数据库公开的奥利司他胶囊溶出条件)，以提高体外溶出，如不加表面活性剂，则溶出极差。

综上所述，通过研究解决上述问题，从而达到既可批量化生产，又能保证制剂在贮存过程中的稳定性，这显得尤为迫切。

热熔挤出技术(Hot.Melt Extrusion technique,HME)，又可称为熔融挤出技术(Melt Extrusion technique)，是近年来欧美日等国大力开发的一种新的制剂技术，主要用于提高难溶性药物的溶出度，制备缓控释制剂及局部给药制剂，并在上述方面显示出了独特的优势。HME技术是将两种或两种以上的物料加入到逐段控温的机筒中，机筒内设置螺杆元件，螺杆元件从加料部位到机头顺次执行不同的单元操作。物料在螺杆的推进下前移，于一定的区段熔融或软化，熔体在剪切元件、混合元件的作用下均匀混合，最后以一定的压力、速度和形状从机头口模挤出。

HME技术的基本思想是在一个轴向空间内连续设置多种单元操作，使多组分物料在经由这一空间的过程中粒径不断减小，同时彼此间进行空间位置的对称交换和渗透，最终达到分子水平的混合。由入口处的多相状态转变为出口处的单相状态，并在出口处通过模孔对其赋型，单相物的性质是各组分性质的总和。

这个过程包含了共混改性和挤出成型两个方面。该技术原本是一种广泛应用于高分子改性成型(塑料、橡胶、电缆和橡塑共混)、食品加工、饲料生产和兽药开发等方面的工业化大生产技术，1966年Speiser等人开始尝试将其应用于药学领域，但并未引起人们的足够关注，在随后的一段时期内，有关研究断断续续，进展迟缓。进入90年代以后，这方面的研究逐渐活跃起来，在近几年形成了新的研究热点，HME技术也被定位成一种新奇的制剂技术。制剂加工有两个主要的目的，一是成型，通过赋型剂和设备的作用，使制剂具有一定的外形；二是改性，将辅料或载体的性质赋予制剂，使药物具有理想的体内释药特性和工艺学特性。而HME技术恰好将改性和成型合为一体，因此逐渐受到药学研究人员的青睐。改性是通过熔融混合作用来实现的，当物料中的一种是药物，另外几种的是载体时，就能制得固体分散体，实现速释、缓释和肠溶。固体分散体挤出后，形成挤出物(extrudate)，根据口模形状的不同，挤出物只需一步切割，便可制得片剂、颗粒剂、膜剂等。

发明内容

基于奥利司他原料药，熔点低于42℃，在湿空气或高于35℃的干燥空气中，易发生水解降解和热降解，在工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集等问题，而且奥利司他比较蓬松，流动性差，甚至不能顺利填充胶囊或压片；奥利司他分子中存在脂肪链结构，水溶性极差，一般制剂工艺所得固体口服制剂溶出度低，不能满足治疗要求。

为解决上述问题，发明人设计了低温热熔挤出和切割工艺，用于制备奥利司他片剂。这样，奥利司他原料药在其熔点附近与低熔点聚合物共融形成分散体，与微粉化等工艺相比大大提高了最终制剂的溶出度，同时由于低温熔融，不涉及水，避免了药物湿热分解，由于未采用常规压片工艺，不存在粘冲的常规的压片工艺问题，最后，由于整个混合，熔融过程在螺杆挤出机的封闭腔体中进行，不接触空气，所以避免了在空气中的湿热分解问题。

所述低熔点聚合物为泊洛沙姆，其特征在于熔点低于38℃，型号选自182，215，235，333，334中的一种或几种，优选熔点范围在34℃-37.5℃，对应型号为215，333，334。

为了便于切割成型，组合物中还包括助流剂，为胶态二氧化硅。

为了常温稳定为固态，加入填充剂，为微晶纤维素。

单位制剂中含有奥利司他60mg。

单位制剂中含有奥利司他120mg。

所述熔融挤出过程，熔体温度为40℃-45℃，优选45℃。

本发明的提供的含有奥利司他的药物组合物中，单位剂量原辅料组成如下表所示：

本发明所述含有奥利司他的药物组合物，可以通过如下的处方和工艺，进一步制备成片剂。

处方：

工艺：

步骤一、取奥利司他，微晶纤维素，粉碎，过100目筛，备用；

步骤二、取处方量奥利司他，微晶纤维素，低熔点聚合物，胶态二氧化硅置湍流混合器中，混合，约4分钟；

步骤三、将混合物料以一定速率持续进料，在45℃的熔体温度下于双螺杆挤出机通过一定孔径的孔板持续挤出，得条状半固体中间体；

步骤四、按一定厚度切割步骤三得到的条状中间体，并冷却，得到奥利司他片剂；

步骤五、以具有高防潮性能的PVDC/铝箔为包装材料，对步骤四所得奥利司他片剂进行包装，得成品。

通过如下实验进一步说明本发明专利的技术方案和技术效果。

基于奥利司他原料药，熔点低于42℃，在湿空气或高于35℃的干燥空气中，易发生水解降解和热降解，在工艺过程中易出现粘连、粘结和再聚集等问题，而且奥利司他比较蓬松，流动性差，甚至不能顺利填充胶囊或压片；奥利司他分子章存在脂肪链结构，水溶性极差，一般制剂工艺所得固体口服制剂溶出度低，不能满足治疗要求。

实验证明通过本发明专利申请所采用熔融挤出技术制备的奥利司他片剂，奥利司他原料药在其熔点附近与低熔点聚合物共融形成分散体，与微粉化等工艺相比大大提高了最终制剂的溶出度，同时由于低温熔融，不涉及水，避免了药物湿热分解，由于未采用常规压片工艺，不存在粘冲的常规的压片工艺问题，最后，由于整个混合，熔融过程在螺杆挤出机的封闭腔体中进行，不接触空气，所以避免了在空气中的热分解问题。

实验一：处方筛选

根据经验设计片重为200mg，每个处方按1000片投料，如下表所示：

制备工艺：

步骤一、取奥利司他，微晶纤维素，粉碎，过100目筛，备用；

步骤二、取处方量奥利司他，微晶纤维素，低熔点聚合物，胶态二氧化硅置湍流混合器中，混合，约4分钟；

步骤三、将混合物料以一定速率持续进料，在45℃的熔体温度下于双螺杆挤出机通过一定孔径的孔板持续挤出，得条状半固体中间体；

步骤四、按一定厚度切割步骤三得到的条状中间体，冷却，得到奥利司他片剂。

以如上处方和工艺制备奥利司他片剂，结论如下：

随着泊洛沙姆型号数目的增大即从182至334，分子量逐渐增大，外观状态有液态变为半固态，故随着型号数目的增大，所需要的填充剂数量逐渐变小，上述处方二，处方五，处方八，所得半固体中间体表面光滑细腻，冷却切割后片剂外观良好，无裂隙，故选择处方处方二，处方五，处方八为60mg片剂处方，将各物料量翻倍，即为120mg片剂处方。

实验二：DSC试验

取上述处方二，处方五，处方八所得片剂适量，粉碎，所得粉末在20℃-50℃之间分析，均未观察到吸热峰，说明奥利司他以非晶态存在于制剂中。

实验三溶出对比实验

取上述处方二，处方五，处方八样品，物料量翻倍后，规格为120mg，样品编号A-C，与市售120mg规格奥利司他胶囊(样品编号D)做溶出对比，溶出介质分别为900mL，pH6.0 3％SDS0.5％NaCl水溶液(溶出介质I)，和pH6.0 0.5％NaCl水溶液(溶出介质II)，采用桨法，75rpm。

试验结果如下：

表1样品A-D在溶出数据对比

从上表可以看出，以本发明专利公开的奥利司他片剂的处方和工艺，即处方二，处方五，处方八制备的三个规格片剂，在溶出介质I中的溶出行为与市售品相当，但在溶出介质II中，即未添加表面活性剂十二烷基硫酸钠的溶出介质中，溶出行为明显好于市售品。

实验四：杂质检测

按照美国药典usp36中对奥利司他胶囊的检测方法、通过HPLC对处方二、处方五、处方八所得片剂及市售奥利司他胶囊(赛尼可)可能的药物降解进行分析。

USP36中奥利司他胶囊项下的杂质控制如下：

检测结果如下表所示：

实验五：6个月加速稳定性实验

分别取上述三个处方的2个规格(实施例1-2)片剂及进口胶囊(赛尼可)七组样品分别编号A-G分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示：

表2实施例1-2与市售进口片剂样品稳定性比较

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-2所述处方和工艺所制备的奥利司他片剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，主要杂质开环异构体，杂质D，均小于0.5％，总杂质低于1.0％，溶出度合格；与之相对应，市售奥利司他胶囊经过加速12个月存储后，虽然含量溶出度合格，但是其含量下降至约96％，开环异构体增长至1.453％，杂质D增长至约0.64％，其他降解杂质均不同程度高于本发明所公开实施例。总杂质达到约2.48％。

基于如上分析，依本发明所述实施例1-2所述处方和工艺所制备的奥利司他片剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售胶囊，即通过本发明的处方和工艺使奥利司他制剂的稳定性得到了明显增强，同时其溶出性质得到了明显改善。从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换,亦均在本发明的保护范围之内。

实施例1 60mg规格奥利司他片剂制备(单位：g)

制备工艺：

步骤一、取奥利司他，微晶纤维素，粉碎，过100目筛，备用；

步骤二、取处方量奥利司他，微晶纤维素，聚合物，胶态二氧化硅置湍流混合器中，混合，约4分钟；

步骤三、将混合物料以一定速率持续进料，在45℃的熔体温度下于双螺杆挤出机通过一定孔径的孔板持续挤出，得条状半固体中间体；

步骤四、按一定厚度切割步骤三得到的条状中间体，得到奥利司他片剂；

步骤五、以具有高防潮性能的PVDC/铝箔为包装材料，对步骤四所得奥利司他片剂进行包装，得成品。

实施例2 120mg规格奥利司他片剂制备(单位：g)

制备工艺：

步骤一、取奥利司他，微晶纤维素，粉碎，过100目筛，备用；

步骤二、取处方量奥利司他，微晶纤维素，聚合物，胶态二氧化硅置湍流混合器中，混合，约4分钟；

步骤三、将混合物料以一定速率持续进料，在45℃的熔体温度下于双螺杆挤出机通过一定孔径的孔板持续挤出，得条状半固体中间体；

步骤四、按一定厚度切割步骤三得到的条状中间体，得到奥利司他片剂；

步骤五、以具有高防潮性能的PVDC/铝箔为包装材料，对步骤四所得奥利司他片剂进行包装，得成品。

Claims (10)

1.一种含有奥利司他的减肥片剂，由主药奥利司他，低熔点聚合物，填充剂和助流剂组成，经过低温热熔挤出及切割工艺形成片剂，其特征在于，所述低熔点聚合物为泊洛沙姆，泊洛沙姆熔点范围在34℃-37.5℃，对应型号为215，333，334。

2.如权利要求1所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素，所述助流剂为胶态二氧化硅。

3.如权利要求2所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，所述低温热熔挤出工艺，熔体温度为45℃。

4.如权利要求3所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，片剂处方组成如下：

5.如权利要求3所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，片剂处方组成如下：

6.如权利要求3所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，片剂处方组成如下：

7.如权利要求3所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，片剂处方组成如下：

8.如权利要求3所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，片剂处方组成如下：

9.如权利要求3所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，片剂处方组成如下：

10.如权利要求1-9所述一种含有奥利司他的减肥片剂，其特征在于，片剂制备工艺如下：

步骤一、取奥利司他，微晶纤维素，粉碎，过100目筛，备用；

步骤二、取处方量奥利司他，微晶纤维素，低熔点聚合物，胶态二氧化硅置湍流混合器中，混合，约4分钟；

步骤三、将混合物料以一定速率持续进料，在45℃的熔体温度下于双螺杆挤出机通过一定孔径的孔板持续挤出，得条状半固体中间体；

步骤四、按一定厚度切割步骤三得到的条状中间体，冷却，得到奥利司他片剂；

步骤五、以具有高防潮性能的PVDC/铝箔为包装材料，对步骤四所得奥利司他片剂进行包装，得成品。