CN101237891A - 具有高稳定性和溶出度的药物剂型以及制备方法 - Google Patents

具有高稳定性和溶出度的药物剂型以及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101237891A
CN101237891A CNA2006800289585A CN200680028958A CN101237891A CN 101237891 A CN101237891 A CN 101237891A CN A2006800289585 A CNA2006800289585 A CN A2006800289585A CN 200680028958 A CN200680028958 A CN 200680028958A CN 101237891 A CN101237891 A CN 101237891A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dosage form
acid
pharmaceutical dosage
mixture
active substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800289585A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101237891B (zh
Inventor
文柱明
李儇娥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gene Pharmaceutical Co
Original Assignee
Boram Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boram Pharm Co Ltd filed Critical Boram Pharm Co Ltd
Publication of CN101237891A publication Critical patent/CN101237891A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101237891B publication Critical patent/CN101237891B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文披露了一种具有高稳定性和溶出度的药物剂型，以及一种用于制备该药物剂型的方法。该药物剂型包含药理活性物质、溶剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂、以及吸附剂。根据所述药物剂型和所述方法，将药理活性物质与溶剂、增溶剂以及表面活性剂进行混合，用于改善药理活性物质的溶解性，以获得无定形液体或半固体状态，和该混合物一起熔化抗氧化剂以解决药理活性物质在无定形或液体状态的较差的化学稳定性，并且吸附剂被强烈吸附至熔融混合物以被转化成粉末形式，从而使获得的分子被重建成在吸附剂内的非常微小的晶体形式以确保化学稳定性。

Description

具有高稳定性和溶出度的药物剂型以及制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有高稳定性和溶出度(dissolution)的药物剂型(药物制剂，pharmaceutical formulation)，以及一种用于制备该药物剂型的方法。更具体地说，本发明涉及一种药物剂型，该药物剂型包含药理(学)活性物质、溶剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂以及吸附剂(吸收剂，adsorbent)，其中将药理活性物质和溶剂、增溶剂以及表面活性剂进行混合，用于改善药理活性物质的溶解度(溶解性)，以获得无定形液体或半固体状态，将抗氧化剂和该混合物一起熔化以解决药理活性物质在无定形或液体状态的较差的化学稳定性，以及吸附剂被强烈吸附至熔融混合物(moltenmixture)以被转化成粉末形式，从而使获得的分子被重建(重组)成在吸附剂内的非常微小的晶体形式(crystal form)以确保化学稳定性，吸附剂的特征性多孔结构或纤维素结构可以阻断和保护药理活性物质免于一些因素(例如，空气和水分)所引起的药理活性物质的化学不稳定性，并且最终的药物剂型被稳定在pH为4.5至5.5的范围内。
背景技术
在大多数情况下，药物的溶解度取决于药物组分的晶体形式。下述事实通常是已知的，即药物的高结晶度(结晶性)导致药物的较差的溶解度和低生物利用度。因此，破坏溶解不良的药物的结晶度以及将该结晶性转化成无定形(非晶形)状态对于改善药物的生物利用度是最重要的。
在这方面，已经知道或提出了各种方法，例如：
1)一种用于制备药理活性物质和分散剂的混合物的方法，其中通过在有机溶剂中同时溶解药理活性物质和分散剂以获得混合溶液并高速注射(喷射，inject)该溶液以快速蒸发有机溶剂，从而防止药理活性物质的重结晶(再结晶)；
2)一种用于制备非晶态共聚物的方法，其中通过一起熔化低熔点的药理活性物质和熔点类似于该药理活性物质的高分子化合物，并快速冷却该熔融混合物；
3)一种用于防止低分子量的药理活性物质重结晶的方法，其中通过在溶剂中溶解药理活性物质，并将该药理活性物质的分子俘获在β-环糊精空腔中；
4)一种用于制备液体剂型或软胶囊剂的方法，其中利用药理活性物质、增溶剂以及表面活性剂的混合溶液；
5)一种用于制备药理活性物质的液体剂型或散剂剂型的方法，其中使用卵磷脂脂质体并利用卵磷脂的物理化学性质以形成亲水性和亲脂性球层(sphere layer)；
6)一种用于制备药理活性物质的微乳状液(微乳)的方法，如W/O、O/W、O/W/O以及W/O/W乳剂；以及
7)一种用于制备高分子化合物和晶状药理活性物质的混合物的方法，其中制备是在最适温度下以纳米粉末形式进行，同时高速搅拌以引起固态扩散(solid diffusion)，如在韩国专利申请第10-2004-0044474号中所教导的。
某些药物、尤其是低熔点药物的晶体形式在稳定药物中起重要作用。在一般储存条件下，不稳定化合物的无定形形式(非晶形形式，amorphous form)可以促进不稳定化合物的变性。
因此，药物剂型需要具有晶体形式以便解决由于它们的低熔点和在储存条件下可能的降解所引起的问题，并且相反地，它们必须能够解决由它们的结晶度所导致的较差的溶解性的问题。因此需要开发一种满足这些要求的药物剂型。
例如，作为脂(肪)酶抑制剂的奥利司他(orlistat)(四氢利泼斯汀)或其结构上相关的化合物是在储存期间可以通过不同的机制被降解的分子。众所周知，活性化合物的降解速率很大程度上取决于活性化合物的物理化学状态。
脂酶抑制剂或它们的结构上相关的化合物保持其晶体形式以确保在储存期间的稳定性，但它们伴随由它们的结晶度引起的溶解困难(可溶性问题，solubility difficulties)。因此，在用于口服给药的药物中必须考虑稳定性和溶解性两者。在一般储存条件下损害药物化学稳定性的因素是氧化和还原反应。因此，必须设计相对于空气和水分稳定的药物剂型。国际专利申请号PCT/EP2002/005958的发明是基于以下发现：奥利司他、脂肪酸或脂肪酸盐以及水的混合物的共熔温度(低共熔温度，eutectic temperature)低于体温以及该混合物的干燥粉末在储存条件下以粉末形式存在。根据本发明，通过预先提供是奥利司他的降解产物的脂肪酸酯可以延迟奥利司他的降解以帮助保持化学降解的平衡。然而，如在本专利公开中清楚说明的，因为组合物的最终状态是无定形的，所以不能完全确保组合物的化学稳定性，该制备涉及复杂的步骤，以及不能持续保证稳定性。
国际专利申请PCT/EP2001/06834描述了一种多孔剂型，其在溶液和分散体中会膨胀。然而，该剂型的缺点是制备步骤非常复杂。
发明内容
技术问题
因此，考虑到上述问题而作出本发明，并且本发明的一个目的是提供一种药物剂型，该药物剂型具有晶体形式以解决由于它的低熔点和在储存条件下可能的降解所引起的问题，并且相反地，可以解决由它的结晶度所导致的较差溶解性的问题。
技术方案
根据本发明的一个方面，为了达到上述目的，提供了一种药物剂型，该药物剂型包含药理活性物质、至少一种溶剂、至少一种增溶剂、至少一种表面活性剂、至少一种抗氧化剂、至少一种抗氧化增效剂、以及吸附剂，其中药理活性物质和溶剂、增溶剂以及表面活性剂一起进行熔化，加入抗氧化剂和抗氧化增效剂以确保化学稳定性，吸附剂被吸附至熔融混合物以改善液体状态的药理活性物质可能的化学不稳定性并且促使混合物的状态变成粉末形式，以及吸附的混合物被均匀地分散以致由于非常强的吸附表面张力而使活性物质在吸附剂中被非常精细地再结晶。
实施本发明的最佳方式
药理活性物质是这样一种物质，其溶解性较差，在储存条件下是不稳定的，导致降解，并且在无定形或液体状态下可以被快速降解。该药理活性物质优选为一种脂酶抑制剂，并且更优选为奥利司他(四氢利泼斯汀)或其类似物，例如，2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。
奥利司他是一种由以下化学式I表示的脂酶抑制剂：
Figure S2006800289585D00051
术语“脂酶抑制剂”是指一种化合物，该化合物能够在胃和胰中抑制脂酶的作用。
奥利司他是一种熔点低至43℃的药物，并且商业上可以粉末形式获得。在良好储存条件下没有发生变性作用的奥利司他的溶解率为约60％。奥利司他的这种低溶解率并不满足所需要的生物利用度水平。此外，当在运输期间奥利司他的原材料被暴露于高温时，奥利司他的粉末颗粒会快速聚集。其后，甚至当冷却时，聚集体仍然保持，这引起损害奥利司他的溶解。作为结果，奥利司他的溶解率被急剧地降低到40％或更低。
增溶剂是一种用来增加药理活性物质的生物利用度的药用溶剂。适宜的增溶剂的实例包括溶剂，例如杏仁油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、甘油、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、橄榄油、花生油、聚乙二醇、丙二醇以及大豆油。还包括这样的增溶剂，其一个官能团结合于疏水性药理活性物质并且其亲水基团不结合于药理活性物质，其后当与水接触时通过亲水基团，增溶剂被快速溶解在水中，以增溶溶解性较差的活性物质，并且其实例包括阿拉伯树胶、十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)、胆固醇、二乙醇胺、油酸乙酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、豆蔻酸异丙酯、卵磷脂、中链甘油酯、单乙醇胺、油酸、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油糖苷(polyoxyethylene castor oil glycoside)、聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(polyethylene sorbitan fatty acid ester)、聚氧乙烯硬脂酸酯、藻酸丙二酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸、葵花油、以及三乙醇胺。可以单独或作为其混合物使用这些增溶剂。在室温下，增溶剂优选以液体状态存在。更优选的是聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油糖苷。
表面活性剂用来控制亲脂性材料的表面张力以增加亲脂性材料在水中的溶解度，并且还与液相药理活性物质的分散有关。典型的表面活性剂包括多库酯钠(sodium docusate)、甘油单油酸酯、聚乙烯烷基醚(polyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯＝吐温)、十二烷基硫酸钠、山梨酸、以及山梨糖醇酐脂肪酸酯。优选以油性状态提供表面活性剂，并且更优选为聚山梨醇酯(polysorbate)。还可以使用辅助表面活性剂粉末。作为优选的辅助表面活性剂，使用了十二烷基硫酸钠。
抗氧化剂在防止药理活性物质发生氧化以确保药物的储存稳定性方面具有重要作用。此外，已知，抗氧化剂可以在口服摄入(oralingestion)以后的胃酸中防止药物的重结晶和再聚集(参见，韩国专利申请号10-2004-0044475)。这样的抗氧化剂的实例是生育酚、抗坏血酸和其糖苷、丁羟茴醚、柠檬酸、乙二胺四乙酸(乙底酸)、富马酸、苹果酸、(一)硫代甘油、磷酸、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、以及酒石酸。抗氧化剂优选在室温下以液体状态存在，并且更优选为可用在药物剂型中的生育酚相关物质。
抗氧化增效剂是指这样的物质，其进一步增强抗氧化剂的抗氧化能力。例如，当生育酚用作抗氧化剂时，可以加入柠檬酸作为抗氧化增效剂。在大多数情况下，可以使用两种或更多种抗氧化剂来产生协同效应。因此，使用至少一种抗氧化剂和至少一种抗氧化增效剂包括在本发明的范围内。
主要依据其功能，将分散剂和吸附剂区别开来。即，吸附剂用来通过吸附其它材料来分散它们，而分散剂用来均匀地将其它材料分散在基质中而不是吸附材料。在本发明中使用的吸附剂具有多孔结构，并且特别是指以胶态无定形形式存在的材料或多孔聚合物材料。这样的吸附剂的实例包括：多孔矿物材料(矿物物质)，如二氧化硅、高岭土以及硅酸镁铝；在它们的结构内主要吸附低分子量物质的聚合物，如环糊精及其衍生物、海藻酸以及藻酸丙二酯；树胶，如阿拉伯树胶和黄原胶；纤维素，如纤维素粉末、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素；主要用来分散其它物质的聚合物，如泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)及其衍生物、羟基乙酸淀粉钠以及卡波姆。除这些分散剂以外，糊精、明胶、中链甘油三酯、黄蓍胶等也是良好的吸附剂和分散剂。可以单独使用这些吸附剂以实施吸附/分散功能，但两种或更多种吸附剂的混合物优选用来产生协同效应。优选的是多孔胶态吸附剂和纤维素型吸附剂的混合物。另外，与吸附树脂(高分子吸附剂，polymeric adsorbent)的掺合物是非常有用的。胶态二氧化硅和微晶纤维素更优选被用作吸附剂，而聚乙烯吡咯烷酮和羟基乙酸淀粉钠更优选被用作分散剂。
就生物利用度而论，保持奥利司他和其相关物质的良好化学稳定性所需要的结晶度是不利的。然而，为了增加生物利用度而将晶体形式转化成无定形形式则会损害化学稳定性。本发明的重要特点是提供解决方案来满足该矛盾(对立)的要求。为此，本发明提出以下解决方案：降低过大的结晶度，使用增溶组合物，改善抗氧化能力，使用多孔和纤维素型吸附剂以解决不稳定性问题(例如，水解)，以及确定适合于达到最大化学稳定性的pH值。
根据本发明的一种用于制备药物剂型的方法包括以下步骤：
将0.01-20重量份的溶剂、0.01-20重量份的增溶剂、0.01-10重量份的表面活性剂以及0.01-2重量份的抗氧化剂进行混合，同时加热至40-60℃；
将该混合物与1重量份的药理活性物质进行混合；
将在先前步骤中获得的混合物吸附至0.1-20重量份的吸附剂；
将在先前步骤中获得的混合物与适合于模塑的药用赋形剂进行混合；以及
将在先前步骤中获得的混合物模塑成片剂接着涂覆涂层或形成胶囊。
在与药理活性物质进行混合的步骤中，尽可能快速地进行增溶(增溶作用)，以确保药理活性物质的稳定性。在吸附到吸附剂的步骤中，将吸附剂和分散剂粉末的混合物加入到可以进行高速搅拌和分散的容器中，然后将先前的溶液注入容器同时非常快速地搅拌以引起吸附和快速冷却。在此步骤，以非常高的速度实施搅拌足够的时间，以便能够非常快速地吸附和均匀分散该溶液。
作为赋形剂，可以使用选自吐温80(聚山梨醇酯80)、PVP K-30(聚乙烯吡咯烷酮)、以及滑石(Mg3(OH)2Si4O10)中的至少一种物质。
具体实施方式
在下文中，将参照以下实施例更详细地说明本发明的药物剂型。
实施例
实施例1
将10克聚乙二醇400、10克聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor(克列莫佛))、10克聚山梨醇酯以及5克生育酚醋酸酯(tocopherolacetate)加热至40-60℃，然后向其中加入120克奥利司他。均匀地搅拌该混合物以制备浅黄色透明液体剂型。在室温下将该液体状态转化成不透明的凝固状态。
一部分用来进行液体稳定性试验。其它部分被吸附到吸附剂，然后向其中加入赋形剂。压制获得的混合物以制备片剂，接着用薄膜涂布(包裹)以获得800个片剂样品。
1)冷却液体样品以形成凝固物质。凝固物质具有均匀的形状和组成，并且没有呈现相分离和再聚集。重复一系列在低温(4℃)和高温(40℃)的储存多次，其后，进行溶解试验。结果，获得了99.1％的高溶解率。
然而，在加速储存条件下，在储存6周以后观察到液体的降解。此外，观察到15％的含量降低。观察到作为降解产物的暗色颗粒和暗色颗粒分散在其中的层。
2)在加速条件(温度：40℃，相对湿度：70％)下储存片剂样品。
表1示出了在储存6个月以后片剂样品的溶解率和含量的变化。
表1
    含量的变化     溶解率的变化
    刚制成     102.3％     98.6％
    制备后6个月     98.5％     98.5％
实施例2
将10克聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)加热至40-60℃以获得透明液体，然后向其中加入10克聚山梨醇酯同时温和搅拌。将120克奥利司他加入到该混合物中并均匀搅拌以形成浅黄色透明液体剂型。在室温下将该液体状态转化成不透明凝固状态。
一部分用来观察液体的状态，而其它部分被吸附以制备片利，接着进行涂布以获得800个片剂样品。
1)在液体样品中没有观察到相分离和再聚集。按照实施例1的步骤，重复一系列在低温下和高温下的储存多次，其后，进行溶解试验。结果，获得了约59％的溶解率。这些观察结果间接表明，在本发明中选择的溶剂是适宜的并且必然会最大化增溶剂、表面活性剂以及抗氧化剂的效率。在加速储存条件下储存2周以后，观察到降解产物以及它们的层。
2)测试了片剂样品的溶解，并且作为结果，没有达到满意的结果。
实施例3
当混合10克聚乙二醇、10克聚山梨醇酯以及5克生育酚醋酸酯同时加热以获得透明液体时，将120克奥利司他加入到混合物中。均匀搅拌获得的混合物以制备浅黄色透明液体剂型。在室温下将该液体状态转化成不透明的半凝固状态。
按照实施例1的步骤，分离某些部分、快速吸附、然后压制以制备片剂。
1)在凝固期间，观察分离的液体样品的相分离、再聚集以及重结晶。按照实施例1的步骤，重复一系列在低温和高温的储存多次，其后，进行溶解试验。结果，获得了约23％的溶解率。这些观察结果说明，对于剂型的稳定溶解，增溶剂是不可缺少的组分。在加速条件下储存2周以后，观察到降解产物以及它们的层。
2)测试了片剂样品的溶解率，结果，片剂样品的溶解率与液体样品的溶解率并没有显著差异。
实施例4
混合10克聚乙二醇、10克聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)以及5克生育酚醋酸酯并均匀搅拌同时加热以制备透明溶液，然后将120克奥利司他加入到该溶液中。均匀搅拌该混合物而制备浅黄色透明液体剂型。
1)在室温下将该液体状态转化成不透明半凝固状态。没有观察到相分离和再聚集。重复一系列在低温和高温的储存多次，其后，进行溶解试验。结果，获得了88％的溶解率。然而，在加速储存条件下储存4周以后观察到含量的降低。观察到降解产物以及它们的层。
2)对吸附的粉末进行压制以制备片剂，接着进行涂层(涂布)以获得片剂样品。在加速条件下储存片剂样品6个月。表2示出了在储存期间片剂样品的溶解率和含量的变化。
表2
    含量的变化     溶解率的变化
    刚制成     101.5％     92.0％
    制备后6个月     97.5％     88.4％
表2所示的数据说明，表面活性剂显著地有助于药理活性物质的溶解。
实施例5
将10克聚乙二醇和10克聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)进行混合并均匀地进行搅拌同时加热以制备透明溶液，然后将120克的奥利司他加入到溶液中。均匀地搅拌该混合物以制备浅黄色透明液体剂型。
1)在室温下将液体状态转化成不透明凝固状态。没有观察到相分离、重结晶以及再聚集。这些观察结果说明，抗氧化剂与重结晶和再聚集有关，以防止在聚集过程中发生相分离。重复一系列在低温和高温的储存多次，其后，进行溶解试验。结果，获得了95％的高溶解率。这表明，在凝固过程中的相分离和再聚集并不导致溶解率的降低，并且溶剂、增溶剂以及表面活性剂的最佳掺合导致有效的溶解。然而，在加速储存条件下储存4周以后观察到液体含量的降低。还观察到降解产物以及它们的层。
2)对吸附的粉末进行压制以制备片剂，接着进行涂层(涂布)以获得包衣片剂样品。在加速条件下储存片剂样品6个月。表3示出了在储存期间片剂样品的溶解率和含量的变化。
表3
  含量的变化   溶解率的变化
  刚制成   102.4％   97.6％
  制备后6个月   78.5％   95.3％
如从表3所示的数据可以看到的，生育酚显著地与药物(即，奥利司他)的稳定性有关。
表4示出了在实施例1至5中制备的每种片剂中组分的含量。
表4
  组分  实施例1  实施例2  实施例3   实施例4  实施例5   备注
  奥利司他   120   120   120   120   120
  聚乙二醇400   10   10   10   10
  Cremophor   10   10   10   10
  吐温80   10   10   10
  生育酚   5   5   5   5
  微晶纤维素   150   150   150   150   150
  二氧化硅   55.76   55.76   55.76   55.76
  羟基乙酸淀粉钠   30   30   30   30   30
  PVP K-30   12   12   12   12   12
  十二烷基硫酸钠   7   7   7   7   7
  滑石   0.24   0.24   0.24   0.24   0.24
  总计   410   400   400   400   405
令人惊讶地，本发明人发现，当药理活性物质与溶剂、增溶剂以及表面活性剂进行混合(用于改善药理活性物质的溶解性以获得无定形液体或半固体状态)时，和混合物一起熔化抗氧化剂以解决药理活性物质在无定形或液体状态的较差的化学稳定性，以及吸附剂被强烈地吸附到熔融混合物以被转化成粉末形式，获得的非常小的分子被重建成在吸附剂内的晶体形式以确保化学稳定性，吸附剂的特征性多孔结构或纤维素结构可以阻断和保护药理活性物质免受一些因素(例如，空气和水分)所引起的药理活性物质的化学不稳定性，并且最终药物剂型被稳定在pH为4.5至5.5的范围内(如利用1克药物剂型在100ml水中的水溶液所测得的)。基于这些发现完成了本发明。
工业适用性
如从以上描述明显看到的，本发明的药物剂型克服了在将具有低熔点的活性组分制成固体剂型中的一些困难，活性组分较差的溶解性、以及在储存过程中化学改变(化学改性)的危险。此外，根据本发明的药物剂型，可以稳定地溶解药物而与身体环境的变化无关。此外，因为本发明的药物剂型适当地利用药物的低熔点和亲脂性，因此它经济上是有利的。此外，本发明的药物剂型具有下述优点：可以可靠地避免由液相的高能状态所引起的化学变化的危险。
虽然为了说明的目的已经披露了本发明的优选具体实施方式，但本领域技术人员将明了，在不偏离如在所附权利要求中所披露的本发明的范围和精神的情况下，可以进行各种改进、添加以及替换。

Claims (8)

1.一种具有高稳定性和溶出度的药物剂型，所述药物剂型包含：1重量份的奥利司他，一种脂酶抑制剂，或它的类似物，作为溶解性较差和低熔点的药理活性物质；0.01至20重量份的溶剂；0.01至20重量份的增溶剂；0.01至10重量份的表面活性剂；0.01至2重量份的抗氧化剂；以及0.1至20重量份的吸附剂或分散剂。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述溶剂选自杏仁油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、橄榄油、花生油、聚乙二醇、丙二醇、大豆油、以及它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述增溶剂选自阿拉伯树胶、十六醇十八醇混合物、胆固醇、二乙醇胺、油酸乙酯、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、豆蔻酸异丙酯、卵磷脂、中链甘油酯、单乙醇胺、油酸、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油糖苷、聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、藻酸丙二酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、硬脂酸、葵花油、三乙醇胺、以及它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述表面活性剂选自多库酯钠、甘油单油酸酯、聚乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯＝吐温)、十二烷基硫酸钠、山梨酸、山梨糖醇酐脂肪酸酯、以及它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述抗氧化剂选自生育酚、抗坏血酸和其糖苷、丁羟茴醚、柠檬酸、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、(一)硫代甘油、磷酸、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、焦油酸、以及它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述吸附剂或分散剂选自：二氧化硅；高岭土；硅酸镁铝；环糊精和其衍生物；海藻酸；藻酸丙二酯；树胶，包括阿拉伯树胶和黄原胶；纤维素，包括纤维素粉末、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素；泊洛沙姆；聚乙烯吡咯烷酮和其衍生物；羟基乙酸淀粉钠；卡波姆；糊精；明胶；中链甘油三酯；黄蓍胶；以及它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的药物剂型，其中，所述药物剂型具有4.5至5.5的pH。
8.一种用于制备具有高稳定性和溶出度的药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
将0.01-20重量份的溶剂、0.01-20重量份的增溶剂、0.01-10重量份的表面活性剂以及0.01-2重量份的抗氧化剂进行混合，同时加热至40-60℃(步骤S1)；
将在步骤S1中获得的所述混合物与1重量份的药理活性物质进行混合(步骤S2)；
将在步骤S2中获得的所述混合物吸附至0.1-20重量份的吸附剂(步骤S3)；
将在步骤S3中获得的所述混合物与适合于模塑的药用赋形剂进行混合(步骤4)；以及
将在步骤S4中获得的所述混合物模塑成片剂接着进行涂层或形成胶囊(步骤5)。
CN2006800289585A 2005-08-17 2006-06-26 具有高稳定性和溶出度的药物剂型以及制备方法 Active CN101237891B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2005-0075266 2005-08-17
KR1020050075266A KR100669497B1 (ko) 2005-08-17 2005-08-17 안정성과 용출률이 뛰어난 약리학적 조성물 및 그 제조방법
KR1020050075266 2005-08-17
PCT/KR2006/002452 WO2007021073A1 (en) 2005-08-17 2006-06-26 Pharmaceutical formulation with high stability and dissolution and manufacturing process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101237891A true CN101237891A (zh) 2008-08-06
CN101237891B CN101237891B (zh) 2011-06-08

Family

ID=37757714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800289585A Active CN101237891B (zh) 2005-08-17 2006-06-26 具有高稳定性和溶出度的药物剂型以及制备方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20080200536A1 (zh)
EP (1) EP1915178A4 (zh)
JP (1) JP2009504728A (zh)
KR (1) KR100669497B1 (zh)
CN (1) CN101237891B (zh)
AU (1) AU2006280615A1 (zh)
BR (1) BRPI0615553A2 (zh)
CA (1) CA2617140C (zh)
RU (1) RU2409362C2 (zh)
WO (1) WO2007021073A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102362863A (zh) * 2011-11-21 2012-02-29 山东新时代药业有限公司 一种含奥利司他的制剂及其制备方法
CN102552168A (zh) * 2012-01-31 2012-07-11 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法
CN106349192A (zh) * 2016-10-10 2017-01-25 中山万汉医药科技有限公司 奥利司他与氨基酸的共晶体及包含该共晶体的药物组合物
CN107412176A (zh) * 2017-05-21 2017-12-01 天津双硕医药科技有限公司 一种含有奥利司他的减肥片剂
CN108440456A (zh) * 2018-03-22 2018-08-24 中山万汉制药有限公司 奥利司他与有机酸钙的共晶体及包含该共晶体的药物组合物
CN110013467A (zh) * 2018-01-10 2019-07-16 上海汉都医药科技有限公司 一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101252635B1 (ko) 2006-04-20 2013-04-10 (주)아모레퍼시픽 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제
SI2002825T1 (sl) * 2007-06-14 2013-10-30 Krka Farmacevtski sestavki, ki obsegajo orlistat
WO2009044380A2 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Ranbaxy Laboratories Limited Formulations containing orlistat particles having controlled particle size
KR100958892B1 (ko) * 2007-12-27 2010-05-20 한미약품 주식회사 대변 연화제 및 계면활성제를 함유하는 예비농축액
WO2012082083A1 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Les Laboratoires Medis Sa Pharmaceutical formulation containing tetrahydrolipstatin as an active ingredient
JP2013147488A (ja) * 2011-12-21 2013-08-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 固形製剤
JP6075043B2 (ja) * 2012-12-05 2017-02-08 大正製薬株式会社 固形製剤
KR20140112747A (ko) * 2013-03-14 2014-09-24 연세대학교 산학협력단 리파아제 저해제의 용출율이 증진되고 부작용이 감소된 약학적 제제 및 그의 제조방법
JP7166754B2 (ja) * 2017-11-22 2022-11-08 沢井製薬株式会社 ダサチニブ無水物含有製剤
CN109157523B (zh) * 2018-10-09 2020-07-28 中山万汉制药有限公司 一种奥利司他滴丸及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6635281B2 (en) * 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
IL143846A0 (en) * 1998-12-23 2002-04-21 Alza Corp Dosage forms comprising porous particles
US6333029B1 (en) * 1999-06-30 2001-12-25 Ethicon, Inc. Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
AR025609A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
US20020016307A1 (en) * 1999-10-27 2002-02-07 Mullins John Jason Gentry Pharmaceutical composition with both a lipase inhibitor and a lipophilic polysaccharide and an improved method for treating adiposity
CZ301813B6 (cs) * 2000-06-27 2010-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Zpusob prípravy farmaceutické kompozice
US6730319B2 (en) * 2001-06-06 2004-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions having depressed melting points
AU2002362061A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-17 Biogal Gyogyszergyar Rt Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms
WO2004096202A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Cipla Limited Pharmaceutical formulation comprising anti-obesity agent and acidulant
JP2006062992A (ja) * 2004-08-25 2006-03-09 Mikimoto Pharmaceut Co Ltd アクネ用皮膚外用剤またはリパーゼ抑制剤

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102362863A (zh) * 2011-11-21 2012-02-29 山东新时代药业有限公司 一种含奥利司他的制剂及其制备方法
CN102362863B (zh) * 2011-11-21 2013-06-12 山东新时代药业有限公司 一种含奥利司他的制剂及其制备方法
CN102552168A (zh) * 2012-01-31 2012-07-11 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法
CN102552168B (zh) * 2012-01-31 2013-08-07 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 一种含有奥利司他的药物组合物及其制备方法
CN106349192A (zh) * 2016-10-10 2017-01-25 中山万汉医药科技有限公司 奥利司他与氨基酸的共晶体及包含该共晶体的药物组合物
CN107412176A (zh) * 2017-05-21 2017-12-01 天津双硕医药科技有限公司 一种含有奥利司他的减肥片剂
CN110013467A (zh) * 2018-01-10 2019-07-16 上海汉都医药科技有限公司 一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物
WO2019137103A1 (zh) * 2018-01-10 2019-07-18 上海汉都医药科技有限公司 一种固体微粒及其制备方法和含其的药物组合物
US11771690B2 (en) 2018-01-10 2023-10-03 Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd Solid particle, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing solid particle
CN108440456A (zh) * 2018-03-22 2018-08-24 中山万汉制药有限公司 奥利司他与有机酸钙的共晶体及包含该共晶体的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2617140A1 (en) 2007-02-22
US20080200536A1 (en) 2008-08-21
EP1915178A4 (en) 2010-01-13
WO2007021073A1 (en) 2007-02-22
EP1915178A1 (en) 2008-04-30
KR100669497B1 (ko) 2007-01-16
CN101237891B (zh) 2011-06-08
RU2008104180A (ru) 2009-09-27
CA2617140C (en) 2010-08-24
JP2009504728A (ja) 2009-02-05
BRPI0615553A2 (pt) 2011-05-24
AU2006280615A1 (en) 2007-02-22
RU2409362C2 (ru) 2011-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101237891A (zh) 具有高稳定性和溶出度的药物剂型以及制备方法
KR100425755B1 (ko) 이트라코나졸을 함유하는 조성물 및 그 제조방법
CN100423717C (zh) 含莫达非尼化合物的药物溶液及其在制备治疗不同疾病的药物中的用途
KR100425226B1 (ko) 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
WO2007020085A2 (en) Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection
US20080227855A1 (en) Solid Dispersion of Hydrophobic Bioactive
EP1648454A1 (en) Cci-779 lyophilized formulations
CN101822669B (zh) 一种阿莫西林钠舒巴坦钠药物组合物脂质体注射剂
AU2010296180B2 (en) Oxaliplatin nanoparticles and method for preparing same
US7423004B2 (en) Solid dispersion compositions
CN109010840B (zh) 一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法
CN103040769A (zh) 一种稳定的诺卡沙星粉针冻干剂
CA2552925A1 (en) Semisolid matrix pharmaceutical formulations
CN115192525A (zh) 西罗莫司的自微乳组合物及其制备方法
KR101848124B1 (ko) 타크로리무스의 경구용 과포화성 마이크로에멀젼 조성물
CN103169657A (zh) 一种含灯盏花素磷脂复合物的自乳化剂及其制备方法和用途
WO2008122425A2 (en) Oral compositions containing tacrolimus in amorphous form
CN102697720B (zh) 盐酸伊立替康脂质纳米粒注射剂
KR100578669B1 (ko) 우르소데옥시콜린산을함유하는투명연질캅셀
MX2008002251A (en) Pharmaceutical formulation with high stability and dissolution and manufacturing process
KR20050121497A (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그 제조방법
CN101422425A (zh) 芳香维甲酸类药物固体分散体
Lalitha et al. International Journal of Modern Pharmaceutical Research
Videira et al. Triglyceride nanoparticles as potential carriers for Paclitaxel
KR20000061112A (ko) 안정성이 개선된 파크리탁셀 주사제 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1120437

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211108

Address after: Han Guozhongqingbeidao

Patentee after: Gene pharmaceutical Co.

Address before: Gyeonggi Do, South Korea

Patentee before: BORAM PHARM Co.,Ltd.