CN109010840B - 一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，属于药物制剂技术领域。本方法包括将两亲性生物可降解嵌段共聚物作为负载材料，将负载材料与待包覆药物按照比例溶解于有机溶剂中作为油相溶液，其中所述待包覆药物和负载材料的比例为：待包覆药物活性成分∶负载材料＝1∶(0.25‑10)，负载材料在有机溶剂中的质量体积浓度为1‑50毫克/毫升；然后采用透析法或薄膜水化法制备两亲性生物可降解载药胶束。本发明方法制备得到的制剂具有储存稳定、运输使用安全、复配分散液分散性好等优点，制备得到的两亲性生物可降解农药胶束叶片滞留量高，分散性好，在农药喷洒、拌种等领域有着广阔的应用前景。

Description

一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法
技术领域
本发明涉及一种以两亲性生物可降解嵌段共聚物为负载材料的载药胶束的制备方法及其应用，通过对共聚物部分官能团改性，可对不同环境变化做出响应，达到控制释放药物目的，属于药物制剂技术领域。
背景技术
大部分药物活性成分为难水溶性分子，通常需要提高药物的分散性来提高药物的有效性，降低药物的毒副作用。因此，将药物有效成分纳米化是提高药物分散性的有效方法。传统的药剂学增溶方法有超细粉碎、添加增溶剂、改变难溶性药物的化学结构等，但是上述方法有些会降低药物有效性，增加成本，有些因额外加入大量助剂会对人体健康或对资源环境造成一定危害。制备聚合物载药胶束，不仅可以有效解决药物分散性，而且因制备过程中不会额外加入过多助剂，不会对人体健康及资源环境造成破坏。具有好的生物相容性是材料用于医药载体的最基本要求。聚乙二醇(PEG)具有无毒性，优良的生物相容性以及水溶性在载药分子中被广泛使用。不少研究表明，具有PEG亲水性嵌段的胶束可以避免在体内系统中被非特异性识别并吞噬，可以顺利将药物运送至病灶部位。CN107714646A公开了一种可穿透肿瘤胞外基质的两亲性聚合物胶束及其制备方法，两亲性聚合物采用聚乳酸或聚己内酯与聚乙二醇共聚而得的嵌段共聚物，该载药胶束可以进入肿瘤部位，但其载药率相对较低，对药效提高相对有限。CN102408497A公开了一种以接枝羧甲基壳聚糖为载体的纳米载药胶束溶液，该方法制备得到胶束溶液均一稳定，但无法通过链结构调控赋予胶束环境响应性，无法实现不同环境下的控制释放。CN107236100A公开了一种pH刺激响应性的线形二嵌段聚合前药的制备方法，该方法制备得到的聚合物前药具有载药量高及pH刺激响应性等优点，但是合成过程复杂，不利于在药物载药特别是农药领域的大规模推广。
药物防治一直是农业畜牧业害虫、寄生虫病防治措施中的重要手段。阿维菌素、高效氯氟氰菊酯等广谱农药活性成分同样因为难溶性药物分散性问题，导致有效成分利用率低，同时还易导致环境污染，危害施药人身体健康。因此，如何提高难溶性农药分散性也是农业领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明目的是为克服现有技术的不足之处，提出一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法。本方法以两亲性生物可降解嵌段共聚物为载体，利用透析法、薄膜水化法等胶束制备方法，制备得到一类包封率高、载药量大的刺激响应型载药胶束，通过嵌段共聚物链段结构调控使药物水分散性提高，释放稳定性增强，并对特定环境条件变化如温度、pH等做出特定响应，有利于提高药效。
本发明提出的一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将两亲性生物可降解嵌段共聚物作为负载材料，将负载材料与待包覆药物按照比例溶解于有机溶剂中作为油相溶液，其中所述待包覆药物和负载材料的比例为：待包覆药物活性成分∶负载材料＝1∶(0.25-10)，负载材料在有机溶剂中的质量体积浓度为1-50毫克/毫升；
(2)采用透析法或薄膜水化法制备两亲性生物可降解载药胶束，两种方法具体步骤如下：
(2-1)透析法：量取与步骤(1)所述油相溶液等量的的去离子水，在不断搅拌油相溶液的过程条件下，将去离子水逐滴加入到油相溶液中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔4-24小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，1-5天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解载药胶束；该载药胶束为两亲性生物可降解液态载药胶束。
(2-2)薄膜水化法：将步骤(1)制得的油相溶液转移至烧瓶中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到透明药物聚合物混合薄膜，之后加热至30-60℃并加入去离子水水化得到浓度为0.05-20毫克/毫升的两亲性生物可降解载药胶束，该载药胶束为两亲性生物可降解液态载药胶束。
上述方法中还可包括：
(3)冷冻干燥步骤(2)得到的两亲性生物可降解液态载药胶束得到对应的固体粉末胶束。
上述两亲性生物可降解载药胶束的制备方法中，所述的两亲性生物可降解嵌段共聚物主要为聚酯链段与亲水性聚乙二醇链段所形成的嵌段共聚物以及亲水改性后聚酯链段与其他聚酯链段所形成的嵌段共聚物中任意一种。
所述聚酯链段与亲水性聚乙二醇链段所形成的嵌段共聚物包括但不限于聚甲基丁二酸酯-聚乙二醇共聚物、聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、羧基功能化聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、氨基功能化聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、磺酸根阴离子功能化聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、羧基功能化聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、氨基功能化聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、磺酸根阴离子功能化聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、聚富马酸酯-聚乙二醇共聚物、羧基功能化聚富马酸酯-聚乙二醇共聚物、氨基功能化聚富马酸酯-聚乙二醇共聚物、磺酸根阴离子功能化聚富马二酯-聚乙二醇共聚物。亲水改性后聚酯链段与其他聚酯链段所形成的嵌段聚合物包括但不限于磺酸根阴离子功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、磺酸根阴离子功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、磺酸根阴离子功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物，各种共聚物的分子量均为5000-500000，共聚物各嵌段比例为1：(0.1-10)；其中，各聚酯链段中聚酯采用甲基丁二酸、衣康酸、马来酸或富马酸中任意一种或者其酯、酰氯或酸酐与C2-C12的脂肪族二元醇进行酯化共聚所得聚酯；聚乙二醇链段分子量为500-10000。
上述两亲性生物可降解载药胶束的制备方法中，所述的待包覆药物包括疏水性医药及疏水性农药。其中疏水性医药为抗肿瘤药物、抗生素、心血管药物、抗糖科病药物、抗炎药物；所述的疏水农药为阿维菌素、高效氯氟氰菊酯、氧乐果、氯虫苯甲酰胺、甲维盐、敌敌畏或辛硫磷中的任意一种或多种混合。
上述两亲性生物可降解载药胶束的制备方法中，所述的有机溶剂包括用于透析法的有机溶剂为：N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈之中任意一种或其混合溶剂；用于薄膜水化法的有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈之中任意一种。
本发明的特点及有益效果在于：
1、本发明方法是以两亲性生物可降解嵌段共聚物为负载材料的载药胶束的制备方法，生产过程简便，得到的制剂产品均一稳定，药物分散性好。
2、本发明方法制备得到的两亲性生物可降解载药胶束，胶束粒径在50-500nm之间，胶束均一稳定，包覆率可达85％以上，载药量根据药物有效成分与载体共聚物投料比不同可达80％，可实现在不同外界刺激下进行药物释放的结果。
3、本发明方法制备得到的两亲性生物可降解载药胶束，亲水性可通过聚乙二醇链段链长、含量及亲水性基团磺酸根等改性比例进行调节；羧基、氨基对其链段的不同改性可以使其具有不同pH响应性以满足不同病灶部位环境需求。通过嵌段共聚物链段结构调控使药物水分散性提高，释放稳定性增强，并对特定环境条件变化如温度、pH等做出特定响应，有利于提高药效。
4、本发明方法制备的农药-两亲性生物可降解载药胶束，在使用时可以将农药-两亲性生物可降解载药胶束用适量水稀释后，直接喷洒到植物叶面或者虫的体表。喷洒后载药胶束制剂为虫接触或吞食，达到杀虫效果，使用方便安全，叶片滞留量高，药物的分散性及有效性明显。
5、与已有的传统农药制剂相比，本发明的制备方法避免了制备农药分散液时大量有机溶剂以及额外表面活性剂的使用，因此可以大大减少环境污染，保护人畜健康，在保证了农药有效性的同时提高了农药制剂的安全性。
6、本发明制备的载药制剂，是液态载药胶束，也可将液态胶束冻干形成粉末胶束后进行运输，使用时直接兑水分散即可，使用方便，可节省产品的运输成本，降低药物的销售价格。
7、本发明制备方法中采用两亲性生物可降解嵌段共聚物为药物载体，该类聚合物可在微生物的作用下降解为生物质，最终降解为水和二氧化碳，因此可以有效减少药物使用过程中额外添加剂对人体造成的危害或环境污染造成的压力。
附图说明
图1为实施例15中农药-两亲性生物可降解载药胶束在黄瓜叶片上接触角示意图。
图2为实施例15中农药-两亲性生物可降解载药胶束在圆白菜叶片上接触角示意图。
图3为实施例16农药-两亲性生物可降解载药胶束溶液在玉米、黄瓜叶片上滞留量示意图。
图4为实施例17中农药-两亲性生物可降解载药胶束粒径-温度曲线图。
图5为实施例17、实施例18中农药-两亲性生物可降解载药胶束药物释放曲线图。
具体实施方式
本发明提出的一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，下面结合具体实施例进一步详细说明如下。
本发明提出的一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将两亲性生物可降解嵌段共聚物作为负载材料，将负载材料与待包覆药物按照比例溶解于有机溶剂中作为油相溶液，其中所述待包覆药物和负载材料的比例为：待包覆药物活性成分∶负载材料＝1∶(0.25-10)，负载材料在有机溶剂中的质量体积浓度为1-50毫克/毫升；
(2)采用透析法或薄膜水化法制备两亲性生物可降解载药胶束，两种方法具体步骤如下：
(2-1)透析法：量取与步骤(1)所述油相溶液等量的的去离子水，在不断搅拌油相溶液的过程条件下，将去离子水逐滴加入到油相溶液中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔4-24小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，1-5天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解载药胶束；该载药胶束为两亲性生物可降解液态载药胶束。
(2-2)薄膜水化法：将步骤(1)制得的油相溶液转移至烧瓶中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到透明药物聚合物混合薄膜，之后加热至30-60℃并加入去离子水水化得到浓度为0.05-20毫克/毫升的两亲性生物可降解载药胶束，该载药胶束为两亲性生物可降解液态载药胶束。
上述方法中还可包括：
(3)冷冻干燥步骤(2)得到的两亲性生物可降解液态载药胶束得到对应的固体粉末胶束。
上述两亲性生物可降解载药胶束的制备方法中，所述的两亲性生物可降解嵌段共聚物主要为聚酯链段与亲水性聚乙二醇链段所形成的嵌段共聚物以及亲水改性后聚酯链段与其他聚酯链段所形成的嵌段共聚物中任意一种。
所述聚酯链段与亲水性聚乙二醇链段所形成的嵌段共聚物包括但不限于聚甲基丁二酸酯-聚乙二醇共聚物、聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、羧基功能化聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、氨基功能化聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、磺酸根阴离子功能化聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、羧基功能化聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、氨基功能化聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、磺酸根阴离子功能化聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、聚富马酸酯-聚乙二醇共聚物、羧基功能化聚富马酸酯-聚乙二醇共聚物、氨基功能化聚富马酸酯-聚乙二醇共聚物、磺酸根阴离子功能化聚富马二酯-聚乙二醇共聚物。亲水改性后聚酯链段与其他聚酯链段所形成的嵌段聚合物包括但不限于磺酸根阴离子功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、磺酸根阴离子功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、磺酸根阴离子功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物，各种共聚物的分子量均为5000-500000，共聚物各嵌段比例为1：(0.1-10)；其中，各聚酯链段中聚酯采用甲基丁二酸、衣康酸、马来酸或富马酸中任意一种或者其酯、酰氯或酸酐与C2-C12的脂肪族二元醇进行酯化共聚所得聚酯；聚乙二醇链段分子量为500-10000。
上述两亲性生物可降解载药胶束的制备方法中，所述的待包覆药物包括疏水性医药及疏水性农药。其中疏水性医药为抗肿瘤药物、抗生素、心血管药物、抗糖科病药物、抗炎药物；所述的疏水农药为阿维菌素、高效氯氟氰菊酯、氧乐果、氯虫苯甲酰胺、甲维盐、敌敌畏或辛硫磷中的任意一种或多种混合。
上述两亲性生物可降解载药胶束的制备方法中，所述的有机溶剂包括用于透析法的有机溶剂为：N,N二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈之中任意一种或其混合溶剂；用于薄膜水化法的有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈之中任意一种。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所采用的材料、试剂等如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为50％，聚乙二醇分子量为1000)20毫克与布洛芬2毫克溶解于4毫升丙酮中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔12小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解医药胶束溶液，加水稀释至0.05毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态医药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态医药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
本实施例所得的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇两亲性生物可降解液态医药胶束粒径为115.2nm，载药量为19.9％，包封率为99.9％，载药量与包封率均很高。该液态医药胶束均一稳定，静置200天后体系仍无明显变化，无浑浊、沉淀现象发生。
实施例2
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为30％，聚乙二醇分子量为5000)20毫克与布洛芬2毫克溶解于4毫升二甲基亚砜(DMSO)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔4小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解医药胶束溶液，加水稀释至0.1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态医药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态医药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
本实施例所得的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇两亲性生物可降解液态医药胶束粒径为46.5nm。与实施例1中医药胶束不同的粒径说明两嵌段共聚物中不同聚乙二醇比例及含量使得其亲水性不同。
实施例3
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为60％，聚乙二醇分子量为10000)20毫克与布洛芬2毫克溶解于4毫升二甲基亚砜(DMSO)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔8小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解医药胶束溶液，加水稀释至0.1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态医药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态医药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例4
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为60％，聚乙二醇分子量为1000)4毫克与阿维菌素(Av)16毫克溶解于4毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔24小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例5
在室温下将实验室合成的聚衣康酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PIS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为90％，聚乙二醇分子量为1000)200毫克与辛硫磷20毫克溶解于4毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔12小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例6
在室温下将实验室合成的聚衣康酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PIS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为10％，聚乙二醇分子量为500)20毫克与氧乐果10毫克溶解于4毫升四氢呋喃(THF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔24小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，5天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例7
在室温下将实验室合成的羧基功能化聚衣康酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(其中聚乙二醇质量分数为50％，聚乙二醇分子量为2000)20毫克与高效氯氟氰菊酯5毫克溶解于4毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔24小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，5天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例8
在室温下将实验室合成的氨基功能化聚衣康酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(其中聚乙二醇质量分数为60％，聚乙二醇分子量为4000，共聚物分子量为50000)20毫克与甲维盐5毫克溶解于4毫升丙酮中，作为油相，将上述油相溶液转移至烧瓶中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到透明药物-两亲性生物可降解嵌段共聚物混合薄膜，之后加热并加入去离子水水化得到浓度为1毫克/毫升的两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例9
在室温下将实验室合成的磺酸根阴离子功能化聚衣康酸丁二酯-聚甲基丁二酸丁二酯嵌段共聚物(其中聚甲基丁二酸丁二酯质量分数为50％，共聚物分子量为5000)40毫克与阿维菌素(Av)20毫克溶解于4毫升二氯甲烷中，作为油相，将上述油相溶液转移至烧瓶中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到透明药物-两亲性生物可降解嵌段共聚物混合薄膜，之后加热并加入去离子水水化得到浓度为5毫克/毫升的两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例10
在室温下将实验室合成的磺酸根阴离子功能化聚衣康酸丁二酯-聚甲基丁二酸丁二酯嵌段共聚物(其中聚甲基丁二酸丁二酯质量分数为40％，共聚物分子量为100000)40毫克与氯虫苯甲酰胺10毫克溶解于4毫升三氯甲烷中，作为油相，将上述油相溶液转移至烧瓶中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到透明药物-两亲性生物可降解嵌段共聚物混合薄膜，之后加热并加入去离子水水化得到浓度为5毫克/毫升的两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例11
在室温下将实验室合成的磺酸根阴离子功能化聚衣康酸丁二酯-聚甲基丁二酸丁二酯嵌段共聚物(其中聚甲基丁二酸丁二酯质量分数为40％，共聚物分子量为500000)40毫克与氯虫苯甲酰胺10毫克溶解于4毫升三氯甲烷中，作为油相，将上述油相溶液转移至烧瓶中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到透明药物-两亲性生物可降解嵌段共聚物混合薄膜，之后加热并加入去离子水水化得到浓度为0.5毫克/毫升的两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例12
在室温下将实验室合成的羧基功能化聚衣康酸丁二酯-聚甲基丁二酸丁二酯嵌段共聚物(其中聚甲基丁二酸丁二酯质量分数为50％，共聚物分子量为20000)20毫克与敌敌畏5毫克溶解于4毫升丙酮中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔8小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例13
在室温下将实验室合成的氨基功能化聚衣康酸丁二酯-聚甲基丁二酸丁二酯嵌段共聚物(其中聚甲基丁二酸丁二酯质量分数为50％)200毫克与阿维菌素(Av)100毫克溶解于4毫升丙酮中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔12小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至20毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例14
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为50％，聚乙二醇分子量为1000)20毫克与阿维菌素(Av)2毫克与甲维盐2毫克溶解于4毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔12小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
实施例15
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为30％，聚乙二醇分子量为1000)20毫克与阿维菌素(Av)5毫克溶解于4毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔12小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
本实施例所得的液态农药胶束平均粒径为86.1nm，载药量为19.1％，包封率为95.6％。图1为本实施例所得的两亲性生物可降解液态农药胶束在亲水性叶片——黄瓜叶片上的接触角照片，图2为本实施例所得的两亲性生物可降解液态农药胶束在疏水性叶片——圆白菜叶片上的接触角照片，两接触角均小于水在相应叶片上的接触角，说明本方法得到的两亲性生物可降解液态农药胶束能够很好地浸润疏水性及亲水性两种植物表面。
实施例16
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为50％，聚乙二醇分子量为1000)20毫克与阿维菌素(Av)5毫克溶解于4毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔12小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
图3为本实施例16两亲性生物可降解液态农药胶束在玉米、黄瓜叶片上滞留量柱状图。其中，空心柱状图代表纯水在两种叶片上的滞留量，划线柱状图代表阿维菌素市售乳油在两种叶片上的滞留量，灰色柱状图代表本实施例阿维菌素液态农药胶束在两种叶片上的滞留量。说明本方法所得两亲性生物可降解液态农药胶束比水以及市售乳油在叶面上有更高的滞留量，可减少制剂在环境系统中的散落和流失，提高药效，减少污染。
实施例17
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为60％，聚乙二醇分子量为1000)20毫克与阿维菌素(Av)5毫克溶解于4毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔12小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
本实施例17所得的两亲性生物可降解液态农药胶束平均粒径为190.4nm，载药量为17.8％，包封率为89.0％。
图4为本实施例所得的两亲性生物可降解液态农药胶束粒径-温度曲线图。随着温度的升高，原本稳定的胶束粒径呈现先逐渐减小后急剧增大的趋势，表明该胶束对于温度有着敏感的响应性，可用于温度响应性的释药环境。
实施例18
在室温下将实验室合成的聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PBMS-PEG)(其中聚乙二醇质量分数为60％，聚乙二醇分子量为1000)16毫克与阿维菌素(Av)8毫克溶解于4毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，作为油相；量取4毫升去离子水，在不断搅拌过程条件下，逐滴加入上述油相中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔12小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，3天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解农药胶束溶液，加水稀释至1毫克/毫升得到最终两亲性生物可降解液态农药胶束，也可冷冻干燥上述两亲性生物可降解液态农药胶束得到其固体粉末胶束，便于运输。
本实施例18所得的两亲性生物可降解液态农药胶束平均粒径为252.7nm，载药量为28.9％，包封率为86.7％。
图5为实施例17、实施例18中两亲性生物可降解液态农药胶束中农药活性分子释放曲线图。实心图线代表45℃下液态农药胶束释放曲线，空心图线代表42.5℃下液态农药胶束释放曲线，方形图线表示农药活性分子：负载材料比为2:1，圆形图线表示农药活性分子：负载材料比为4:1。因该负载材料对温度响应值在42.5℃，因此本实施例选取40℃及45℃进行测试，在响应温度以上比该温度以下该液态农药胶束有着更快的释放速率以及累积释放量。
表1为实施例15-18中两亲性生物可降解液态农药胶束(以聚甲基丁二酸丁二酯-聚乙二醇嵌段共聚物为负载材料)载药量、包封率以及胶束粒径。
表格1
Figure BDA0001817820890000121

Claims (5)

1.一种两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将两亲性生物可降解嵌段共聚物作为负载材料，将负载材料与待包覆药物按照比例溶解于有机溶剂中作为油相溶液；其中所述待包覆药物和负载材料的比例为：待包覆药物∶负载材料＝1∶(0.25-10)，负载材料在有机溶剂中的质量体积浓度为1-50毫克/毫升；
其中，所述两亲性生物可降解嵌段共聚物为聚酯链段与亲水性聚乙二醇链段所形成的嵌段共聚物以及亲水改性后聚酯链段与其他聚酯链段所形成的嵌段共聚物中任意一种；所述聚酯链段与亲水性聚乙二醇链段所形成的嵌段共聚物包括：聚甲基丁二酸酯-聚乙二醇共聚物、聚衣康酸酯-聚乙二醇共聚物、聚马来酸酯-聚乙二醇共聚物、聚富马酸酯-聚乙二醇共聚物；亲水改性后聚酯链段与其他聚酯链段所形成的嵌段聚合物包括：磺酸根阴离子功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚衣康酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、磺酸根阴离子功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚马来酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、磺酸根阴离子功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、羧基功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物、氨基功能化聚富马酸酯-聚甲基丁二酸酯共聚物；
(2)采用透析法或薄膜水化法制备两亲性生物可降解载药胶束，两种方法具体步骤如下：
(2-1)透析法：量取与步骤(1)所述油相溶液等量的去离子水，在不断搅拌油相溶液的过程条件下，将去离子水逐滴加入到油相溶液中，形成稳定、透明均一的油水混合液；将该油水混合液置于相应透析袋中进行透析，每隔4-24小时更换新鲜去离子水至有机溶剂完全除去，1-5天之后得到均一稳定的两亲性生物可降解载药胶束；
(2-2)薄膜水化法：将步骤(1)制得的油相溶液转移至烧瓶中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到透明聚合物-药物混合薄膜，之后加热至30-60℃并加入去离子水水化得到浓度为0.05-20毫克/毫升的两亲性生物可降解载药胶束。
2.如权利要求1所述的两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，其特征在于，该方法还包括如下步骤：
(3)冷冻干燥步骤(2)得到的两亲性生物可降解载药胶束得到其固体粉末胶束。
3.如权利要求1所述的两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，其特征在于，所述的待包覆药物包括疏水性医药及疏水性农药；其中疏水性医药为抗肿瘤药物、抗生素、心血管药物、抗糖科病药物、抗炎药物；所述的疏水农药为阿维菌素、高效氯氟氰菊酯、氧乐果、氯虫苯甲酰胺、甲维盐、敌敌畏或辛硫磷中的任意一种或多种混合。
4.如权利要求1所述的两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括用于透析法的有机溶剂和用于薄膜水化法的有机溶剂；其中，用于透析法的有机溶剂为：N,N二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO、四氢呋喃THF、丙酮、乙腈之中任意一种或其混合溶剂；用于薄膜水化法的有机溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃THF、丙酮、乙腈之中任意一种或其混合溶剂。
5.如权利要求1所述的两亲性生物可降解载药胶束的制备方法，其特征在于，各种共聚物的分子量为5000-500000，共聚物各嵌段比例为1：(0.1-10)；其中，各聚酯链段中聚酯为采用甲基丁二酸、衣康酸、马来酸或富马酸中任意一种或者其酯、酰氯或酸酐与C2-C12的脂肪族二元醇进行酯化共聚所得聚酯；聚乙二醇链段分子量为500-10000。
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