CN102274163B - 一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法。该制剂由姜黄素与两亲性嵌段共聚物组成，将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到的含药物薄膜真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后，加入水相，超声分散并联合35℃-38℃恒温振荡，得到胶束溶液，高速离心后，上清即为姜黄素纳米胶束制剂。本发采用改良的薄膜分散法法制备姜黄素纳米胶束，提高了姜黄素在水中溶解度，制剂载药量可达8％，胶束粒径在100nm以下，其结构稳定、粒径小、低毒、安全性好、体内循环时间长、易于保存等。
Description
技术领域
本发明涉及一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法，属于医药应用技术领域。
背景技术
姜黄素(curcumin，Cur)是从姜科姜属(curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种酚类化合物，药理实验表明，姜黄素除具有抗炎、抗癌、抗氧化作用外，还对对肺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等细胞的产生、增殖、转移均有抑制作用，国外利用Cur对多种癌症的治疗研究已处于临床实验阶段。但其水中溶解度极低，在体内被快速代谢；口服吸收差，大鼠口服生物利用度只有1％，因此限制了其在临床的应用。因此，利用生物可降解性的材料，改善姜黄素的溶解度、稳定性、提高其生物利用度是医药学面临的急待解决的问题。
聚乳酸(polylactide PLA)由于其特殊的物理和化学性质，尤其是可降解性和生物相容性，得到了的广泛研究，并得到美国食品与药物管理委员会(FDA)的批准成为可进入人体的生物可降解材料。早在上世纪50年代就开始了PLA的合成及应用研究，在1966年就有用PLA作可吸收的外科缝线的报道，它在作为药物载体方面有着很好的应用前景。甲氧基聚乙二醇(MPEG)具有特殊的物理化学性质和生物性质，包括生物相容性、亲水性、无毒、无免疫原性(参见Senthilkumar M，Mishra P，J Drug Target，2008，16：424-435)。合成的MPEG-PLA作为载体，紫杉醇做为模型药物，已进入临床I期研究(参见Tae-You Kim，Dong-Wan KimJae-Yong Chung Clinical Cancer Research 2004，10，3708-3716，)，紫杉醇的载药量可达5％(参见Yuancai Dong，Si-Shen Feng.Biomaterials 2007，28：4154-4160)，此载体可通过EPR效应增加紫杉醇在肿瘤部位的吸收(参见C.Zhan et al.Journal of Controlled Release 2010，143136-142)。因此采用生物可降解的、高载药量的材料制备姜黄素胶束，欲增加姜黄素的溶解度和稳定性，提高其生物利用度。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法。
术语说明：
薄膜分散法：将聚乙二醇-聚乳酸等表面活性剂及脂溶性药物于圆底烧瓶中，用适量有机溶剂溶解，旋转蒸发除去有机溶剂，在烧瓶内壁上形成薄膜，真空干燥除去残留的有机溶剂，将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液等水相，将适量体积的水相加入烧瓶中不断搅拌，过膜或离心除去未包封的或大的粒子，即得澄清透明的胶束溶液。
本发明的技术方案如下：
本发明的姜黄素纳米胶束制剂，原料重量份组成为：姜黄素1～50份，两亲性嵌段共聚物10～100份；所述的两亲性嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物；以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作为载体，采用薄膜分散法制备而成。
优选的原料组成为：
姜黄素8份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份；
或者，
姜黄素4.8份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份；
或者，
姜黄素1.6份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物80份。
根据本发明优选的，所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物分子量范围是3500-4500。
本发明的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，包括如下步骤：
将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中，待完全溶解后，旋转蒸发除去有机溶剂，得到的含药物薄膜经真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后，加入水相，超声分散5-30min并联合35℃-38℃恒温振荡，高速离心后，上清即为姜黄素纳米胶束制剂。
上述步骤得到姜黄素纳米胶束制剂，继续以下步骤制备冻干制剂：
加入质量体积比(w/v，g/ml)1％～4％的冻干保护剂，冷冻干燥，得姜黄素纳米胶束冻干制剂。
根据本发明优选的，所述的冻干保护剂选自下列之一或它们的组合：甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖或海藻糖，优选为甘露醇。
根据本发明优选的，所述有机溶剂为甲醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或组合。
根据本发明优选的，所述旋转蒸发的温度为15℃～60℃。
根据本发明优选的，所述水相为去离子水，加入量按以下标准：在加入80mg的两亲嵌段共聚物时，水相的体积为2-20ml。
根据本发明优选的，所述高速离心，转速7,000-12,000rpm，离心时间为5-30min。
所述的姜黄素纳米胶束制剂的制备方法，在单因素考察之后，用星点设计进行处方优化。
本发明所述的质量体积比(w/v)单位是g/ml。
本发明的姜黄素纳米胶束，以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)作为载体，采用改良的薄膜分散法制备而成，制剂的包封率大于80％，载药量最高可达8％，胶束粒径在100nm以下，具备被动靶向性，另外，所采用的生物可降解的材料MPEG-PLA低毒、安全性好，聚乙二醇(PEG)在粒子表面形成亲水的壳，可以延长体内循环时间、增加粒子的稳定性，最终增加姜黄素的生物利用度。
附图说明
图1为本发明实施例1的姜黄素纳米胶束的电镜照片，放大5,800倍。
图2为本发明实施例3的姜黄素纳米胶束的电镜照片，放大5,800倍。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。所使用原料没有特别说明的均为市售。
两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸为济南岱罡生物科技有限公司产品，分子量范围是3500-4500。
实施例1：
称取姜黄素8.0mg，两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80.0mg，用适量的二氯甲烷搅拌溶解后，30℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入2.0ml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37℃恒温振荡，10000rpm离心20min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂。
该胶束制剂中，姜黄素包封率为87.5％，载药量8.05％，在4℃保存24h，无药物沉淀析出。取该胶束制剂适量稀释后，滴加于铜网上，用2％磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下观察，为圆整、均匀的球形粒子，粒径在20～60nm之间，表面光滑，不粘连，成形性好，如图1所示。
实施例2：
称取姜黄素4.8mg，两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80.0mg，用适量的甲醇搅拌溶解后，40℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入13.95ml的去离子水，室温条件下超声分散20min，并联合37℃恒温振荡，10000rpm离心20min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂。该胶束制剂姜黄素包封率为82.4％，载药量6.82％，在4℃保存24h，无药物沉淀析出。
实施例3：
称取姜黄素1.6mg，两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80.0mg，用适量的丙酮搅拌溶解后，60℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入9ml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37℃恒温振荡，10000rpm离心25min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂。
加入4％(w/v)的甘露醇冷冻干燥，制备冻干剂。取冻干剂适量用生理盐水复溶，取该溶液适量，滴加于铜网上，用2％(w/v)磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下观察，为圆整的球形粒子，粒径在20～60nm之间，说明冻干过程对制剂无显著影响，如图2所示。
实施例4：
称取姜黄素4.8mg，两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80.0mg，用适量的二氯甲烷一乙腈混合溶剂搅拌溶解后，室温水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入9ml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37℃恒温振荡，10000rpm离心20min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂，加入4％(w/v)的甘露醇作为冻干保护剂，溶解后冻干，制备冻干剂。取冻干剂适量用生理盐水复溶，取该溶液适量，滴加于铜网上，用2％(w/v)磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下观察，为圆整的球形粒子，粒径在20～60nm之间。
实施例5：，
称取姜黄素4.8mg，两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80.0mg，用适量的二氯甲烷混合溶剂搅拌溶解后，室温水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后，得干燥透明的药膜骨架，加入2ml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37℃恒温振荡，10000rpm离心10min后(以除去未包封的结晶药物)，上清即为透明的姜黄素胶束制剂，加入4％(w/v)的甘露醇作为冻干保护剂，溶解后冻干，制备冻干剂。取冻干剂适量用生理盐水复溶，取该溶液适量，滴加于铜网上，用2％(w/v)磷钨酸溶液进行负染，自然干燥后在透射电镜下观察，为圆整的球形粒子，粒径在20～60nm之间。
Claims (1)
1.一种姜黄素纳米胶束制剂，其特征在于按照如下方法制备而成：
称取姜黄素8.0mg，两亲性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80.0mg，用适量的二氯甲烷搅拌溶解后，30℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂，真空干燥箱中干燥过夜后得干燥透明的药膜骨架，加入2.0ml的去离子水，室温条件下超声分散15min，并联合37℃恒温振荡，10000rpm离心20min后，上清即为透明的姜黄素纳米胶束制剂。
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