CN102134312B - 两亲性姜黄素衍生物—聚氧乙烯化合物及制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有式I的两亲性化合物及其制备方法。其中PEO为聚氧乙烯，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10彼此独立地选自氢原子、羟基、苯基、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、胺基、单烷基胺基、二烷基胺基、卤素、卤代烷基。该化合物具有化合物稳定性好、水溶性好、生物相容性好，毒副作用低，生物利用度高，易于注射给药及制备工艺简单，生产成本低等优点。另外本发明还涉及所述两亲性化合物在制备抗脂肪肝、抗肝纤维化、抗肝硬化药物方面的应用。所述两亲性化合物具有显著的抗炎、抗纤维化、延缓肝硬化形成和降脂的药理活性。

Description

两亲性姜黄素衍生物—聚氧乙烯化合物及制备方法和应用

技术领域

本发明所属技术领域为药物化学领域，涉及姜黄素衍生物与聚氧乙烯结合形成的两亲性化合物及其制备方法，以及所述两亲性化合物在制备抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化药物和治疗甘油三脂血症药物方面的应用。

背景技术

姜黄素是从姜科姜黄属植物如姜黄、郁金、莪术等根茎中提取的一种具有消炎、抗氧化、抗诱变等药理活性的多酚化合物，可抑制衰老、抵抗肿瘤、降低血脂。姜黄素是东南亚国家广泛使用的一种食品添加剂，来源广泛、价格低廉、疗效多样(麦镇江.姜黄素的药理作用研究进展.中药材，2004，(9)：698)。

但是姜黄素分子极性很弱，几乎不溶于水，导致口服生物利用度很低。例如在每天口服3.6g姜黄素的病人血清中只能检测到纳克数量级的姜黄素(Garcea G，Jones D J，Singh R et al.Detection of curcumin and its metabolites inhepatic tissue and portal blood of patients following oral administration.Br.J.Cancer 2004，90：1011)。由于不溶于水，姜黄素难以直接进行注射给药，且在血液循环中消除很快，如姜黄素的甘油缩甲醛溶液注射到小鼠体内半小时后血液中已难检测到姜黄素存在(Ireson C，Orr S，Jones D J L et al.Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in humanand rat hepatocytes and in the rat in Vivo，and evaluation of their ability to inhibitphorbol ester-induced prostaglandin E2 production.Cancer Res.2001，61：1058)。极低的生物利用度导致了姜黄素在治疗过程中重现性差，疗效不明显。而且姜黄素对光敏感，在中性及碱性条件下不稳定，如在pH7.2的PBS溶液中，姜黄素在10分钟中内降解50％(Wang Y J，Pan M H，ChengAL et al.Stability ofcurcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products J.Pharm.Biomed.Anal.1997，15：1867)。因此迄今为止姜黄素尚未通过临床验证成为正式的临床用药。

为使得姜黄素能够得到实际应用，近年来科研工作者已采用将姜黄素包裹在各种纳米颗粒、脂质体、囊泡、微球以及将姜黄素做成固体分散物、聚合物混合物、高分子复合物等方式来改善姜黄素缺陷，促进其临床应用。但这些方法有诸多缺点如姜黄素负载率低；药物存储稳定性差；乳化剂，助溶剂使用量大、静脉注射存在安全性问题；制备工艺复杂，成本高昂等。此外还有通过氨基甲酸酯键或者肽键将姜黄素与聚乙二醇连接起来形成水溶性姜黄素衍生物并用于抗肿瘤的报道，例如公开号CN101524546A的专利申请文件公开的聚乙二醇和姜黄素衍生物缀合的缀合物。但这些衍生物稳定性不高，在血液循环中不稳定，清除快。姜黄素与聚乙二醇2000通过氨基甲酸酯键形成的衍生物在中性环境中分解半衰期仅60分钟(Safavy A，Raisch K P，MantenaS，et al.Design and development of water-soluble curcumin conjugates as potentialanticancer agents.J.Med.Chem.2007，50：6284)。因此仍然无法解决姜黄素生物利用度低的问题。

脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。大量资料表明脂肪肝患者可能发展为肝纤维化、甚至肝硬化。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。而目前国内外尚无治疗脂肪肝、肝纤维化及肝硬化的特效药。

姜黄素具有抗氧化应激的作用，能抑制四氯化碳、过氧化物、D-半乳糖胺以及金属离子如Fe²⁺、Cu²⁺对大鼠肝细胞的损伤作用，降低血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶水平，清除肝组织自由基，保护肝细胞(Kiso Y，Suzuki Y，Watanabe N，et al.Anti-hepatotoxic principles of Curcuma longa rhizomes.Planta.Med.1983，49(3)：185C7；万小华，罗小平.铜对大鼠肝细胞凋亡的影响以及姜黄素的保护作用.中国当代儿科杂志2007，9(6)：567)。同时姜黄素能增强肝内环氧化物水解酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S转移酶、超氧化物歧化化酶的活性，具有显著的抗脂质过氧化作用，能明显减少血浆与肝脏中过氧化物含量(Nanji A A，Jokelainen K，Tipoe G L，et al.Curcuminprevents alcohol-induced liver disease in rats by inhibiting the expression ofNF-kappa B-dependent genes.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003；284：G321)。而且中国专利文献CN101019841A和中国专利文献CN100560123C公开了姜黄素能够抑制炎症因子如TNF-α、IL-6的表达和肝星状细胞的活化从而起到抗肝炎和抗肝纤维化的作用。但同样受到前述姜黄素的水溶性和稳定性差的限制，无法在临床中实际应用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供一种两亲性姜黄素化合物，具有水溶性好，稳定性好的特点，生物利用度高，可充分发挥姜黄素药理活性，在临床中实际应用，抑制衰老、抵抗肿瘤、降低血脂等。

发明人经过长期研究，将姜黄素与亲水性聚合物聚氧乙烯的齐聚物通过β-巯基丙酸酯键连接起来，形成一种具有典型双亲分子结构的姜黄素衍生化合物，并由此完成了本发明。

即本发明提供具有通式I的化合物，

其中PEO为聚氧乙烯；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10彼此独立地选自氢、羟基、苯基、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、胺基、单烷基胺基、二烷基胺基、卤素、卤代烷基；

优选的，其中R1，R5彼此独立地是直链或支链烷氧基；R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9彼此独立地是氢，直链或支链烷基；R10是氢或甲基；

更优选的，其中R1，R5是甲氧基；R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9是氢；R10是氢。

本发明中，所述PEO的分子量为100～5000Da，优选为300～800Da，更优选为400～600Da。

本发明还提供了所述的化合物在制备用于抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化、治疗甘油三脂血症药物中的应用。

本发明还提供了具有式I的化合物溶于水相中所形成的胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构。

所述的胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构，其平均粒径为20～20000nm，优选为30～1000nm，更优选为50～100nm。

所述的胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构可作为一种药物载体材料。

本发明还提供了所述胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构在制备用于抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化、治疗甘油三脂血症药物中的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，包括生理上有效剂量的所述的具有式I的化合物。

所述药物组合物可制成适用于口服给药、贴敷给药、注射给药、吸入给药的剂型。所述药物组合物为贴剂、滴剂、喷剂、气雾剂、口服试剂或注射试剂。优选注射试剂，更优选静脉注射试剂。

此外，本发明还提供具有式I的化合物的制备方法。所述制备方法包括以下两个步骤：(1)β-巯基丙酸与姜黄素衍生物反应生成式II所示带巯基末端的姜黄素衍生物；(2)式II带巯基末端的姜黄素衍生物与聚氧乙烯丙烯酸酯或聚氧乙烯甲基丙烯酸酯发生Michael加成反应得到式1所示的化合物。

本发明将姜黄素衍生物与亲水性聚合物聚氧乙烯(PEO)结合形成两亲性化合物，该化合物溶于水后姜黄素通过疏水作用聚集成内核而聚氧乙烯链包裹在外层，形成胶束或纳米颗粒结构，化合物稳定性，易于保存；水溶性好、生物相容性好，有利于人体吸收。动物实验表明，所述化合物毒副作用低，生物利用度高，同时所述化合物具有抗炎、抗过氧化物、抗纤维化、降血酯、保护肝脏的作用，具有显著临床应用价值。此外本发明提供的所述化合物的制备方法工艺简单，成本低廉，适合于工业生产。

附图说明

图1是实施例3中两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的HPLC谱图；

图2是实施例4中两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的水溶液中纳米颗粒分布图；

图3A是实施例5中参照组小白鼠肾组织学检查图；

图3B是实施例5中两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物组小白鼠肾组织学检查图；

图4A是实施例5中参照组小白鼠肝组织学检查图；

图4B是实施例5中两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物组小白鼠肝组织学检查图；

图5A是实施例6中正常组大鼠肝组织解剖图；

图5B是实施例6中模型组大鼠肝组织解剖图；

图5C是实施例6中两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物组治疗四周后的大鼠肝组织解剖图；

图5D是实施例6中参照组治疗四周后的大鼠肝组织解剖图；

图5E是实施例6中两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物组治疗八周后的大鼠肝组织解剖图；

图5F是实施例6中参照组治疗八周后的大鼠肝组织HE染色图；

图6A是实施例7中正常组大鼠肝组织HE染色图；

图6B是实施例7中模型组大鼠肝组织HE染色图；

图6C是实施例7中两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物组的大鼠肝组织HE染色图；

图6D是实施例7中对照组的大鼠肝组织HE染色图；

图7A是实施例7中正常组大鼠肝组织油红O染色图；

图7B是实施例7中模型组大鼠肝组织油红O染色图；

图7C是实施例7中两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物组的大鼠肝组织油红O染色图；

图7D是实施例7中对照组的大鼠肝组织油红O染色图；

具体实施方式

本发明提供了一种的通式I所示的姜黄素衍生物与亲水性聚合物聚氧乙烯(PEO)结合形成的两亲性化合物。

其中PEO为聚氧乙烯；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10彼此独立地选自氢、羟基、苯基、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、胺基、单烷基胺基、二烷基胺基、卤素、卤代烷基。

在本发明中，“姜黄素衍生物”是指姜黄素以及其衍生物。在优选情况下，是姜黄素，即R1，R5是甲氧基；R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9是氢。

在本发明中，聚氧乙烯包括链末端是羟基的聚氧乙烯和链末端是甲氧基的聚氧乙烯。优选分子量为100～5000Da的聚氧乙烯，更优选的为300～800Da，最优选的为400～600Da。本发明中分子量指的是数均分子量。在本发明具体实施例中，使用末端是甲氧基的平均分子量500单甲氧基聚氧乙烯。

在本发明中，“两亲性”是指姜黄素衍生物与PEO结合形成的化合物分子结构中姜黄素部分亲油，而PEO亲水，化合物中亲水亲油达到平衡，从而具有典型表面活性剂分子性质，在水相溶液中分散形成胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡等结构，优选为纳米颗粒。所述结构的平均粒径为20～20000nm，优选为30～1000nm，更优选为50～100nm。所述的胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构可作为一种药物载体材料，用于包裹、传递、输送其它各种药物。

本发明还提供了所述的化合物在制备用于抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化、治疗甘油三脂血症药物中的应用。

本发明所述的两亲性化合物溶于水即形成所述胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡等结构，因此，本发明还提供了所述胶束、纳米颗粒、脂质体或囊泡结构在制备用于抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化、治疗甘油三脂血症药物中的应用。

本发明还提供了一种药物组合物，即具有式I的化合物为活性成分，添加其他药学上可接受的载体。在本发明中，“药学上可接受载体”是指医药上无毒副作用固态、半固态、液态甚至气态的各种填充剂、缓冲剂、稳定剂、稀释剂、保护剂、防腐剂、包裹材料和其它制剂辅料如环糊精、壳聚糖、葡萄糖、淀粉、生理盐水等。根据治疗目的，使用本领域内公开技术，可将该化合物与药物组合物制成各种剂型，如针剂、丸剂、片剂、膜剂、粉剂、贴剂、滴剂、糖浆剂、颗粒剂、气雾剂等。按照给药途径，可制成适用于口服给药、贴敷给药、注射给药、吸入给药等的剂型，本发明中优选为注射试剂，更优选为静脉注射试剂。

此外本发明的药物组合物，虽然以具有式I的化合物为活性成分，但是也可以添加其他治疗降血脂、抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化等有效成分。

本发明中的化合物以及药物组合物可用于制备消炎、抗菌、抗氧化、抗辐射、抗诱变、抗衰老、抗动脉粥样硬化、抗老年痴呆、抗HIV病毒、抗癌、抗肿瘤、降血脂、抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化等药物，尤其在制备抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化和治疗甘油三脂血症药物中的应用。

在临床应用中，根据治疗目的和药物剂型，所属领域技术人员可使用各种用药途径给药，如口服、注射、滴注、透皮、舌下、鼻腔、肺部、直肠、阴道等，优选为胃肠道外给药如注射、滴注，更优选为静脉注射。用药剂量有医师根据病人的实际情况如病人的年龄、体重、性别、病情、病况等进行确定。一般情况下，成年人的剂量以式I所示的化合物计算为10ng～10g/kg体重，优选为1ug～1g/kg体重，更优选为1mg～100mg/kg体重。

本发明也提供该化合物的制备方法，在优选情况下以姜黄素和短链聚氧乙烯为例。其制备过程包括以下两个简单步骤：(1)β-巯基丙酸与姜黄素反应生成如式II所示的带巯基末端的姜黄素；(2)带巯基末端的姜黄素与单甲氧基聚氧乙烯丙烯酸酯发生Michael加成反应得到生成式I所示的两亲性姜黄素化合物。与其它姜黄素衍生物制备方法相比，此方法步骤少，收率高，成本低，原料易得，工艺简单，适合工业化生产。

具体而言，在步骤(1)中，以干燥的四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等为溶剂，优选为四氢呋喃或丙酮，将β-巯基丙酸与N，N-二环己基碳二亚胺以摩尔比1∶1混合加入溶剂中，搅拌后按巯基丙酸∶姜黄素∶4-二甲基氨基吡啶1∶0.5∶0.05的摩尔比加入姜黄素和4-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌过夜，过滤，滤液中加入过量正己烷，收集沉淀，干燥后得到带巯基末端的姜黄素，如式II结构所示。

在步骤(2)中，将带巯基末端的姜黄素、单甲氧基聚氧乙烯丙烯酸酯、三乙胺以1∶2∶0.02的摩尔比溶解在干燥的四氢呋喃、丙酮、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮等溶剂中，优选为四氢呋喃或丙酮，溶液室温下搅拌过夜，然后加入过量乙醚，离心得到的沉淀再溶解在四氢呋喃中用乙醚沉淀分级，得到橙色到棕黄色粘稠液体，真空干燥最终制得如式I所示的两亲性姜黄素衍生化合物。

本发明同时也提供该化合物对肝、肾等内脏器官无急性和慢性毒副作用的证据，以及该化合物测试表征方法和该化合物在抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化方面的疗效证据。为便于理解，以下将以具体的实施例和附图来进行详尽说明。

实施例1.带巯基末端的姜黄素合成

1.1g β-巯基丙酸与2.2g N，N-二环己基碳二亚胺溶解在50mL干燥的四氢呋喃中，搅拌后加入1.9g姜黄素和0.06g 4-二甲基氨基吡啶，该溶液在室温下搅拌12小时后过滤，滤液中加入100mL正己烷，离心收集沉淀，沉淀用乙醚洗涤后室温下真空干燥得到2.6g式II所示的带巯基末端的姜黄素，收率92％。

实施例2.式I所示两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的合成

5.4g带巯基末端的姜黄素，10.0g单甲氧基聚氧乙烯丙烯酸酯(Mn＝500)以及0.02g三乙胺溶解于100mL干燥的四氢呋喃中，室温下搅拌12小时后向该溶液加入200mL干燥乙醚，离心分离沉淀，沉淀再溶解于四氢呋喃并用乙醚再沉淀分级，得到橙色到棕黄色粘稠液体，室温下真空干燥得到13.4g产品，即两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物，收率为87％。

实施例3.式I所示两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的合成表征

实施例2所得到的化合物在室温下是橙色到棕黄色粘稠液体，水溶性大于50mg/mL，室温下存储半年稳定。对该化合物进行HPLC检测(BeckmanSystem Gold，Luna C18 5μ4.6×250mm柱子，流动相：甲醇∶水＝85∶15)，结果如图1所示。图1表明该化合物纯度很高，根据积分面积计算纯度大于98％。以氘代氯仿为溶剂，该化合物1H-NMR结果为(Bruker AdvanceDRX-400)：7.6ppm(d)，7.1ppm(m)，6.6ppm(d)，5.8ppm(b)，4.2ppm(s)，3.9ppm(s)，3.7ppm(s)，3.3ppm(s)，2.9ppm(m)，2.7ppm(m)。

实施例4.式I所示两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的性能

秤取1.0g实施例2得到的化合物溶于1L水中，室温下搅拌10分钟形成胶束或纳米颗粒溶液，用动态光散射技术检测所形成的纳米颗粒大小(Malvern，Nano-ZS Nanosizer)，结果如图2所示。图2表明该化合物在水相中形成的纳米颗粒平均粒径为67nm，适合做药物载体材料，用于包裹、传递、输送其它各种药物。

实施例5.式I所示两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物对肝脏、肾脏毒副作用

将实施例2得到的化合物溶解在磷酸盐缓冲液(PBS)水溶液中，用0.2μm微空滤膜过滤消毒。8周龄小白鼠(体重20～25g，Harlan，Indianapolis，IN，USA)被随机分成两组(n＝4)，一组以250mg/kg的高剂量从尾静脉隔天注射该化合物的PBS溶液，另一组做为对照组隔天注射PBS。一个月后观察小白鼠，两组小白鼠外观、体重、进食、交配、情绪正常。将小白鼠断颈处死，收集肝、肾组织，两组小白鼠肝肾外观无明显异常。肝肾组织经标准清洗、固定、脱水、染色，包埋、切片(6μm厚度)等程序处理后，显微镜下进行组织学检查，肾组织解剖结果如图3A和3B所示，肝组织解剖结果如图4A和4B所示。上述四图可以看出，两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物组与对照组的肝、肾组织在组织学上无显著性差异，从而表明该化合物对小白鼠肝脏肾脏无明显毒副作用。

实施例6.式I所示的两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的抗肝纤维化及肝硬化效果

SD大鼠(体重200～250g)，雄性，随机分为两组(n＝40)，用四氯化碳(CCl4)皮下注射40％CCl4:石蜡油溶液，剂量为2ml/kg，每周2次，首剂加倍，造模共12周。自第5周起，治疗组按50mg/kg的剂量从尾静脉每天注射两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的PBS溶液，对照组每天注射PBS。在治疗4周和8周后分别处理大鼠，其血清中转氨酶ALT和AST的变化如表1所示，从中可以看出两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物能显著改善肝功能、降低纤维化血清学指标、降低肝脏羟脯氨酸(Hyp)含量；同时肝组织经HE染色显示(图5A～F)和进行纤维化分级(表2)，结果表明：姜黄素化合物对大鼠肝纤维化病理学改善明显，减轻肝细胞坏死、抑制肝星状细胞活化和纤维组织的增生，大大延缓肝纤维化至肝硬化的进程，且该效果随姜黄素化合物剂量的增大而增大。

表1  两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物治疗大鼠血清ALT、AST的变化

注：与PBS组比较^*P＜0.01

表2两亲性姜黄素-短链聚氧乙烯化合物治疗大鼠病理学的影响

注：与PBS对照组比较^*P＜0.01

实施例7.式I所示的两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的抗脂肪肝疗效

SD大鼠的饲料如下：

普通标准饲料：面粉20％，米粉10％，玉米20％，麸皮25％，豆料20％，骨粉2％，鱼粉2％

高脂饲料：10％猪油，20％蔗糖，10％蛋黄粉，0.5％胆酸钠和59.5％上述普通标准饲料。

SD大鼠(体重200～250g)，雄性，用高脂饲料和四氯化碳复合物造脂肪肝模型，随机分为正常组、模型组、两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物治疗组和PBS对照组四组(n＝12)，造模6周后，处理正常组和模型组；而治疗组和PBS组停止CCl4造模，继续高脂饮食，治疗组按50mg/kg的剂量从尾静脉每天注射两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的PBS溶液治疗2周，对照组每天注射PBS 2周，实验结果如下表3和图6A～D，7A～D所示：

表3肝组织形态学及病理学改变

注：与对照组比较^*P＜0.01

从表3可以看出，两亲性姜黄素化合物能有效地改善由高脂饮食和四氯化碳复合物所造脂肪肝的脂质代谢，明显改善肝脏病理学的变化。图6A～D HE染色和7A～D油红O染色显示该两亲性姜黄素化合物与对照组相比，能大大降低脂质在肝脏中的堆积，明显抑制肝纤维化的进程，对实验性脂肪肝具有明显的药效。

实施例8.式I所示的两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物治疗甘油三脂血症

SD大鼠(体重200～250g)随机分为正常组、模型组、治疗组三组(n＝8)用高脂饮食造模16周，病理切片显示肝脏有明显的脂肪变性，第17周起开始治疗，治疗组按50mg/kg的剂量从尾静脉每天注射两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物的PBS溶液治疗2周，对照组每天注射PBS 2周。分离大鼠血清进行肝功和血脂检测，所得结果如下表4所示，从表4中可以看出姜黄素化合物能够显著地降低高脂饮食诱导脂肪肝模型的肝功ALT、AST、甘油三脂含量。

表4.姜黄素化合物对大鼠血清ALT、AST、TG、TCH(mmol/1)的影响

注：与模型组比较^*P＜0.01

综上所述，具有式I的两亲性姜黄素-聚氧乙烯化合物制备工艺简单，生产成本低廉。所述两亲性化合物水溶性好、溶于水后姜黄素通过疏水作用聚集成内核而聚氧乙烯链包裹在外层，形成胶束或纳米颗粒结构。这种结构保护了姜黄素分子，使其在中性条件下和血液循环中稳定，生物利用度高。所述两亲性化合物在肝脏中高浓度谷胱甘肽和酯酶的作用下快速分解释放出姜黄素，累积在肝脏组织中迅速达到治疗效应浓度，起到抗炎、抗过氧化物、抗纤维化、降血酯、保护肝脏的作用；同时释放出来β-巯基丙酸也能起到抗氧化、抗过氧化物的协同作用效果。实验表明，所述两亲性化合物结构稳定，易于长期保存。而且动物实验数据表明所述两亲性化合物毒副作用低，在抗肝纤维化、脂肪肝、肝硬化和治疗甘油三脂血症疗效明显，具有显著临床应用价值。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案作出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明的技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (17)

1.具有式Ⅰ的化合物，

其中PEO为聚氧乙烯；

R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10彼此独立地选自氢、羟基、苯基、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、胺基、单烷基胺基、二烷基胺基、卤素、卤代烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R1，R5彼此独立地是直链或支链烷氧基；R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9彼此独立地是氢，直链或支链烷基；R10是氢或甲基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R1，R5是甲氧基；R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9是氢；R10是氢。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量为100～5000Da。

5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量为300～800Da。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，PEO的分子量为400～600Da。

7.权利要求1～6所述的化合物在制备用于抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化、 治疗甘油三脂血症药物中的应用。

8.权利要求1～6任意一项所述的化合物溶于水相中所形成的胶束或纳米颗粒。

9.根据权利要求8所述的胶束或纳米颗粒，其特征在于，其平均粒径为20～20000nm。

10.根据权利要求8所述的胶束或纳米颗粒，其特征在于，其平均粒径为30～1000nm。

11.根据权利要求8所述的胶束或纳米颗粒，其特征在于，其平均粒径为50～100nm。

12.权利要求8所述的胶束或纳米颗粒在制备用于抗肝纤维化、抗脂肪肝、抗肝硬化、治疗甘油三脂血症药物中的应用。

13.一种药物载体材料，其特征在于包括根据权利要求8所述的胶束或纳米颗粒。

14.一种药物组合物，包括生理上有效剂量的根据权利要求1～6任意一项所述的化合物。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为贴剂、滴剂、喷剂、气雾剂、口服试剂或注射试剂。

16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为静脉注射试剂。

17.权利要求1～6任意一项所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下 两个步骤：(1)β-巯基丙酸与姜黄素衍生物反应生成式Ⅱ所示的带巯基末端的姜黄素衍生物；(2)式Ⅱ所示的带巯基末端的姜黄素衍生物与聚氧乙烯丙烯酸酯或聚氧乙烯甲基丙烯酸酯发生Michael加成反应得到式Ⅰ所示的化合物。

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