CN110028415A - 姜黄素衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式为(Ⅰ)的姜黄素衍生物或其可药用盐，式中R1，R2如正文所述；其制备方法以及含有效剂量的通式(Ⅰ)化合物或其可药用盐组合物。通式为(Ⅰ)的化合物或其药用盐在制备用于治疗癌症、脂肪肝、炎症等药物的应用。

Description

姜黄素衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及通式为(Ⅰ)的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐，以及该类化合物在制备用于治疗癌症、脂肪肝、炎症等药物的应用。
背景技术
姜黄素是姜黄的主要活性成分之一，在亚洲特别是印度和中国的药用历史悠久，还被广泛用于色素、食品添加剂及调味品。研究显示，姜黄素具有抗肿瘤、抗突变、抗增生、抗炎、抗氧化、抗人类免疫缺陷病毒、免疫调节、抗脂肪肝、保护肝脏和肾脏及抗纤维化等药理作用。
抗血管生成是目前分子靶向治疗途径之一。研究表明姜黄素具有抑制肿瘤血管发生与形成作用，能显著降低肝癌(HepG2系)组织中COX-2、VEGF过度表达，进而抑制毛细血管的发生及相关异构网络的形成，抑制新生血管。此外，使用活体内荧光显微镜观察发现姜黄素处理的新生血管密度明显下降。用鼠Dalton氏淋巴腹水瘤细胞进行组织培养及在体实验，姜黄醇提物能抑制癌细胞生长。0.4mg/ml姜黄素能抑制中国仓鼠卵巢细胞生长，并对淋巴细胞和Dalton氏淋巴细胞具有细胞毒性作用，并能减少动物肿瘤的生长。在巴豆油促进下，7， 12-二甲基苯蒽能诱发小鼠产生乳头癌，姜黄素可明显减少在此情况下乳头癌产生的机会，也能抑制由2O-甲基氯蒽诱导的肿瘤形成。姜黄素还能减少突变原致癌的可能性。姜黄素还能抑制TPA(12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate)的诱癌作用。当局部应用10μmol/L姜黄素时，对由5nmol/L TPA诱发的鸟苷酸脱羧酶活性的抑制率达91％；10μmol/L的姜黄素与2nmol/L 的TPA-起局部应用，对TPA激发的3H-胸腺嘧啶嵌合入表皮DNA中的抑制率为49％，其抑制率与浓度有关。
姜黄醇或醚提取物、姜黄素和挥发油灌胃，对实验性高脂血症大鼠和家兔都有明显的降血浆总胆固醇和B-脂蛋白的作用，并能降低肝胆固醇，纠正A-和B-脂蛋白比例失调，但对内源性胆固醇无影响；对降血浆甘油三酯的作用更为显著，能使血浆中甘油三酯降低至正常水平以下。高蔗糖饮食能引起大鼠产生高脂血症，姜黄素能对抗此高脂血症产生。灌胃姜黄素能降低肝重，减少肝中甘油三酯、游离脂肪酸、磷脂含量及血清总甘油三酯、VLDL+LDL 甘油三酯，HDL甘油三酯、VLDL+LDL胆固醇和血中游离脂肪酸的含量，也能提高血清总胆固醇和HDL胆固醇含量。
姜黄素能对抗角义菜胶诱发的大鼠脚趾肿胀，在30mg/kg范围内有剂量依赖性，而剂量在60mg/kg时，则抑制这种抗炎作用。姜黄素钠可逆地抑制尼古丁、乙酰胆碱、5-羟色胺、氯化钡及组胺诱发的离体豚鼠回肠收缩，类似于非固醇类抗炎药。
采用高脂乳剂制备大鼠高脂性脂肪肝模型，同时分别采用不同剂量的姜黄素(40、80、160 mg/kg)以及力平之(20mg/kg)进行干预。实验4周后，计算肝脏系数，检测实验动物血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙氨酸转氨酶(AST)、天冬氨酸转氨酸(ALT)的量，肝脏组织中TC、TG、FFA、MDA、SOD的变化，同时制备大鼠肝脏组织切片在光镜下观察其病理学变化。姜黄素(40、80mg/kg)给药4周后，与模型组相比，肝脏系数显著降低(P<0.01)，其血清和肝脏匀浆液的TC、TG、FFA、MDA、AST、ALT等水平均有显著降低(P<00.5、0.01)，HDL-C、SOD水平显著升高(P<0.05、0.01)。光镜和电镜观察表明，给予姜黄素(40、80mg/kg)4周后大鼠的肝脂质变性明显减轻(P<0.01)。姜黄素对大鼠高脂性脂肪肝具有较好的预防和治疗作用，其机制可能是通过调节血脂、降低脂肪(TG)在肝脏中的沉积以及清除氧自由基，抑制脂质过氧化产物的产生有关。
除了广泛的药理作用外，姜黄素对啮齿类动物和人体的毒副作用很小，即使在很高的剂量下，也没有出现任何明显的毒副作用。但是，由于姜黄素稳定性差、在水中溶解度低、血浆半衰期很短、血液浓度低、口服不易吸收、体内生物利用度低、用药量大而限制了姜黄素的推广使用。
研究表明，给患者口服500-8000mg/day姜黄素，全身都监测不到姜黄素浓度，只有当口服达到10-12g才能在少数患者中测到微量姜黄素。
为了解决上述问题，本发明提供了一类新化合物，具有令人意外的稳定性，低剂量(200mg/kg)下，就获得显著改善的药动学性质。
发明内容
本发明的目的在于提供一类姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；本发明的另一目的在于提供一种制备姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐的方法；本发明的又一目的在于提供该类化合物在制备用于治疗癌症、脂肪肝、炎症等疾病中的药物的应用。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明涉及通式为(Ⅰ)的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
其中，
R1选自H或-C(O)-L-(R3)R4；
R2选自H或-C(O)-L-(R6)R7；
L选自-CH2-、N、O；
R3选自H、取代或非取代的C1-18烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、-O-C(O)-R5、-O-S(O)2-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自卤素、-NH2、-COOH、-NO2、-OH；
R4选自H、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7杂环烷基、-NO2、-NH2、-OH、-C(O)-O-R5、-O-S(O)2-R5、-C(O)-NH-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自卤素、-NH2、-COOH、-NO2、-OH；
R5选自H、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C1-6烷基、-NH2、-OH，所述取代基选自卤素、-NH2、-COOH、-NO2、-OH；
R6选自H、取代或非取代的C1-18烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、-O-C(O)-R5、-O-S(O)2-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自卤素、-NH2、-COOH、-NO2、-OH；
R7选自H、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7杂环烷基、-NO2、-NH2、-OH、-O-S(O)2-R5、-C(O)-O-R5、-C(O)-NH-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自卤素、-NH2、-COOH、-NO2、-OH；
n选自1-6的整数。
在一实施例中，R1选自-C(O)-L-(R3)R4；L选自-CH2-、N、O；R3选自取代或非取代的C1-18烷基、-O-C(O)-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自-NH2、-COOH；R4选自H、取代或非取代的C1-6烷基、-NH2、-COOH，所述取代基选自-NH2、-COOH。
在一优选实施例中，R3选自-O-C(O)-R5、取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的异丙基、取代或非取代的丁基、取代或非取代的戊基、取代或非取代的正己烷基、取代或非取代的正庚烷基、取代或非取代的正辛烷基、取代或非取代的正壬烷基、取代或非取代的正癸烷基、取代或非取代的正十一烷基、取代或非取代的正十二烷基、取代或非取代的正十三烷基、取代或非取代的正十四烷基、取代或非取代的正十五烷基、取代或非取代的正十六烷基、取代或非取代的正十七烷基、取代或非取代的正十八烷基、取代或非取代的正壬烷基、取代或非取代的正十一烷基、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自-NH2、-COOH。
在一优选实施例中，R4选自H、甲基、乙基、丙基、-NH2、-COOH。
在一实施例中，R2选自H或-C(O)-L-(R6)R7；L选自-CH2-、N；R6选自H、取代或非取代的C1-18烷基、-O-C(O)-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自-NH2、-COOH； R7选自H、取代或非取代的C1-6烷基、-COOH，所述取代基选自-NH2、-COOH。
在一优选实施例中，R6选自H、取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的丙基、取代或非取代的丁基、取代或非取代的正戊烷基、取代或非取代的正己烷基、取代或非取代的正庚烷基、取代或非取代的正辛烷基、取代或非取代的正壬烷基、取代或非取代的正癸烷基、取代或非取代的正十一烷基、取代或非取代的正十二烷基、取代或非取代的正十三烷基、取代或非取代的正十四烷基、取代或非取代的正十五烷基、取代或非取代的正十六烷基、取代或非取代的正十七烷基、取代或非取代的正十八烷基、取代或非取代的正戊烷基、取代或非取代的正己烷基、取代或非取代的正庚烷基、取代或非取代的正壬烷基、取代或非取代的正癸烷基、取代或非取代的正十一烷基、取代或非取代的正十六烷基、-O-C(O)-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自-NH2、-COOH。
在一优选实施例中，R7选自H、甲基、乙基、-COOH。
在一实施例中，R5选自取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的丙基、取代或非取代的丁基、取代或非取代的异丙基、取代或非取代的2-甲基-丙基、取代或非取代的2-甲基-丁基，所述取代基为-NH2。
在一实施例中，n选自2、3、4、5、6。
根据本发明中通式为(Ⅰ)的姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐，其优选化合物包括：
本发明中，除特别说明外，所用到的术语代表的含义如下所述。
基团碳原子个数表示方法，例如C1-10，是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包含10个碳原子；术语“或”可与术语“和/或”互换使用，除非上下文另有清楚指明。
烷基表示具有所述碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链烃基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
烷氧基表示-O-烷基，其中烷基如本文定义。非限制性地包括甲氧基、乙氧基等。
烯基表示具有一个或多个碳-碳双键的烷基，包括直链和支链，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、环己烯基等。
炔基表示具有一个或多个碳-碳三键的烷基，包括直链和支链，非限制性地包括乙炔基、丙炔基等。
环烷基表示全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，非限制性地包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、螺[3.4]辛烷、二环[3.1.1]己烷等。
杂环烷基表示含一个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含一个或多个N、O或S的杂原子5-6元杂环烷基，例如哌嗪子基、吗啉代基、吡咯烷基及其衍生物。
卤素表示F，Cl，Br，I。
药学上可接受的盐表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸或高氯酸等。有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、苯甲酸、吡啶甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、四氟硼酸、六氟磷酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
本发明还提供了本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤、增生、炎症、人类免疫缺陷病毒、脂肪肝等药物中的用途。
本发明的化合物由下列通式方法制备：
R1，R2的定义如本文中所述。
本发明还提供了一种药用组合物，包括本发明提供的上述各化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
用于制备本发明化合物的姜黄素可以购自商业，或者可以根据已知的方法制备。
具体实施方式
本发明公开了化合物及其制备方法，该化合物的中间体及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 化合物1的制备
中间体1-1 Boc-L-缬氨酸乳酸苄酯的制备
冰浴条件下，将乳酸苄酯27.00g(150mmol),Boc-缬氨酸32.54g(150mmol),和400mL二氯甲烷(DCM)加入三口反应瓶中，然后将DCC61.85g(300mmol)分批加入体系中，加入速度为控制体系不回流。然后自然升温至室温，反应至乳酸苄酯全部转化。停止反应，反应液过滤，滤液旋干，再加入100mL乙醚冰箱冷冻2小时以上，再过滤，滤液以400mLDCM稀释，先后以冰冷的200mL1N氢氧化钠，200mL饱和食盐水洗涤，随后分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂得到无色油状液体产品，直接投下一步。
中间体1-2 Boc-L-缬氨酸乳酸的制备
将上步产物(150.00mmol)，钯碳(10％)5.00g和400mL甲醇加入三口反应瓶中，氢气置换后，室温搅拌反应至原料消失。停止反应，反应液过滤除去钯碳，加入DCM后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，残余物以石油醚冰水浴下固化得到27.00g白色固体产物，两步总收率62％。
中间体1-3 双Boc-L-缬氨酸乳酸-姜黄素的制备
将BOC-L-缬氨酸乳酸8.67g(29.96mmol)，姜黄素5.52g(14.98mmol)和500mLDCM加入三口反应瓶中，冰水浴冷却下，将DCC12.40g(60.00mmol)分批加入体系中，加入速度为控制体系不回流。然后自然升温至室温反应至姜黄素全部转化。停止反应，反应液以100mL 冰冷稀醋酸洗涤，饱和氯化钠洗涤，合并有机层，旋干得粗品，硅胶柱层析得到黄色产品(5.50g，40％)。
化合物1 双(L-缬氨酸乳酸)-姜黄素盐酸盐的制备
将中间体1-3 4g(4.39mmol)，250mL DCM加入单口瓶，氮气保护下置于冰水浴上搅拌冷却，然后将盐酸二氧六环溶液25mL(4.79M)一次性加入，搅拌1小时后自然升温至室温搅拌反应至原料转化完全。停止反应，反应液浓缩，加入乙醚50mL固化，氮气氛下过滤得到黄色滤饼，滤饼再以正丙醇洗得黄色固体产物(820.0mg，23.8％)。
HPLC:95.0％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.48(s,6H),7.67(d,J＝16.0Hz,2H),7.57(s,2H),7.38(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.03(d,J＝16.2Hz,2H),6.22(s,1H),5.51(d,J＝7.1Hz, 2H),4.11(s,2H),3.86(s,6H),2.27(m,2H),1.66(d,J＝7.0Hz,6H),1.03(dd,J＝11.6,7.0Hz, 12H).
实施例2 化合物2的制备
中间体2-1 乙酰基姜黄素的制备
冰浴条件下，将姜黄素20.00g(54.28mmol),21.46g吡啶(271.40mmol),0.66gDMAP(5.40mmol)和400mL DCM加入三口反应怕中，然后将含有乙酸酐5.54g(54.28mmol) 的DCM(40mL)溶液滴入体系中，约10min滴加完毕。然后自然升温至室温反应2小时。停止反应，反应液先后以200mL 1N盐酸，200mL水洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，硅胶柱层析得到黄色固体产品(7.60g，34.1％)。
中间体2-2 Boc-L-缬氨酸-乳酸-乙酰基姜黄素的制备
将乙酰基姜黄素3.00g(7.30mmol)，Boc-缬氨酰乳酸2.53g,(8.74mmol)，DCC1.80g(8.74mmol)，DMAP100.8mg(0.82mmol)和DCM(50mL)加入单口瓶，室温搅拌反应至原料姜黄素单乙酸酯消失。停止反应，反应液先后以1N的冰冷盐酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，随后分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品，硅胶柱层析得到黄色固体产物(3.88g，77.9％)。
化合物2 L-缬氨酸-乳酸-乙酰基姜黄素盐酸盐的制备
将中间体2-2 3.00g(4.92mmol)加入到50mL DCM中，冰水浴冷却下，加入盐酸二氧六环溶液5mL(4.79M)。停止反应，将反应液旋干，然后加入100mL乙醚，搅拌分散后氮气保护下过滤，得棕红色粗产品。制备液相分离黄色固体(680mg，22.3％)。
HPLC:952.0％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.52(s,3H),7.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H), 7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3, 1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(dd,J＝16.0,11.9Hz,2H), 6.22(s,1H),5.51(d,J＝7.1Hz,1H),4.31(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(d,J＝13.8Hz,6H),2.57(s, 3H),2.27(m,1H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H),1.13(dd,J＝9.2,7.0Hz,6H)。
实施例3 化合物3的制备
中间体3-1 姜黄素单硬脂酸酯的制备
冰浴条件下，将姜黄素10g(27.14mmol),10.73g吡啶(135.70mmol),0.33g DMAP(2.70 mmol)和200ml DCM加入三口反应瓶中，然后将含有硬脂酸5.81g(21.52mmol)的20mLDCM溶液滴入体系中，约10min滴加完毕。然后自然升温至室温反应2小时。停止反应，反应液先后以100mL1N盐酸，100mL水洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，硅胶得到黄色固体产品(4.20g，31.3％)。
中间体3-2 Boc-L-缬氨酸-硬脂酸-姜黄素的制备
将姜黄素单硬脂酸酯3g(6.06mmol)，Boc-缬氨酸1.58g(7.27mmol)，DCC 1.50g(7.27 mmol)，DMAP 89mg(0.73mmol)和50mL DCM加入单口瓶，室温搅拌反应至原料姜黄素单己酸酯消失。停止反应，反应液先后以1N的冰冷盐酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱层析得到黄色固体(3.90g，92％)。
化合物3 L-缬氨酸-硬脂酸姜黄素盐酸盐的制备
将中间体3-2 3.70g(5.33mmol)加入到50mL DCM中，冰水浴冷却下，加入盐酸二氧六环溶液5mL(4.79M)。停止反应，浓缩反应液，随后加入100mL乙醚，搅拌分散后氮气保护下过滤，得粗品。制备液相分离得到黄色固体(2.20g，65.5％)。
HPLC:98.0％..
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.52(s,3H),7.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H), 7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3, 1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(dd,J＝16.0,11.9Hz,2H), 6.22(s,1H),4.31(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(d,J＝13.8Hz,6H),2.41–2.34(m,1H),2.32(s,3H), 1.73–1.55(m,2H),1.45-1.17(m,28H),1.13(dd,J＝9.2,7.0Hz,6H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例4 化合物4的制备
中间体4-1 Boc-L-缬氨酸-乙酰基姜黄素的制备
将中间体2-13.00g(7.30mmol)，Boc-缬氨酸1.89g(8.74mmol)，DCC 1.80g(8.74mmol)， DMAP 100.8mg(0.82mmol)和50mL DCM加入单口瓶，室温搅拌反应至原料姜黄素单乙酸酯消失。停止反应，反应液先后以1N的冰冷盐酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，分液得DCM 溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱层析得到黄色固体(3.71g，83.3％)。
化合物4 L-缬氨酸-乙酰基姜黄素盐酸盐的制备
将中间体4-1 3.00g(4.92mmol)加入到50mL DCM中，冰水浴冷却下，加入盐酸二氧六环溶液5mL(4.79M)。停止反应，浓缩反应液，加入100mL乙醚，搅拌分散后氮气保护下过滤，得棕红色粗品。制备液相分离得到黄色固体(780.0mg，29.1％)。
HPLC:94.0％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.52(s,3H),7.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H), 7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3, 1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(dd,J＝16.0,11.9Hz,2H), 6.22(s,1H),4.31(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(d,J＝13.8Hz,6H),2.41–2.34(m,1H),2.32(s,3H), 1.13(dd,J＝9.2,7.0Hz,6H).
实施例5 化合物5的制备
中间体5-1 姜黄素单庚酸酯的制备
冰浴条件下，将姜黄素10g(27.14mmol),10.73g吡啶(135.70mmol),0.33g DMAP(2.70 mmol)和200mL DCM加入三口反应瓶中，然后将含有庚酸酐5.81g(21.52mmol)的20mLDCM溶液滴入体系中，约10min滴加完毕。然后自然升温至室温反应2小时。停止反应，将反应液先后以100mL1N盐酸，100mL水洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱层析得到黄色固体(4.40g，收率33.7％)。
中间体5-2 Boc-L-缬氨酸-庚酸-姜黄素的制备
将姜黄素单庚酸酯3.00g(6.24mmol)，Boc-缬氨酸1.62g(7.48mmol)，DCC 1.54g(7.48 mmol)，DMAP 91mg(0.74mmol)和50mL DCM加入单口瓶，室温搅拌反应至原料姜黄素单己酸酯消失。停止反应，将反应液先后以1N的冰冷盐酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱层析得黄色固体(3.85g，收率90.7％)。
化合物5 L-缬氨酸-庚酸姜黄素盐酸盐的制备
将中间体5-2 3.70g(5.44mmol)加入到50mL DCM中，冰水浴冷却下，加入盐酸二氧六环溶液5mL(4.79M)。停止反应，浓缩反应液，加入100mL乙醚，搅拌分散后氮气保护下过滤，得到粗品。制备液相分离得黄色固体(2.30g，68.6％)。
HPLC:98.5％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.52(s,3H),7.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H), 7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3, 1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(dd,J＝16.0,11.9Hz,2H), 6.22(s,1H),4.31(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(d,J＝13.8Hz,6H),2.41–2.34(m,1H),2.32(s,3H), 1.73–1.55(m,2H),1.45-1.17(m,6H),1.13(dd,J＝9.2,7.0Hz,6H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例6 化合物6的制备
中间体6-1 姜黄素单辛酸酯的制备
冰浴条件下，将姜黄素10g(27.14mmol),10.73g吡啶(135.70mmol),0.33g DMAP(2.70 mmol)和200mLDCM加入三口反应瓶中，然后将含有辛酸酐5.81g(21.52mmol)的20mLDCM溶液滴入体系中，约10min滴加完毕。然后自然升温至室温反应2小时。停止反应，反应液先后以100mL1N盐酸，100mL水洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得粗品，硅胶柱层析得到黄色固体(4.20g，31.3％)。
中间体6-2 Boc-L-缬氨酸-辛酸-姜黄素的制备
将姜黄素单辛酸酯3g(6.06mmol)，Boc-缬氨酸1.58g(7.27mmol)，DCC 1.50g(7.27mmol)， DMAP 89mg(0.73mmol)和50mL DCM加入单口瓶，室温搅拌反应至原料姜黄素单己酸酯消失。停止反应，反应液先后以1N的冰冷盐酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱层析得黄色固体产物(3.90g，92％)。
化合物6 L-缬氨酸-辛酸姜黄素盐酸盐的制备
将中间体6-2 3.70g原料(5.33mmol)加入到50mL DCM中，冰水浴冷却下，加入盐酸二氧六环溶液5mL(4.79M)。停止反应，浓缩反应液，加入100mL乙醚，搅拌分散后氮气保护下过滤，得粗品。制备液相分离得黄色固体(2.20g，65.5％)。
HPLC:98.0％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.52(s,3H),7.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H), 7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3, 1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(dd,J＝16.0,11.9Hz,2H), 6.22(s,1H),4.31(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(d,J＝13.8Hz,6H),2.41–2.34(m,1H),2.32(s,3H), 1.73–1.55(m,2H),1.45-1.17(m,8H),1.13(dd,J＝9.2,7.0Hz,6H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例7 化合物7的制备
中间体7-1 姜黄素月桂酸单酯的制备
冰浴条件下，将姜黄素10g(27.14mmol),10.73g吡啶(135.70mmol),0.33g DMAP(2.70 mmol)和200mL DCM加入三口反应瓶中,然后将含有月桂酸酐10.37g(27.14mmol)的20mL DCM溶液滴入体系中，约10min滴加完毕。然后自然升温至室温反应2小时。停止反应，反应液先后以100mL 1N盐酸洗涤，100mL水洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得粗品，硅胶柱层析得黄色固体(2.80g，13.8％)。
中间体7-2 Boc-L-缬氨酸-月桂酸姜黄素的制备
将中间体7-1 2.50g(4.54mmol)，DCC 1.00g(4.85mmol)，DMAP 49.2mg(0.404mmol)和 50mL干燥的DCM加入单口瓶，室温搅拌反应至原料姜黄素单辛酸酯消失。停止反应，反应液先后以1N的冰冷盐酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得粗品，硅胶柱层析得黄色固体(2.60g，76.4％)。
化合物7 L-缬氨酸-月桂酸姜黄素盐酸盐的制备
将中间体7-2 2.50g(3.30mmol)加入到100mL DCM中，冰水浴冷却下，加入盐酸二氧六环溶液7.76mL(4.79M)。停止反应，浓缩反应液，加入100mL乙醚，搅拌分散后氮气保护下过滤，得棕红色粗品，粗品再以EA:EtOH＝150:1洗涤得黄色固体(1.03g，45.1％)。
HPLC:96.4％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.52(s,3H),7.69(d,J＝4.4Hz,1H),7.65(d,J＝4.4Hz,1H), 7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3, 1.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(dd,J＝16.0,11.9Hz,2H), 6.22(s,1H),4.31(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(d,J＝13.8Hz,6H),2.41–2.34(m,1H),2.32(s,3H), 1.73–1.55(m,2H),1.45-1.17(m,16H),1.13(dd,J＝9.2,7.0Hz,6H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例8 化合物8的制备
冰浴条件下，将姜黄素15.00g(40.7mmol),16.09g吡啶(203.5mmol),0.50g DMAP(4.00 mmol)和280mL DCM加入三口反应瓶中,然后将含有辛酸酐24.2g(89.5mmol)的20mLDCM溶液滴入体系中，约10min滴加完毕。然后自然升温至室温反应2小时。停止反应，反应液先后以100mL1N盐酸，100mL水洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，硅胶柱层析得黄色固体(24.50g，96.8％)。
HPLC:98.1％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:7.63(d,J＝15.8,6H),7.28(s,1H),7.25–7.03(m,6H),6.58(dd, J＝15.8,1.9,2H),5.88(d,J＝1.9,1H),3.89(d,J＝2.6,6H),2.61(t,J＝7.5,4H),1.85–1.70(m,4H), 1.65–1.10(m,16H),0.92(t,J＝6.9,6H).
实施例9 化合物9的制备
冰浴条件下，将姜黄素20g(54.29mmol),18.89克吡啶(238.87mmol),0.66克 DMAP(5.40mmol)和400mLDCM加入三口反应瓶中,然后将含有癸酸酐38.98g(119.40mmol) 的20毫升DCM溶液滴入体系中，约10min滴加完毕。然后自然升温至室温反应2小时。停止反应，反应液先后以100毫升1N盐酸，100毫升水洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，硅胶柱层析得黄色固体(27.90g，75.9％)。
HPLC:98.3％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:7.64(d,J＝15.8Hz,2H),7.18(dd,J＝8.2,1.6Hz,2H),7.07(d, J＝8.1Hz,2H),6.58(d,J＝15.8Hz,2H),5.88(s,1H),3.88(s,6H),2.61(t,J＝7.5Hz,4H),1.84 –1.72(m,4H),1.53–1.25(m,24H),0.91(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例10 化合物10的制备
中间体10-1 月桂酰氯的制备
将月桂酸10g(49.92mmol)加入三口反应瓶中，滴加2滴吡啶(cat.)后，装上氯化钙的干燥管，随后滴加草酰氯15g(122.15mmol)，室温下搅拌反应至无气泡产生。停止反应，浓缩反应液，，加入50mL甲苯，继续浓缩得油状液体，直接投下一步。
化合物10 姜黄素双月桂酸酯的制备
冰浴条件下，将姜黄素10g(27.14mmol),12.88g吡啶(162.87mmol)和200mL DCM溶液加入三口反应瓶中，将含有月桂酰氯(49.92mmol)的20mL DCM溶液滴入体系中，约10min滴加完毕。然后自然升温至室温反应2小时。停止反应，反应液先后以100mL1N盐酸，100 mL水洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，硅胶柱层析得黄色固体(15.00g，75.4％)。
HPLC:97.5％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:7.64(d,J＝15.8Hz,2H),7.22–7.11(m,4H),7.07(d,J＝8.1 Hz,2H),6.59(d,J＝15.8Hz,2H),5.88(s,1H),3.89(d,J＝4.7Hz,6H),2.61(t,J＝7.5Hz,4H), 1.86–1.72(m,4H),1.60–1.20(m,32H),0.91(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例11 化合物11的制备
中间体11-1 双叔丁基-L-谷氨酸-异氰酸酯的制备
冰浴条件下，将L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐12g(40.5mmol)，9.6g吡啶(121.5mmol)和50 mL DCM加入三口反应瓶中，滴加三光气4.2g(14.15mmol)，约20min滴加完毕。自然升温至室温反应4小时。停止反应，加入100mL石油醚，搅拌，析出固体，过滤，浓缩滤液得棕红色油状物，直接用于下一步。
中间体11-2 双(叔丁基-L-谷氨酸)姜黄素的制备
将姜黄素2.00g(5.42mmol)，DMAP 698mg(5.42mmol)和20mL DCM加入单口瓶，搅拌均匀，滴加上一步产物直至姜黄素完全与两分子异氰酸酯缩合。停止反应，反应液先后以1N的冰冷盐酸溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，分液得DCM溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，硅胶柱层析得黄色固体(3.71g，收率72％)。
化合物11 双(L-谷氨酸)姜黄素的制备
冰浴条件下，将中间体11-2 3.70g(3.94mmol)加入到冰冷的含有10％TFA的50mLDCM 溶液中，撤去冰水浴，搅拌反应过夜。停止反应，反应液中加入DCM 100mL，搅拌一小时，过滤，滤饼以DCM洗涤，得黄色固体(2.20g，收率78％)。
HPLC:纯度98.4％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.14(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝15.9Hz,2H),7.49(d,J＝ 1.4Hz,2H),7.31(dd,J＝8.3,1.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.97(d,J＝16.0Hz,2H),6.21 (s,1H),4.20–3.87(m,2H),3.85(s,6H),2.48–2.30(m,4H),1.99(dd,J＝44.7,39.4Hz,2H), 1.83(s,2H).
实施例12 化合物12的制备
中间体12-1 甲基-三聚乙二醇对甲苯磺酸酯的制备
冰浴条件下，将三聚乙二醇单甲酯65.68g(400.00mmol)，三乙胺60.69g(599.76mmol) 加入600mL DCM中搅拌均匀，分批加入对甲苯磺酰氯76.40g(400.73mmol)，滴加完毕，自然升温至室温反应至原料消失。停止反应，反应液先后以200mL水，200mL 2N盐酸，200mL 饱和氯化钠洗涤，浓缩得中间体12-1。
中间体12-2 N-(二聚乙二醇)-邻苯二甲酰亚胺的制备
将中间体12-1 35.49g(337.8mmol)，邻苯二甲酸酐50g(337.56mmol)，和300mL甲苯加入单口瓶，然后回流分水至无水分产生。停止反应，浓缩反应液出去甲苯，加入石油醚250 mL固化，过滤干燥得类白色固体(76.48g，收率95％)。
中间体12-3 N-(五聚乙二醇甲醚)邻苯二甲酰亚胺的制备
冰浴条件下，将中间体12-2 30.00g(127.50mmol)和DMF 200mL加入到反应瓶中，搅拌成均相。分批加入氢化钠6.62g(165.8mmol)，自行升温至室温搅拌1h。随后加入中间体12-1 52.78g(165.8mmol)，继续搅拌，1小时后加热至90-100℃反应，直至原料消失。停止反应，浓缩反应液，加入乙酸乙酯250mL,先后以50mL水，50mL饱和氯化钠洗涤，合并有机相，浓缩得粗品，硅胶柱层析得油状液体(43.70g，收率78％)。
HPLC:纯度90％.
中间体12-4 甲基五聚乙二醇胺的制备
将中间体12-3 30.00g(78.6mmol)，水合肼(85％)20.00g(399mmol)，THF280mL和乙醇 280mL加入到反应瓶中，加热回流10小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液浓缩，加入 100mL水，二氯甲烷萃取，合并有机相并以50mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状液体(12.20g，收率61.4％)。
中间体12-5 姜黄素双对硝基苯甲酸酯的制备
将中间体12-4 6.08g(20mmol)，吡啶10mL(85％)，DMAP 1.22g(10mmol)和DCM 50mL加入到反应瓶中，缓慢加入对硝基苯甲酸酐4.40g(12mmol)。停止反应，过滤得粗品，减压干燥得黄色固体(3.50g，收率25％)。
化合物12 姜黄素双-(甲基五聚乙二醇氨基甲酸酯)的制备
将中间体12-5 1.50g(2.14mmol)，DMSO100mL加入到反应瓶中，滴加中间体12-4直至体系反应至澄清。停止反应，反应液中加入500mL水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，50mL 饱和氯化钠洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，硅胶柱层析得黄色油状液体(1.10g，收率55.5％)。
HPLC:纯度95.47％.。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:7.63(d,J＝15.8Hz,2H),7.15(m,6H),6.57(d,J＝15.8Hz, 2H),5.99(bs,2H),5.87(s,1H),3.90(s,6H),3.72–3.62(m,32H),3.58–3.52(m,4H),3.52–3.45 (m,4H),3.38(s,6H).
实施例13 化合物13的制备
中间体13-1 Boc-氨基丙酸酰基叠氮的合成
氮气保护下，Boc-丙氨酸(4.00g，21mmol)，4-甲基吗啉(2.35g，23.25mmol)溶于60mL四氢呋喃中，降温至-20℃，滴加氯甲酸乙酯(2.52g，23.25mmol)，滴毕完毕，继续搅拌40min，取样苄胺淬灭，TLC监测反应完全，升温至-5℃，滴加含有叠氮化钠(3.44g，52.85mmol)的10mL水溶液，滴加完毕，继续搅拌10min，TLC监测反应完全，反应液中加入乙酸乙酯60mL，先后以水，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得 3.90g粘稠状产物，直接做为原料投下一步。
中间体13-2 Boc-氨基乙基胺异氰酸酯的合成：
氮气保护下，将中间体13-1 3.90g(18.2mmol)溶于45mL甲苯中，加热至65℃，TLC监测反应完全，浓缩得无色液体3.40g，直接作为原料投下一步。
中间体13-4 姜黄素-双(Boc-乙二胺甲酸酯)的合成
姜黄素(1.98g，5.37mmol)，DMAP(0.656g，5.37mmol)，溶于100mL二氯甲烷中，搅拌均匀，加入中间体13-2(3.5g，13.17mmol)，继续搅拌过夜。停止反应，过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，干燥得1.78g黄绿色固体。
化合物13 姜黄素-双(Boc-乙二胺甲酸酯)的合成
中间体13-4(1.0g，1.35mmol)溶于二氯甲烷80mL中，加入甲醇10mL，盐酸1,4-二氧六环(4.79N，10mL)，搅拌过夜。停止反应，过滤得化合物13(600mg，72.4％)。
HPLC纯度95.48％.
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ:8.17(s,6H),8.01(t,J＝5.6Hz,2H),7.65(d,J＝15.9Hz,2H), 7.50(d,J＝1.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),6.99(d,J＝15.9Hz, 2H),6.21(s,1H),3.85(d,J＝6.4Hz,6H),3.35(dd,J＝12.3,6.3Hz,4H),2.92(dd,J＝11.5,5.8 Hz,4H).
实施例14 本发明化合物给药大鼠后的药动学性质
本实施例中所使用的为雄性SD大鼠(SPF级)，体重290～330g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。整个实验过程中，大鼠自由进水，给药前禁食12小时，给药后4小时进食。
采用随机区组设计的分组，对试验用SD大鼠进行分组，分为姜黄素组、化合物1组、化合物2组、化合物6组、化合物7组、化合物11组、化合物12组及化合物13组。各组以灌胃(i.g.)的方式给药，给药剂量设为200mg/kg(以姜黄素计)。
给药后10min，20min，30min，45min，1h，2h，3h，4h，6h和8h各采取血样0.3mL 置于事先标号的EDTA(4mM)抗凝的EP管中，全血采集后放置在冰上，随即在4℃、8000rpm、 5min条件下离心收集血浆，转移至96孔板中，于-20℃保存至LC-MS/MS检测。使用 LC/MS/MS(Agilent6410B)方法测定EDTA(4mM)抗凝的SD大鼠血浆中的姜黄素浓度，采用WinNonlin6.3软件，按统计距理论分别求算各组给药后，各时间点浓度的相关药动学参数。详见表1。
表1
其中Cmax和AUClast均以实测值表示。
t1/2用公式t1/2＝0.693/λz计算；λz系对数浓度-时间曲线末端直线部份求得的末端消除速率常数，可用对数浓度-时间曲线末端直线部分的斜率求得。
结论：由上述试验结果可知，各组化合物给药后，姜黄素组体内未检测到姜黄素，本发明化合物组相比姜黄素组，不仅能在体内检测到姜黄素，且姜黄素的体内浓度较高，利于活性成分姜黄素作为药物的开发使用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域技术的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (13)

1.式(Ⅰ)结构的化合物或其药学可接受的盐：
其中，
R1选自H或-C(O)-L-(R3)R4；
R2选自H或-C(O)-L-(R6)R7；
L选自-CH2-、N、O；
R3选自H、取代或非取代的C1-18烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、-O-C(O)-R5、-O-S(O)2-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自卤素、-NH2、-NO2、-COOH、-OH；
R4选自H、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7杂环烷基、-NO2、-NH2、-OH、-O-S(O)2-R5、-C(O)-O-R5、-C(O)-NH-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自卤素、-NH2、-NO2、-COOH、-OH；
R5选自H、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C3-7环烷基、-NH2、-OH，所述取代基选自卤素、-NH2、-COOH、-NO2、-OH；
R6选自H、取代或非取代的C1-18烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、-O-C(O)-R5、-O-S(O)2-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自卤素、-NH2、-COOH、-NO2、-OH；
R7选自H、取代或非取代的C1-6烷基、取代或非取代的C1-6烷氧基、取代或非取代的C2-6烯基、取代或非取代的C2-6炔基、取代或非取代的C3-7环烷基、取代或非取代的C3-7杂环烷基、-NO2、-NH2、-OH、-O-S(O)2-R5、-C(O)-O-R5、-C(O)-NH-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自卤素、-NH2、-COOH、-NO2、-OH；
n选自1-6的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1选自-C(O)-L-(R3)R4；L选自-CH2-、N、O；R3选自取代或非取代的C1-18烷基、-O-C(O)-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自-NH2、-COOH；R4选自H、取代或非取代的C1-6烷基、-NH2、-COOH，所述取代基选自-NH2、-COOH。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R3选自-O-C(O)-R5、取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的异丙基、取代或非取代的丁基、取代或非取代的戊基、取代或非取代的正己烷基、取代或非取代的正庚烷基、取代或非取代的正辛烷基、取代或非取代的正壬烷基、取代或非取代的正癸烷基、取代或非取代的正十一烷基、取代或非取代的正十二烷基、取代或非取代的正十三烷基、取代或非取代的正十四烷基、取代或非取代的正十五烷基、取代或非取代的正十六烷基、取代或非取代的正十七烷基、取代或非取代的正十八烷基、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自-NH2、-COOH。
4.如权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R4选自H、甲基、乙基、丙基、-NH2、-COOH。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R2选自H或-C(O)-L-(R6)R7；L选自-CH2-、N；R6选自H、取代或非取代的C1-18烷基、-O-C(O)-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自-NH2、-COOH；R7选自H、取代或非取代的C1-6烷基、-COOH，所述取代基选自-NH2、-COOH。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R6选自H、取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的丙基、取代或非取代的丁基、取代或非取代的正戊烷基、取代或非取代的正己烷基、取代或非取代的正庚烷基、取代或非取代的正辛烷基、取代或非取代的正壬烷基、取代或非取代的正癸烷基、取代或非取代的正十一烷基、取代或非取代的正十二烷基、取代或非取代的正十三烷基、取代或非取代的正十四烷基、取代或非取代的正十五烷基、取代或非取代的正十六烷基、取代或非取代的正十七烷基、取代或非取代的正十八烷基、-O-C(O)-R5、-CH2CH2-(O-CH2CH2)n-OCH3，所述取代基选自-NH2、-COOH。
7.如权利要求5所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R7选自H、甲基、乙基、-COOH。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R5选自取代或非取代的甲基、取代或非取代的乙基、取代或非取代的丙基、取代或非取代的丁基、取代或非取代的异丙基、取代或非取代的2-甲基-丙基、取代或非取代的2-甲基-丁基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述取代基为-NH2。
10.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，n选自2、3、4、5、6。
11.化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
12.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐作为活性成分。
13.权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗肿瘤、增生、炎症、人类免疫缺陷病毒、脂肪肝等疾病的药物中的用途。
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