KR101059639B1 - 치환된 베타-페닐-알파-하이드록시 프로파노산, 그의 합성 방법 및 사용 - Google Patents

치환된 베타-페닐-알파-하이드록시 프로파노산, 그의 합성 방법 및 사용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며; 또는 R1 및 R2는 함께 -OCH2O-를 형성하며, R3는 H, OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되며; R4는 OH 또는 아실옥시이며; R5는 사이클로알콕실, 아미노 및 치환된 아미노이며 R5는 아미노로부터 선택되는 경우에, R1, R2 및 R3의 적어도 하나는 H가 아닌 하기 식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하기 식(I)의 화합물을 합성하는 방법, 그리고 심혈관 또는 뇌혈관 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 하기 식(I)의 화합물의 사용에 관한 것이다.
Figure 112009003566036-pct00034
(I)
베타 페닐 알파 하이드록시 프로파노산, 보르닐 살비아네이트 에스테르, SD 쥐, 1HNMR 스펙트럼, 13CNMR 스펙트럼

Description

치환된 베타-페닐-알파-하이드록시 프로파노산, 그의 합성 방법 및 사용{SUBSTITUTED BETA-PHENYL-ALPHA-HYDROXY PROPANOIC ACID, SYNTHESIS METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 치환된 β-페닐-α-하이드록실-프로피온산 유도체, 이의 합성 공정 그리고 심혈관 및 뇌혈관 질병의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 그것의 사용에 관한 것이다.
단삼근(Radix Salviae Militiorrhizae)은 확실한 치료 효과를 갖는 심혈관 및 뇌혈관 질병의 치료를 위한 중국 전통의 약제이다. 현재, 살비안산(화학명: β-(3,4-디하이드록시페닐)-α-하이드록실-프로피온산(β-(3,4-dihydroxyphenyl)-α-hydroxyl-propionic acid)은 단삼근의 수용성 성분에서 주요 활성 성분인 것으로 일반적으로 추정된다. β-페닐-α-하이드록실프로피온산은 프로파노이드 산(propanoid acid)에서 약리학적 활성 부분이지만, 그 효능은 바람직한 정도는 아니라는 것이 약리학 시험에서 입증되었다. 따라서, 치환된 β-페닐-α-하이드록실프로피온산은 변형되며 그렇게 생성된 변형된 유도체는 모 화합물과 동일하거나 더 나은 효능을 가질 수 있으며, 또한 심혈관 및 뇌혈관 질병의 치료 및 예방에서 개선된 치료 효과를 보일 수 있다. 예를 들면, 보르네올(borneol)은 심장뇌 장벽(cardiocerebral barrier)을 통과할 수 있는 반면에, 프로파노이드 산은 심장뇌 장벽을 잘 통과하지 못한다. 따라서, 프로파노이드 산은 보르네올의 화학 구조를 혼입하여 구조상 변형될 수 있다.
본 발명의 목적은 치환된 β-페닐-α-하이드록시-프로피온산 유도체 및 이를 합성하는 방법뿐만 아니라 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 상기 치환된 β-페닐-α-하이드록시-프로피온산 유도체의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 일 태양에서, 구체적으로 하기 식(I)의 화합물인 치환된 β-페닐-α-하이드록시-프로피온산 유도체가 제공된다:
Figure 112008085229671-pct00001
(I)
상기 식에서 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, OH, F, Cl, Br, 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는 R1 및 R2는 함께 -OCH2O-를 형성하며, R3는 H, OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4는 OH 또는 아실옥시이며;
R5는 사이클로알콕실, 아미노 및 치환된 아미노로 구성된 군으로부터 선택되며, R5가 아미노인 경우의 조건에서, R1, R2 및 R3의 적어도 하나는 H가 아니다.
본 발명의 일 실시예에서, R4는 OH이다.
본 발명의 다른 실시예에서, R4는 아로일옥시 또는 헤테로사이클릭 라디칼-치환된 아실옥시이다. 바람직하게는 R4는 ο-아세트옥시벤조일옥시, 3-피리디닐벤조일옥시 또는 4-피리디닐벤조일옥시이다.
본 발명의 다른 일 실시예에서, R5는
Figure 112009003566036-pct00002
,
Figure 112009003566036-pct00003
,
Figure 112009003566036-pct00004
또는
Figure 112009003566036-pct00005
이다.
삭제
또 다른 실시예에서, R1 및 R2는 각각 OH이다.
또 다른 실시예에서, R1 및 R2는 함께 -OCH2O-를 형성한다.
바람직한 일 실시예에서, R1 및 R2가 각각 OH인 경우에, 이후 R3 = H, R4 = OH 및 R5 =
Figure 112009003566036-pct00006
이다, 즉, 상기 화합물은 식(II)에 도시된 바와 같은 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르이다.
Figure 112008085229671-pct00007
(II)
다른 바람직한 실시예에서, R1 및 R2가 함께 -OCH2O-를 형성하는 경우에 R3 = H, R4 =
Figure 112009003566036-pct00008
또는
Figure 112009003566036-pct00009
이며, 그리고 R5 =
Figure 112009003566036-pct00010
, 또 다르게는 R3 = H, R4 =
Figure 112009003566036-pct00011
이며, 그리고 R5 =
Figure 112009003566036-pct00012
이며, 또 다르게는, R3 = H, R4 = OH, 그리고 R5 =
Figure 112009003566036-pct00013
또는
Figure 112009003566036-pct00014
이다.
본 발명의 다른 태양에서, 촉매의 존재하에서 하기 식(III)의 화합물을 하기 식(IV)의 화합물 또는 그 수화물과 반응시키는 단계를 포함하는, 식(I)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure 112009003566036-pct00015
R5-H
(III) (IV)
상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 식 (I)에 대하여 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다;
또 다르게는, 상기 방법은 촉매의 존재하에서, 식(V)의 화합물을 식(VI)의 화합물 또는 그 수화물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008085229671-pct00016
R4'-H
(V) (VI)
상기 식에서 R1, R2, R3 및 R5는 상기 식 (I)에 대하여 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, R4'는 아실옥시이다.
상기 촉매는 농축된 황산(concentrated H2SO4), 실리코 텅스텐산(silicotungstic acid), 인몰리브덴산(phosphomolybdic acid), p-톨루엔 설폰산, S2O8 2-/ZrO2, 삼염화알루미늄, 염화아연 및/또는 염화마그네슘으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 촉매는 p-톨루엔 설폰산, S2O8 2-/ZrO2, 삼염화알루미늄 및/또는 염화아연이다. p-톨루엔 설폰산 및/또는 S2O8 2-/ZrO2를 사용하는 것이 특히 유리하다.
식(III)의 화합물 대 식(IV)의 화합물의 반응 몰비는 1:0.8 내지 1:1.5, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5, 더 바람직하게는 1:1.25 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:1.5일 수 있다.
식(V)의 화합물 대 식(VI)의 화합물의 반응 몰비는 1:0.8 내지 1:1.5, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5, 더 바람직하게는 1:1.25 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:1.5일 수 있다.
선택적으로, 상기 반응은 용매중에서 수행된다. 용매는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 및 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 1,4-디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드로 구성된 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는 상기 용매는 테트라하이드로퓨란 및 아세톤으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이 용매로 사용된다. 이러한 용매는 단독으로 또는 임의로 조합하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 사용된 용매에 따라 변할 수 있다. 유리하게는, 0℃ 내지 150℃의 범위 내에서 조절된다. 바람직하게는 상기 반응 온도는 25℃ 내지 100℃이다. 더 바람직하게는 상기 반응 온도는 65℃이다.
반응 시간은 2시간 내지 24시간, 바람직하게는 5시간 내지 15시간, 더 바람직하게는 8시간 내지 12시간, 가장 바람직하게는 8시간일 수 있다.
구체적인 일 실시예에서, 촉매의 존재하에서, β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산을 보르네올과 반응시키는 단계를 포함하는, 식(II)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다. 상기 촉매는 루이스산 촉매(예를 들어, 톨루엔 설폰산, S2O8 2-/ZrO2, 삼염화알루미늄 및/또는 염화아연, 바람직하게는 S2O8 2-/ZrO2)일 수 있다. 상기 방법에서, β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산 대 보르네올의 몰비는 1:1 내지 1:1.5, 바람직하게는 1:1.25 내지 1:1.5, 더 바람직하게는 1:1.5일 수 있다. 상기 반응은, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되거나, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란일 수 있는 용매중에서 수행된다. 반응 온도는 사용된 용매에 따라 변할 수 있으며, 일반적으로 65℃ 내지 150℃의 범위 내에서, 바람직하게는 65℃에서 조절된다. 반응 시간은 8시간 내지 12시간, 바람직하게는 8시간일 수 있다.
S2O8 2-/ZrO2가 촉매로 사용되는 경우에, 상기 S2O8 2-/ZrO2는 선택적으로는 하기 방법으로 제조될 수 있다: 0 내지 10℃에서 수성 암모니아를 ZrOCl2 용액에 첨가하여 9 내지 12의 pH에 도달하는 단계, 에이징(aging)하는 단계, 펠릿을 세척하여 Cl-를 제거하는 단계, 오븐 내에서 가열하여 건조하는 단계, 분쇄 단계, 이후 침지(dipping)하기 위하여 (NH4)2S2O8 용액에 첨가하는 단계, 여과 단계, 건조 단계, 분쇄 단계 그리고 이후 500 내지 700℃에서 2 내지 5시간 동안 베이킹(baking)하는 단계, S2O8 2-/ZrO2을 생성하는 단계.
본 발명의 다른 태양에서, 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 본 발명의 화합물의 사용, 특히 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 보르닐(bornyl) β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르(식(II)의 화합물)의 사용이 제공된다.
도 1은 예 1에서 식(II)의 화합물, 즉, 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성에 대한 개략도를 도시한다.
도 2는 예 1에서 얻은 최종 생성물의 질량 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 예 1에서 얻은 최종 생성물의 적외선 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 예 1에서 얻은 최종 생성물의 1HNMR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 예 1에서 얻은 최종 생성물의 13CNMR 스펙트럼을 도시한다.
본 발명은 합성에 관한 하기 예 및 약동학 시험과 연계하여 더 예시된다. 그러나, 이 예는 단순히 예시의 의도이지, 본 발명을 한정하는 것은 아니라는 것을 알아야 할 것이다.
예 1: 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성(I)
(1) 아세틸 글리신의 합성
250㎖ 3구 플라스크에 0.33 mol 글리신 및 100㎖ 증류수가 첨가되고 용해될 때까지 격렬하게 교반되며 0.67 mol 무수 아세트산이 교반되는 도중에 한 방울씩 천천히 첨가되었다. 상기 혼합물은 50 분 동안 계속 격렬하게 교반된 이후 흡입 여과되었다. 펠릿은 세척되어 건조시켜 86.0%의 수율을 갖는 백색 결정이 생성되었다.
(2) 2-메틸-4-(3,4-디아세트옥시벤질리덴(diacetoxybenzylidene))-옥사졸론의 합성
250㎖ 3구 플라스크에 0.20 mol 3,4-디하이드록실벤즈알데히드, 0.24 mol 아세틸글리신 및 0.26 mol 무수 아세트산 나트륨이 첨가된 다음, 189㎖ 무수 아세트산이 첨가되며, 균일하게 교반하면서 혼합되었다. 반응은 80℃ 수조(water bath)에서 교반되면서 4 시간 동안 수행되었으며, 이후 온도는 100℃로 상승되었으며 반응은 1 시간 동안 교반되면서 계속 진행되었다. 반응 혼합물은 상온으로 냉각된 다음, 더 냉각시키기 위하여 냉장고에 두었다. 교반하면서 100㎖ 물을 반응 혼합물에 첨가하여, 바닥에 황색 결정을 침전시켰다. 흡입 여과, 세척 및 건조 이후에, 황색 결정은 75%의 수율로 얻어졌다.
(3) β-(3,4-디아세트옥시페닐)-α-아세트아미도아크릴산(β-(3,4-diacetoxyphenyl)-α-acetamidoacrylic acid)의 합성
플라스크에, 0.15 mol의 2-메틸-4-(3,4-디아세트옥시벤질리덴)옥사졸론, 166㎖의 아세톤 및 166㎖의 증류수가 첨가되고, 이후 천천히 가열시켜 끓게 하고, 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물은 활성탄을 사용하여 탈색되었다. 여과시킨 이후에, 여과액은 결정화를 위해 두었으며, 이후 흡입-여과시켰으며, 세척 및 건조시켜 72.9% 수율의 에크뤼(ecru) 결정질 분말이 얻어졌다.
(4) β-(3,4-디하이드록실페닐)피루브산의 합성
0.25 mol의 β-(3,4-디아세트옥시페닐)-α-아세트아미도아크릴산에 1 molㆍL-1의 염산 1500㎖가 첨가되었다. 이후 상기 혼합물은 8 시간 동안 교반되면서 환류를 위해 가열되었다. 활성탄을 사용한 탈색 및 흡입 여과 이후에, 여과액은 농축되어 결정으로 침전되었다. 상기 혼합물은 흡입-여과, 세척 및 건조되어, 48.1%의 수율을 갖는 백색의 유리된(loose) 결정이 생성되었다.
(5) β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산의 합성
0.17 mol의 β-(3,4-디하이드록실페닐)피루브산에, 112g 아연 아말감 및 1.4 molㆍL-1의 염산 용액 1808㎖가 첨가되며, 반응은 8 시간 동안 가열 및 환류되면서 수행되었다. 여과 이후에, 여과액은 에틸 아세테이트를 반복적으로 사용하여 추출되며, 무수 Na2SO4를 사용하여 건조되었다. 에틸 아세테이트를 제거한 이후에, β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산이 40.3%의 수율로 얻어졌다.
(6) 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성
플라스크에, 0.12 mol β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산 및 0.18 mol 보르네올이 첨가된 다음, 0.86g의 p-톨루엔 설폰산 또는 2.00g의 자체 제조한 S2O8 2-/ZrO2가 촉매로 첨가되었으며, 500㎖ 테트라하이드로퓨란이 첨가되었다. 반응은 65℃에서 8 시간 동안 수행되었다. 반응이 종결된 이후에, 촉매, 용매 및 미반응 보르네올은 제거되어 갈색의 점성이 있는 물질을 얻었으며, 이는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 더 분리되어 황색 기미의 오일(yellowish oil)을 얻었다.
S2O8 2-/ZrO2 촉매는 하기의 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조되었다: 0.025 mol ZrOCl2ㆍ8H2O로 1 molㆍL-1 ZrOCl2의 용액을 제조하는 단계; 얼음 수조에서 교반하는 단계; pH가 10에 이를 때까지 6 molㆍL-1 수성 암모니아를 한 방울씩 천천히 첨가하는 단계; 12 시간 동안 흡입 여과하여 에이징하는 단계; (0.1 molㆍL-1AgNO3 시험을 이용하여) Cl-1가 전혀 측정되지 않을 때까지, 증류수로 여과 조각(cake)을를 세척하는 단계; 상기 여과 조각을 110℃에서 10 시간 동안 베이킹하는 단계; 세분하는 단계(comminuting); 0.5 molㆍL-1의 (NH4)2S2O8 용액에 12 시간 동안 침지하는 단계; 흡입 여과하는 단계; 건조 단계; 세분하는 단계; 및 600℃ 머플로(muffle furnace)에서 3 시간 동안 베이킹하여 S2O8 2-/ZrO2를 얻는 단계.
(7) 생성된 황색 기미의 오일의 질량 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, 1HNMR 스펙트럼 및 13CNMR 스펙트럼
도 2는 351.7이 (M+H2O)의 분자 이온 피크라는 것을 보여주는 상기에서 수득된 황색 기미의 오일의 질량 스펙트럼이며, 상기 오일은 333.69의 분자량을 갖는다;
도 3은 IR(KBr) υ/cm-1을 도시한다: 3363.61(OH), 2953.12(CH3), 2913.90(CH2), 1725.51(C=O), 1608.20, 1521.53, 1450.32(벤젠 고리의 골격), 1281.36(에스테르의 C=O), 1114.39(2차 하이드록실의 C-O), 885.71 및 805.68(1,2,4-삼치환된 벤젠 고리);
도 4는 1HNMR(CD3COCD3, 500MHz)δ를 도시한다: 6.57-7.64(m, 3H, Ar-H), 4.10-4.32(m, 1H, -CH(OH)-), 4.83(t, 1H, -CH-), 2.79-2.92(m, 2H, -CH2-);
도 5는 13CNMR(CDCl3, 500MHz)δ를 도시한다: 174.790, 143.807, 143.056, 128.557, 121.549, 116.895, 115.488, 81.983, 71.646, 48.860, 47.881, 44.798, 39.871, 36.506, 27.918, 27.057, 19.653, 18.774, 13.501.
상기 특성 데이터는, 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르가 합성으로 얻어졌다는 것을 증명하였다.
예 2: 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성(II)
본 합성은, 0.12 mol β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산 및 0.15 mol 보르네올이 3구 플라스크에 첨가된 다음, 촉매로서 0.86g p-톨루엔 설폰산이 첨가되고 500㎖ 테트라히드로퓨란이 첨가되었으며, 반응이 65℃에서 12 시간 동안 수행되었다는 점을 제외하고는, 예 1과 동일한 절차를 통하여 수행되었다. 반응이 완료된 이후에, 반응 용매는 진공 증류에 의하여 제거되며, 생성된 점성 물질은 끓는 물 배쓰(boiling-water bath)에서 오일 펌프를 사용하여 진공(1.3×10-3Pa)으로 처리하여 보르네올을 제거하고, 이후 200㎖ 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 그 결과 생성된 용액은 포화 NaHCO3 용액으로 세척하여 미반응된 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산 및 p-톨루엔 설폰산을 제거하였다. 이렇게 수득된 에틸 아세테이트의 층은 감압 하에서 농축되어 갈색의 점성 물질이 발생되는데, 이는 칼럼 크로마토그래피에 의하여 더 분리되어 황색 기미의 오일을 얻었다. 그 결과로 생성된 황색 기미의 오일은 예 1에서와 동일한 질량 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼을 가진다.
예 3: 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성(III)
본 합성은, 0.1 mol β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산 및 0.12 mol 보르네올이 3구 플라스크에 첨가된 다음, 촉매로서 1.33g S2O8 2-/ZrO2가 첨가되고 400㎖ 1,4-디옥산이 첨가되었으며, 반응이 100℃에서 8 시간 동안 수행되었다는 점을 제외하고는, 예 1과 동일한 절차를 통하여 수행되었다. 반응이 완료된 이후에, 상기 촉매 S2O8 2-/ZrO2는 흡입 여과에 의하여 제거되며, 용매는 진공 증류에 의하여 제거되고, 생성된 점성 물질은 끓는 물 배쓰에서 오일 펌프를 사용하여 진공(1.3×10-3Pa)으로 처리하여 보르네올을 제거하였다. 그 결과 생성된 흑갈색(black brown)의 점성 물질은 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리되어 황색 기미의 오일을 얻게 되는데, 이 오일은 예 1에서와 동일한 질량 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼을 가진다.
예 4: 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성(IV)
본 합성은, 0.06 mol β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산 및 0.09 mol 보르네올이 3구 플라스크에 첨가된 다음, 촉매로서 0.60g 삼염화알루미늄이 첨가되고 용매로서 200㎖ N,N-디메틸포름아미드가 첨가되었으며, 반응이 150℃에서 10 시간 동안 수행되었다는 점을 제외하고는, 예 1과 동일한 절차를 통하여 수행되었다. 반응이 완료된 이후에, 상기 용매는 진공 증류에 의하여 제거되고, 생성된 점성 물질은 끓는 물 배쓰에서 오일 펌프를 사용하여 진공(1.3×10-3Pa)으로 처리하여 보르네올을 제거하였다. 그 결과 생성된 흑갈색 물질은 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리되어 황색 기미의 오일을 얻게 되는데, 이 오일은 예 1에서와 동일한 질량 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼을 가진다.
예 5: 보르닐 β-(4-클로로페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성
(1) 2-메틸-4-(4-클로로벤질리덴)옥사졸론은, 3,4-디하이드록실벤즈알데히드 대신에 4-클로로벤즈알데히드가 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 1(2)와 유사한 방식으로 합성되었다. 87.4% 수율의 갈색 결정이 얻어졌다.
(2) β-(4-클로로페닐)-α-아세트아미도아크릴산의 합성
0.10 mol 2-메틸-4-(4-클로로벤질리덴)옥사졸론, 110㎖ 아세톤, 110㎖ 물 및 2㎖ 농축 염산이 플라스크에 첨가되며, 천천히 가열하여 끓게 한 다음, 환류를 위하여 3 시간 동안 계속 가열하였다. 활성탄을 사용한 탈색 및 여과 이후에, 여과액은 결정화를 위하여 두었으며, 흡입 여과, 세척 및 건조에 의하여 81.1% 수율의 오렌지색 결정질 분말이 수득되었다.
(3) β-(4-클로로페닐)피루브산의 합성
4.55g β-(4-클로로페닐)-α-아세트아미도아크릴산, 1 molㆍL-1 염산 용액 91㎖ 및 45㎖ THF가 플라스크에 첨가되었으며 혼합물은 환류를 위해 10 시간 동안 가열되었다. 활성탄을 사용한 탈색 및 여과 이후에 여과액은 결정화를 위하여 두었으며, 흡입 여과, 세척 및 건조에 의하여 77.3% 수율의 회색이 도는 백색 결정질 분말이 수득되었다.
(4) β-(4-클로로페닐)-α-하이드록실프로피온산의 합성
15.00g β-(4-클로로페닐)피루브산에, 98.00g Zn(Hg), 2.5 molㆍL-1 염산 219㎖ 및 35㎖ THF 용액이 첨가되어, 환류를 위하여 10 시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물이 고열인 동안에 여과가 수행된 이후에, 여과액은 농축되어 80㎖에 도달하였으며 하룻밤동안 두었다. 흡입 여과, 세척 및 끓는 물에 재결정화 이후에, 64.0% 수율의 백색 솜모양(floccular) 결정이 수득되었다.
(5) 보르닐 β-(4-클로로페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성
3구 플라스크에, 0.12 mol β-(4-클로로페닐)-α-하이드록실프로피온산 및 0.15 mol 보르네올이 첨가된 다음, 촉매로서 0.86g p-톨루엔 설폰산이 첨가되었고 500㎖ 테트라하이드로퓨란이 첨가되었으며, 반응은 65℃에서 12 시간 동안 수행되었다. 반응이 완료된 이후에, 반응 용매는 진공 증류에 의하여 제거되고, 수득된 점성 물질은 끓는 물 배쓰에서 오일 펌프를 사용하여 진공(1.3×10-3Pa)으로 처리하여 보르네올을 제거한 다음, 200㎖ 에틸 아세테이트가 첨가되어 용액을 얻었다. 그 결과 생성된 용액은 포화 NaHCO3 용액으로 세척하여 미반응 β-(4-클로로페닐)-α-하이드록실프로피온산 및 p-톨루엔 설폰산을 제거하였다. 이렇게 얻어진 유기상은 진공 하에서 농축되어 갈색의 점성 물질이 생성되는데, 이는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리되어 황색 기미의 오일을 얻었다.
IR(KBr) υ/cm-1: 3461.45(OH), 2981.99(CH3), 2935.46(CH2), 1731.08(C=O), 1598.03, 1492.10, 1453.90(벤젠 고리의 골격), 1269.86(에스테르의 C=O), 1106.22(2차 하이드록실의 C-O), 846.84(파라-이치환된);
1HNMR(500MHz, CDCl3)δ: 6.57-7.64(m, 3H, Ar-H), 4.10-4.32(m, 1H, -CH(OH)-), 4.83(t, 1H, -CH-), 2.79-2.92(m, 2H, -CH2-), 1.205(t, 3H, -CH3);
13CNMR(500MHz, CDCl3)δ: 13.5, 19.5, 19.5, 23.3, 30.2, 32.5, 40.8, 45.4, 49.4, 50.6, 71.3, 82.4, 128.7, 128.7, 129.1, 129.1, 131.5, 137.5, 170.8.
예 6: 보르닐 β-(3-메톡시-4-하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 합성
(1) 2-메틸-4-(3-메톡시-4-아세트옥시벤질리덴)옥사졸론은, 3,4-디하이드록실벤즈알데히드 대신에 3-메톡시-4-하이드록실벤즈알데히드가 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 1(2)와 유사한 방식으로 합성되었다. 73.5% 수율의 황색 결정이 얻어졌다.
(2) β-(3-메톡시-4-아세트옥시페닐)-α-아세트아미도아크릴산은, 2-메틸-4-(3,4-디아세트옥시벤질리덴)옥사졸론 대신에 2-메틸-4-(3-메톡시-4-아세트옥시벤질리덴)옥사졸론이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 1(3)과 유사한 방식으로 합성되었다. 71.6% 수율의 에크뤼 유리된 결정질 분말(ecru loose crystal powder)이 얻어졌다.
(3) β-(3-메톡시-4-하이드록실페닐)피루브산은, β-(3,4-디아세트옥시페닐)-α-아세트아미도아크릴산 대신에 β-(3-메톡시-4-아세트옥시페닐)-α-아세트아미도아크릴산이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 1(4)와 유사한 방식으로 합성되었다. 64.2% 수율의 황색 기미의 유리된 결정질 분말이 얻어졌다.
(4) β-(3-메톡시-4-하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산은, β-(3,4-디하이드록실페닐)피루브산 대신에 β-(3-메톡시-4-하이드록실페닐)피루브산이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 5(4)와 유사한 방식으로 합성되었다. 77.8% 수율의 황색 기미의 오일 또는 결정이 얻어졌다.
(5) 보르닐 β-(3-메톡시-4-하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르는, β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산 대신에 β-(3-메톡시-4-하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 5(5)와 유사한 방식으로 합성되었다. 59.8% 수율의 황색 기미의 결정이 얻어졌다.
IR(KBr) υ/cm-1: 3363.61(OH), 2953.12(CH3), 2913.90(CH2), 1725.51(C=O), 1608.20, 1521.53, 1450.32(벤젠 고리의 골격), 1281.36(에스테르의 C=O), 1114.39(2차 하이드록실의 C-O), 885.71, 805.68(1,2,4-삼치환된 벤젠 고리), 1237.58, 1027.61(아릴 알킬 에테르);
1HNMR(400MHz, CD3COCD3.)δ: 6.679-6.869(m, 3H, Ar-H), 4.920-4.983(m, 1H, -CH-), 4.257-4.286(t, 1H, -CH(OH)-), 3.819(s, 3H, -OCH3), 2.804-2.978(m, 2H, -CH2-);
13CNMR(500MHz, CD3COCD3)δ: 13.5, 19.5, 19.5, 23.3, 30.2, 32.5, 41.1, 45.4, 49.4, 50.6, 56.1, 71.3, 82.4, 113.1, 116.8, 121.4, 133.0, 142.9, 151.3, 170.8.
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예 7: 멘틸 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-(니코티노일옥시)프로피오네이트 에스테르(menthyl β-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-α-(nicotinoyloxy)propionate ester의 합성
(1) 2-메틸-4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌)-옥사졸론은, 3,4-디하이드록실벤즈알데히드 대신에 벤조[1,3]디옥솔-5-카브알데히드가 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 1(2)와 유사한 방식으로 합성되었다. 76.5% 수율의 황색 결정이 얻어졌다.
(2) β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-아세트아미도아크릴산은, 2-메틸-4-(3,4-디아세트옥시벤질리덴)옥사졸론 대신에 2-메틸-4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸렌)-옥사졸론이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 1(3)과 유사한 방식으로 합성되었다. 78.7% 수율의 에크뤼 유리된 결정질 분말이 얻어졌다.
(3) β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)피루브산은, β-(3,4-디아세트옥시페닐)-α-아세트아미도아크릴산 대신에 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-아세트아미도아크릴산이 사용되었다는 점을 제외하고는 예 1(4)와 유사한 방식으로 합성되었다. 65.4% 수율의 황색 기미의 유리된 결정이 얻어졌다.
(4) β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-하이드록실프로피온산은, β-(3,4-디하이드록실페닐)피루브산 대신에 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)피루브산이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 5(4)와 유사한 방식으로 합성되었다. 78.7% 수율의 황색 기미의 오일 또는 결정이 얻어졌다.
(5) 멘틸 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르는, β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피온산 대신에 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-하이드록실프로피온산이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 5(5)와 유사한 방식으로 합성되었다. 황색 기미의 오일이 얻어졌다.
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(6) 멘틸 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-(니코티노일옥시)프로피오네이트 에스테르의 합성
3구 플라스크에, 0.12 mol 멘틸 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르가 15㎖ 아세톤에 용해된 다음, 일정량의 촉매 DCC/DMAP가 첨가되었다. 5㎖ 아세톤에 용해된 0.15 mol 니코틴산 용액이, 얼음조에 한 방울씩 첨가되었다. 반응은 상기 얼음조에서 2 시간 동안 수행되었으며, 그런 다음 상온에서 1 시간 동안 수행되었다. 상기 반응이 종료된 이후에, 진공 흡입 여과가 수행되었고, 반응 용매는 증류로 제거되었으며, 그 결과 생성된 점성 물질에 200㎖ 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 이렇게 얻어진 용액은 포화 NaHCO3 용액으로 세척되어 미반응 니코틴산 및 상기 촉매를 제거하였다. 유기상은 진공 하에서 농축되어 갈색 점성 물질을 얻었으며, 이 물질은 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 분리되어 45.5% 수율의 황색 기미의 오일인 멘틸 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-(니코티노일옥시)프로피오네이트 에스테르를 얻었다.
IR(KBr) υ/cm-1: 3056.56(H-C=C), 2967.42(CH3), 2940.54(CH2), 1723.02(C=O), 1597.32, 1520.17, 1462.10(벤젠 고리의 골격), 1452.62, 1480.34, 1585(피리딘 고리의 골격), 1268.53(에스테르의 C=O), 1235.79, 1017.23(아릴 알킬 에테르), 1125.33(2차 하이드록실의 C-O), 884.43 및 798.62(1,2,4-삼치환);
1HNMR(400MHz, CD3COCD3.)δ: 7.56-9.00(m, 4H, 피리디니오-H), 6.679-6.869(m, 3H, Ar-H), 6.06(s, 2H, -OCH2O-), 5.10(m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983(m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978(m, 2H, -CH2-);
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13CNMR(500MHz, CD3COCD3)δ: 20.7, 21.0, 21.0, 22.3, 25.7, 28.5, 33.9, 37.8, 39.6, 47.1, 72.6, 75.6, 101.2, 112.7, 115.2, 121.0, 122.1, 126.0, 132.7, 136.4, 146.0, 148.7, 150.4, 151.4, 165.9, 170.8.
예 8: 멘틸 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-(이소니코티노일옥시)프로피오네이트 에스테르의 합성
합성은, 니코틴산 대신에 이소니코틴산이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 7과 유사한 방식으로 합성되었다. 47.83% 수율의 멘틸 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-(이소니코티노일옥시)프로피오네이트 에스테르인 황색 기미의 오일인 최종 생성물이 얻어졌다.
IR(KBr) υ/cm-1: 2966.27(CH3), 2943.14(CH2), 1720.82(C=O), 1592.37, 1517.09, 1467.10(벤젠 고리의 골격), 1452.24, 1484.56, 1598.23(피리딘 고리의 골격), 1267.67(에스테르의 C=O), 1237.58, 1027.61(아릴 알킬 에테르), 1103.14(2차 하이드록실의 C-O), 880.43 및 795.81(1,2,4-삼치환);
1HNMR(400MHz, CD3COCD3)δ: 7.56-9.00(m, 4H, 피리디니오-H), 6.679-6.869(m, 3H, Ar-H), 6.06(s, 2H, -OCH2O-), 5.10(m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983(m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978(m, 2H, -CH2-);
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13CNMR(500MHz, CD3COCD3)δ: 20.7, 21.0, 21.0, 22.3, 25.7, 28.5, 33.9, 37.8, 39.6, 47.1, 72.6, 75.6, 101.2, 112.7, 115.2, 122.9, 122.9, 126.0, 132.7, 136.4, 146.0, 148.7, 150.3, 150.3, 165.9, 170.8.
예 9: 보르닐 β-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-α-(2-아세트옥시벤조일옥시)프로피오네이트 에스테르의 합성
본 합성의 (1) 내지 (4) 단계는 예 7의 (1) 내지 (4) 단계와 동일하였다.
(5) 보르닐 β-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르는, 멘톨 대신에 보르네올이 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 5(5)와 유사한 방식으로 합성되었으며 황색 기미의 오일이 얻어졌다.
(6) 보르닐 β-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-α-(2-아세트옥시-벤조일옥시)프로피오네이트 에스테르는, 니코틴산 대신에 2-아세트옥시벤조산이 사용되었으며, 멘틸 β-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르 대신에 보르닐 β-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르가 사용되었다는 점을 제외하고는, 예 7(6)과 유사한 방식으로 합성되었다. 43.8% 수율의 연한 갈색-황색 오일 또는 결정이 얻어졌다.
IR(KBr) υ/cm-1: 2981.99(CH3), 2935.46(CH2), 1731.08 (C=O), 1598.03, 1492.10, 1453.90(벤젠 고리의 골격), 1269.86(에스테르의 C=O), 1106.22(2차 하이드록실의 C-O), 880.43 및 795.81(1,2,4-삼치환), 746.84(오르토-이치환);
1HNMR(400MHz, CD3COCD3)δ: 7.18-8.00(m, 4H, Ar-H), 6.679-6.869 (m, 3H, Ar-H), 6.06(s, 2H, -OCH2O-), 5.10(m, 1H, -CH(O)-), 4.920-4.983(m, 1H, -OCH(clcy)-), 2.804-2.978(m, 2H, -CH2-);
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13CNMR(500MHz, CD3COCD3)δ: 13.5, 19.5, 19.5, 20.3, 23.3, 30.2, 32.5, 37.8, 45.4, 49.4, 50.6, 56.1, 72.6, 82.1, 112.7, 115.2, 120.9, 121.0, 121.5, 125.5, 130.3, 132.7, 133.5, 146.0, 148.7, 153.6, 165.9, 169.0, 170.8.
예 10: β-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-α-하이드록실-N-(3-페닐-1-에톡시카보닐-프로필)프로피온아미드의 합성
본 합성의 (1) 내지 (4) 단계는 예 7의 (1) 내지 (4) 단계와 동일하였다.
(5) 에틸 2-아미노-4-페닐부티레이트 에스테르의 합성
16.50g 호메페닐알라닌(homephenylalanine)에, 350㎖ 무수 에탄올이 첨가되었으며, 건조한 HCl 가스가 교반되면서 공급되었다. 상기 공급은 1.5 시간 이후에 중단되었으며, 반응 기구는 교체되었다. 반응 혼합물은 환류를 위하여 1.5 시간 동안 가열되었다. 반응이 종료된 이후에, 대부분의 에탄올은 증류에 의하여 제거되어 다량의 백색 결정을 침전시킨 다음, 흡입 여과, 세척 및 건조 이후에 19.2g의 백색 침상 결정이 얻어졌다. 상기 백색 결정은 수용액에 용해되었으며, 그 결과로 생성된 용액의 pH는 NaOH 용액을 사용하여 조절되었다. 용액은 에틸 에테르를 사용하여 추출되었다. 그런 다음, 용매는 제거되어, 78.2% 수율의 무색 또는 황색 기미의 액체 14.92g이 생성되었다.
(6) β-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-α-하이드록실-N-(3-페닐-1-에톡시카보닐-프로필)프로피온아미드의 합성
플라스크에, 0.40g β-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-α-하이드록실-프로피온산 및 12㎖ CH3CN이 첨가되었으며, 상기 플라스크는 얼음 및 물의 혼합물로 외부적으로 냉각되었다. 0.62g 에틸 2-아미노-4-페닐부티레이트 에스테르 및 0.02g DMAP가 자성 교반 막대로 교반되면서 첨가되었다. 상기 혼합물이 교반되어 청정해진(clarification) 이후에, 0.45g DCC가 첨가되었다. 반응 온도는 교반되면서 자연적으로 상온까지 상승되었으며, 반응은 상온에서 5 시간 동안 수행되었다. 용매가 진공 증류에 의하여 제거된 이후에, 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 에틸 아세트중의 상기 수득된 용액은 NaHCO3 용액, 수성 HCl 용액 및 물로 세척되었으며 이후 진공 하에서 증류되어 미정제 생성물(crude product)인 소기의 화합물을 얻었다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피로 정제한 이후에, 51.3% 수율의 0.39g 백색 고체가 얻어졌다.
IR(KBr) υ/cm-1: 3417.26(알코올 하이드록실), 3255.79(NH), 2967.53(CH3), 2934.21(CH2), 1723.79(C=O), 1669.97(아미드의 C=O), 1593.37, 1515.19, 1463.13(벤젠 고리의 골격), 1239.98, 1026.76(아릴 알킬 에테르), 1111.35(2차 하이드록실의 C-O), 884.45 및 792.17(1,2,4-삼치환); 698.69, 750.62(일치환된 벤젠 고리);
1HNMR(400MHz, CD3COCD3)δ: 6.18-7.50(m, 8H, Ar-H), 6.13(s, 2H, -OCH2O-), 4.82(m, 1H, -CH(NH)-), 4.55(m, 1H, -CH(OH)-), 4.12(q, 2H, -OCH2-), 2.804-2.978(m, 2H, -PhCH2-), 2.30-2.54(m, 4H, -CH2CH2-), 1.31(t, 3H, -CH3);
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13CNMR(500MHz, CD3COCD3)δ: 14.1, 30.3, 32.3, 41.7, 52.7, 61.3, 73.3, 101.2, 112.7, 115.2, 121.0, 126.1, 128.1, 128.1, 128.9, 128.9, 132.7, 138.0, 146.0, 148.7, 171.5, 172.7.
예 11: 2-하이드록실-3-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-N-[2-하이드록실-3-(1-나프톡시)-프로필]-프로피온아미드(2-hydroxyl-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-N-[2-hydroxyl-3-(1-naphthoxy)-propyl]-propionamide)의 합성
본 합성의 (1) 내지 (4) 단계는 예 7의 (1) 내지 (4) 단계와 동일하였다.
(5) 1-나프틸 에폭시프로필 에테르의 합성
500㎖ 3구 둥근 바닥 플라스크에, 10.03g 1-나프톨, 3.1g NaOH, 20.4g 에피클로로히드린(S/R) 및 0.5g KI가 첨가된 이후에 330㎖ 에탄올이 첨가되었다. 이후 상기 플라스크는 마이크로파 반응기 내에 놓여졌다. 반응은 교반되고 300W 마이크로파 조사 하에서 30℃에서 12 분 동안 수행되었다. 이후 반응 혼합물은 제거되고 흡입 여과되었으며 여과액은 농축되어 오일 물질을 얻었다. H2O가 상기 오일 물질에 첨가되었으며, 상기 혼합물은 에틸 에테르로 추출되었다. 상기 에틸 에테르 층은 혼합되고 NaOH 용액으로 세척된 다음, H2O로 1회 세척되었다. 상기 에테르 층은 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조되며 농축되어 93.2% 수율의 12.95g 생성물을 얻었다.
(6) 1-아미노-3-(1-나프톡시)-2-프로판올의 합성
450㎖ 농축 수성 암모니아는 마이크로파 용도의 특수한 반응 플라스크에 담겨진 다음, 3.0g 1-나프틸 에폭시프로필 에테르가 첨가되었으며 반응은 40℃에서 교반되고 300W 마이크로파 조사 하에서 14 분 동안 수행되었다. 반응 완료 이후에, 반응 혼합물이 농축되어 건조되었으며, 이후 에틸 아세테이트가 첨가되었으며, pH는 농축 염산으로 산성으로 조절되었다. 흡입 여과 이후에, 1-아미노-3-(1-나프톡시)-2-프로판올 하이드로클로라이드(1-amino-3-(1-naphthoxy)-2-propanol hydrochloride)가 얻어졌으며, 이후 건조되어 백색 고체가 생성되었다. 상기 고체는 가열하여 물에 용해되었으며, pH는 염기성으로 조절되었다. 냉각 이후에, 다량의 백색 고체가 침전되었다. 상기 침전물은 흡입 여과되고 건조되어, 63% 수율의 2.0g 백색 고체가 생성되었다.
(7) 2-하이드록실-3-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-N-[2-하이드록실-3-(1-나프톡시)프로필]-프로피온아미드(2-hydroxyl-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-N-[2-hydroxyl-3-(1-naphthoxy)propyl]-propionamide)의 제조
0.43g 1-아미노-3-(1-나프톡시)-2-프로판올은 15㎖ 아세톤에 용해된 다음, 0.45g DCC 및 0.10g DMAP가 첨가되었으며, 5㎖ 아세톤 중의 0.40g β-(벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-α-하이드록실프로피온산은 자성 교반 하에서 한 방울씩 첨가되었다. 반응은 상온에서 1 시간 동안 수행되었으며, 다량의 백색 고체가 생성되었다. 반응 종료 후에, 상기 반응 혼합물은 흡입 여과되었으며 여과액은 농축되어 건조되었으며, 그런 다음 그렇게 생성된 건조 생성물에 에틸 아세테이트가 첨가되었으며 NaHCO3 용액으로 세척되었다. 에스테르 층은 농축되어 건조되었으며, 이에 의해 갈색 유성 물질(brown oily substance)을 얻었는데, 이는 제조 액체 크로마토그래피(preparative liquid chromatography)를 통하여 정제되었다. 32.8% 수율의 0.27g 황색 기미 오일이 얻어졌다.
IR(KBr) υ/cm-1: 3409.82(알코올 하이드록실), 3251.72(NH), 2969.37(CH3), 2944.74(CH2), 1723.49(C=O), 1664.74(에스테르의 C=O), 1591.77, 1519.90, 1469.21(벤젠 고리의 골격), 1235.78, 1029.63(아릴 알킬 에테르), 1101.15(2차 하이드록실의 C-O), 885.53 및 794.61(1,2,4-삼치환); 3050(나프탈렌의 골격), 798.69, 780.62(일치환된 나프탈렌 고리);
1HNMR(400MHz, CD3COCD3)δ: 6.75-8.30(m, 10H, Ar-H), 6.13(s, 2H, -OCH2O-), 3.55(m, 2H, -CH2(NH)-), 4.55(m, 1H, -COCH(OH)-), 4.35(m, 1H, -CH(OH)-), 4.02(q, 2H, -OCH2-), 2.90-3.07(m, 2H, -PhCH2-);
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13CNMR(500MHz, CD3COCD3)δ: 41.7, 45.1, 68.5, 71.3, 73.3, 101.2, 104.3, 112.7, 115.2, 120.4, 121.0, 122.2, 125.4, 126.1, 126.6, 127.4, 127.6, 132.7, 134.5, 146.0, 148.7, 156.8, 172.7.
예 12: 약동학 시험
1. 중뇌 동맥 폐쇄증이 있는 쥐의 뇌 미세순환의 혈류에 미치는 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르(이하, 간단히 "보르닐 살비아네이트 에스테르(bornyl salvianate ester)"라 칭함)의 효과
체중이 220±20g인 60 마리의 SD 쥐들을, 정상 대조군, 모델 대조군, 살비안산 주사군(복강 내 1 ㎖/㎏), 그리고 각각 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 저 투여량, 중간 투여량 및 고 투여량 군 (복강 내 5, 15 및 35㎎/㎏)으로 무작위 분류되었다. 정상군 및 모델군의 쥐는 복강 내로 동일한 부피의 생리 식염수가 투여되었다. 상기 쥐는 40 ㎎/㎏의 양으로 1% 펜토바르비탈 나트륨을 복강 내 주사하여 마취되었으며, 이후 바로 누운 자세로 놓아 머리는 고정시키고 경추 중앙선(cervical middle line)을 따라 피부를 절개하였다. 기관 카눌라(trachea cannula)가 상기 쥐에게 삽입되어 쥐들이 자발적으로(spontaneous) 호흡하도록 하였다. 우총경정맥(right common jugular vein) 및 총경동맥(common carotid artery)가 분리되고 봉합사가 이후 사용을 위하여 도입되었다. 동물은 쥐 정위수술 장치(rat stereotaxic apparatus) 상에 고정되었으며, 6×8㎜ 크기의 두개창(cranial window)이 치과용 송곳으로 오른쪽 관자놀이에서 열렸으며, 지혈한 다음 뇌경질막(cerebral dura mater)은 가위로 절개되어 뇌연질막(cerebral pia mater)을 노출하였다. 상기 창은 유리 및 치과용 시멘트로 덮여서 밀봉되었으며 레이저-도플러 미세순환 혈류계의 레이저 탐침이 상기 두개창에 고정되었다. 그런 다음, 상기 동물은 측면 자세로 고정되었으며, 상기 우총경동맥이 들어 올려져서, 근위 부분에서 결찰되고 가위로 조심스럽게 잘려지며 지름이 약 0.3㎜인 나일론 봉합사가 상기 동맥으로 도입되었다. 상기 쥐의 동맥 절단부와 파로피아(paropia) 사이의 간격은 상기 봉합사가 도입되기 전에 표시되었다. 상기 나일론 봉합사가 도입되어 표시된 위치에 접근하도록 도입되는 경우, 상기 봉합사를 도입하는 속도는 늦추어져야 하며 상기 레이저-도플러 미세순환 혈류계에 의하여 나타난 뇌 미세순환 혈류는 동시에 관찰되어야 한다. 상기 봉합사가 중뇌 동맥에 도달하는 경우에, 상기 미세순환 혈류의 돌연한 감소가 관찰될 것이다. 상기 미세순환 혈류에서 감소를 관찰한 이후에, 상기 봉합사는 약 1㎜ 정도 더 침투되고, 상기 절단부의 원단 및 상기 동맥의 봉합선은 단단히 결찰되었다(ligated). 여분의 봉합사는 절단되어 나갔다. 본 시험을 완료한 이후에, 상기 나일론 봉합사가 상기 중뇌 정맥의 시작 부위를 폐쇄하였는지의 여부를 점검하였고, 그 정맥이 폐쇄되지 않은 임의의 동물에 대한 데이터는 삭제되었다. 상기 대조군의 동물은 처리되지 않았다. 상기 두개창이 제조된 이후에, J I2200 형 레이저-도플러 미세순환 혈류계는 상기 두개창에 고정되며, 탐침은 전체 시험이 진행되는 동안에 이동 및 회전하지 않고 유지되었다. 결찰 전 그리고 결찰 후 5, 15, 30, 45 및 60분에 미세순환 혈류는 기록되었으며 약물-처리군의 동물에 대한 데이터는 동일한 시점에 기록되었다. 각각의 시점에서 1분 이내에 관찰된 평균 미세순환 혈류는 각각 시점의 미세순환 혈류로 지정되었다.
중 뇌 동맥 폐쇄증이 있는 쥐의 뇌 미세순환 혈류에 미치는 효과(n=10)

군
투여량		 미세순환 혈류(㎖)
5분 15분 30분 45분 60분
대조군 / 65.3±5.7 67.4±7.4 67.8±6.8 65.1±5.9 64.2±8.5
모델군 / 10.2±2.3 11.4±3.4 13.2±4.1 14.0±3.4 14.9±6.5
살비안산 1㎖/㎏ 10.8±3.6 20.1±6.9** 31.2±9.5** 33.0±6.8** 29.4±6.9**
시험 약물 5㎎/㎏ 11.4±5.4 12.4±4.6 12.9±5.1 16.1±4.1 16.0±6.9
시험 약물 15㎎/㎏ 9.4±3.7 12.8±5.6 20.7±3.2* 25.0±5.2** 24.4±4.8**
시험 약물 35㎎/㎏ 10.8±2.7 19.4±5.1** 32.7±6.2** 35.4±8.2** 35.2±5.8**
상기 모델군과 비교하여: *P<0.05, **P<0.01
시험 결과는 중뇌 동맥이 폐쇄된 이후에, 혈액-공급 영역(전두엽 및 두정엽)에서의 뇌 미세순환 혈류는 급격히 감소하여 상대적으로 낮은 수준을 유지하였음을 보여주었다. 상기 동맥이 30분 동안 폐쇄된 이후에만, 상기 뇌 미세순환 혈류가 약간 증가하였는데, 이는 뇌 허혈 모델이 성공적으로 설정되었음을 시사하는 것이다. 한편, 뇌 미세순환 혈류는 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르를 각각 15㎎/㎏ 및 35㎎/㎏ 투여하고 30 분 또는 15 분에 약간 증가하였다. 이 결과는 세동맥 확장(dilation of arteriole)을 암시하며, 미세순환 혈류의 증가는 허혈성 뇌혈관 질환에 미치는 긍정적인 효과가 있을 수 있지만, 해당 작용 메커니즘은 조사할 필요가 있다.
2. 심허혈 재관류(I/R) 손상에 미치는 보르닐 살비아네이트 에스테르의 보호 효과
체중이 220±20g인 52 마리의 SD 쥐들을, 모델 대조군, 살비안산 주사군(복강 내 1 ㎖/㎏), 그리고 각각 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르의 저 투여량, 중간 투여량 및 고 투여량 군 (복강 내. 5, 15 및 35㎎/㎏)으로 무작위 분류되었다. 정상 대조군 및 모델 대조군의 쥐는 복강 내로 동일한 부피의 생리 식염수가 투여되었다. 모든 군의 쥐는 연속 5일 동안 투여되었다. 상기 쥐에게 마지막으로 투여되는 시기에, 이들은 동시에 1.5% 펜토바르비탈 나트륨(복강 내 45㎎/㎏)으로 마취되었으며, 이후 카테터가 우경동맥에 삽입되고 변환기를 통하여 8-채널 생리 기록계(eight-edchanneled physiological recorder)에 연결되었다. 기관 카눌라가 수행되었으며, 환기율은 60회/분으로 유지되었다. 흉부가 개방되어 6/0 봉합사가 사용되어 전하행 관상동맥(anterior descending coronary artery)의 근(root)으로부터 1 내지 2㎜되는 부위에 루프를 형성하였으며, 플라스틱 파이프가 상기 루프를 통하여 도입된 이후에 상기 루프를 단단히 죄었다. 심전도의 변화가 관찰되었다. ST의 증가 또는 감소는 결찰(ligation)의 성공을 시사하는 것이다. 결찰 봉합사 아래의 심근 조직의 색깔은 점점 짙어졌다. 30분 후에, 상기 플라스틱 파이프를 빼내어 관상 동맥 혈류가 재개되었으며 재관류 동안에 국소 조직의 충혈(hyperemia)을 야기시켰다. 30분 동안 허혈하고 30 분 동안 재관류를 한 군에 대하여, 시험 전, 허혈후 1 분 및 30 분 동안, 그리고 재관류 이후 30 분 동안 심근 경색 부위를 기록하였다; 30분 동안 허혈하고 2시간 동안 재관류를 한 군에 대하여, 심장 조직 표본을 취하여 10% 포르말린을 사용하여 고정시켰고, 파라핀으로 포매하였고, 4㎛의 두께의 절편으로 순차적으로 얇게 썰었으며, 각각 면역조직화학(immunohistochemistry) 시험을 받았다; 모조 수술군(sham operation group)의 쥐는 봉합사만 도입되었을 뿐 그 관상 동맥은 결찰되지 않았다.
심근에 의하여 유발된 심근 경색 부위에 미치는 효과(I/R)
쥐에 대해 30분 동안 허혈 및 재관류를 한 후에, 그 전하행 관상 동맥은 다시 결찰된 이후에 이들은 실험을 위해 죽였으며, 그 심장은 즉시 제거되어 1% 에반스 블루 0.5㎖가 대동맥을 통하여 심실에 주입되어 허혈 영역 및 비-허혈 영역을 구분하였다. 심방 및 우심실이 절개된 이후에, 심장은 -20℃에서 30 분 동안 냉동되었으며, 그런 다음 주문 제작 슬라이스 홈(slice groove) 내에 두고, 장축을 따라 절단하여 2㎜ 슬라이스를 형성하였다. 상기 슬라이스는 1% TTC 인산 완충 용액(pH7.4)에 담궈서 37℃에서 30 분 동안 배양하여 위험 영역(risky region) 및 괴사 영역(necrotic region)을 구별하였다. 그런 다음, 상기 슬라이스는 10% 포름알데히드로 24 시간 동안 고정하여 대비 사진촬영(contrast photography)을 위한 염색 색깔을 증진시켰다. 상기 처리 이후에 심근 조직은 하기와 같이 분류되었다: 푸른색의 정상 심근, 옅은 적색의 허혈성 심근, 및 회색의 괴사 심근. 컴퓨터 영상 분석 소프트웨어가 사용되어, 위험 심근 영역(aar, 즉 허혈성 경색 영역 및 허혈성 비-경색 영역을 포함하는 허혈성 심근) 면적에 대한 경색 심근 영역(nec)의 면적의 백분율(nec/aar), 및 경색의 정도를 나타내는 심근 전체 면적에 대한 경색 심근 영역 면적의 백분율(nec/lv), 그리고 좌심실 면적에 대한 위험 심근 면적의 백분율(aar/lv)을 계산하였다.
심장 근육 IR에 의하여 유발된 심근 경색 면적에 미치는 효과
군 투여량 동물 수 aar/lv(%) nec/lv(%) nec/aar(%)
모델 대조군 / 12 67.10±11.40 50.52±15.65 64.10±13.03
살비안산 1㎖/㎏ 10 50.21±7.10* 41.41±5.49* 49.87±7.83*
시험 약물 5㎎/㎏ 9 64.09±18.10 48.45±17.11 61.72±14.65
시험 약물 15㎎/㎏ 10 63.02±15.98 48.23±15.34 62.63±13.82
시험 약물 35㎎/㎏ 11 51.97±13.04* 40.21±12.65* 50.01±9.03*
상기 모델 대조군과 비교하여: *P < 0.05
본 결과는 상기 모델 대조군과 비교하여 고 투여량 군의 aar/lv, nec/lv 및 nec/aar의 수치는 각각 22.5%, 20.4% 및 22%(P<0.01) 감소하였음을 보여주었는데, 이는 심근 I/R에 의하여 유발된 심근 경색 면적은 감소될 수 있음을 암시하는 것이다.
Bax, Bcl-2, 카스파제-3, MMP-2 및 PPARγ의 단백질 발현에 미치는 효과
표준 면역조직화학 ABC 및 SP 방법이 염색을 위하여 채용되었다. 1:200의 희석비로 Bax:항-토끼 다클론성 항체(Santa CruzBio. Inc.); 1:100의 희석비로 Bcl22: 항-토끼 다클론성 항체(TBD Tianjin Biotechnological Center); 1:200의 희석비로 카스파제-3: 항-토끼 다클론성 항체(Normarkers Fromont, CA); MMP-2: 1:200의 희석비로 항-쥐(anti-murine) 단일클론성 항체(NormarkersFromont, CA); 1:500의 희석비로 PPARγ: 항-염소 다클론성 항체(Santa Cruz Bio. Inc.). ABC 및 SP 키트의 지시사항에 따라 구체적인 절차가 수행되었고, 색채 발전(color development)을 위하여 DAB가 사용되었으며 장착을 위하여 중성 수지가 사용되었다. 제1 항체 대신에 PBS가 음성 대조군으로 사용되었다. 시험 폴리펩티드의 양성 발현을 가진 세포는 갈황색(brown-yellow color)을 띄며, MMP-2 단백질은 세포질에 존재하고, Bcl-2는 핵막 및 세포질에서 발현되고, Bax는 주로 세포질 내에서 그리고 부분적으로 핵 내에서, 그리고 카파제-3은 주로 핵 내에서 부분적으로 세포질 내에서 발현되었다. CMIAS 영상 분석 시스템은 분석을 위하여 슬라이스 필드의 무작위 선택 및 부위의 자동 선택용으로 사용되었으며, 얻어진 심근 조직 슬라이스의 평균 광학 밀도 수치(mean optical density values) 또는 통합 광학 밀도 수치(integral optical density values)를 사용하여 통계 분석이 수행되었다.
Bax, Bcl-2, 카파제-3, MMP-2 및 PPARγ의 단백질 발현에 미치는 효과(n=10)
군 투여량 광학 밀도 수치
Bax Bcl-2 카파제-3 MMP-2 PPARγ
모델 대조군 / 0.13±0.04 0.14±0.03 0.37±0.11 0.16±0.04 0.17±0.02
살비안산 1㎖/㎏ 0.08±0.02* 0.18±0.04 0.21±0.12** 0.12±0.05 0.34±0.08**
시험 약물 5㎎/㎏ 0.12±0.03 0.15±0.03 0.35±0.14 0.14±0.05 0.16±0.05
시험 약물 15㎎/㎏ 0.09±0.05 0.15±0.06 0.32±0.08 0.14±0.03 0.18±0.06
시험 약물 35㎎/㎏ 0.07±0.03* 0.21±0.04* 0.20±0.07** 0.11±0.03* 0.18±0.10
상기 모델 대조군과 비교하여: *P < 0.05, **P < 0.01
본 결과는 Bcl-2 및 Bax의 발현은 심근 세포 I/R 내에서 실제로 변화되었다는 것을 보여주는데, 이는 이들이 세포 사멸(cell apotosis)의 조절에 참여한다는 것을 시사하는 것이다. 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르는 Bax 및 카스파제-3 단백질의 발현을 감소시킬 수 있으며, Bcl-2 단백질의 발현을 증가시킬 수 있는데, 이는 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르가 Bcl-2의 발현을 유도하고 Bax 및 카스파제-3의 레벨을 감소시켜 손상에 대한 세포의 자가-보호 메커니즘을 촉발시킬 수 있고, 심근 I/R에 의하여 자극된 세포 사멸 및 괴사 처리를 역전시켜서, 심근 세포에 미치는 보호 효과를 보인다는 것을 암시한다.
MMP-2는 심근 I/R 손상과 관련되어 있으며, 이는 트로포닌 I의 분열(cleavage)에 의하여 달성되어, 이는 순서대로 직접적으로 세포 사멸에 이를 것이다. MMP-2 특이적인 억제제로 인하여 심근 I/R을 갖는 쥐의 심장 기능을 향상시킬 것이며, 시험 결과는 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르가 보르닐 β-(3,4-디하이드록실페닐)-α-하이드록실프로피오네이트 에스테르가 I/R 손상으로부터 심근을 보호하는 다른 메커니즘일 수 있는 MMP-2의 감소를 유발할 것이라는 것을 시사하였다.
3. 마취된 쥐의 혈압 및 좌심실 기능에 미치는 보르닐 살비아네이트 에스테르의 효과
쥐는 20% 우레탄 5㎖/㎏을 복강 내로 주사하여 마취시켜 고정시켰다; 쥐의 목 피부는 절개되고 전경근(anterior cervical muscle)이 분리되고, 기관이 노출되었으며 기관 카눌라가 삽입되었다; 총경동맥이 분리되고, 심장 카테터가 총경동맥을 통하여 좌심실로 도입되고, 좌심실 내압은 RM-6000 다채널 폴리그래프(polygraph)의 압력 변환기(T-200) 및 RM-6000 다채널 폴리그래프의 반송파 증폭기(carrier amplifier)(AP-601G)로 측정되었으며, 그런 다음 좌심실 내압 신호는 RM-6000 다채널 폴리그래프의 차동 증폭기(differential amplifier)(ED-601G)로 입력되어 좌심실 내압 증가 및 감소의 최대 속도를 기록하였다(dp/dtmax-dp/dtmax); 우대퇴 동맥(right femoral artery)은 분리되어 상기 동맥 혈압은 카눌라를 사용하여 측정되었다; 심전도계의 기록 전극은 연결되어 II형 심전도를 기록하였다. 모든 데이터는 RM-6000 다채널 폴리그래프를 통하여 PowerLab/8Sp 데이터 취득 및 처리 시스템으로 입력되었고, PowerLab/8Sp에 의하여 기록, 분석 및 처리되었다.
복부는 검상골(xiphoid bone) 아래 1.5㎝가 개방되어 십이지장을 분리하였고, 안과 가위로 혈관으로부터 떨어져서 상기 십이지장 상에 작은 절개가 형성되었고, 카테터가 삽입되었으며 상기 절개는 투여를 위하여 봉합선으로 고정되었다. 수술이 종료된 이후 30 분을 더 기다리고 난 이후에 일단 모니터링되는 지수가 안정되면 정상 데이터가 기록되었다.
시험 약물은 상기 카테터를 통하여 십이지장으로 투여되며 투여 후 5, 15, 30, 60, 90 및 120분 후에 지수가 모니터링되었다. 상기 지수의 변화율은 하기 식에 따라 계산되며 군들 사이의 통계치 분석을 위하여 사용되었다.
Figure 112008085229671-pct00017
3.1 마취된 쥐의 심박수에 미치는 효과
본 결과는 보르닐 살비아네이트 에스테르의 4.5㎎/㎏, 9㎎/㎏ 및 18㎎/㎏ 투여량은 마취된 쥐의 심박수에 미치는 상당한 효과를 보여주지 않았다는 것을 시사하며, 블랭크 대조군과 비교하여 상당한 차이가 발견될 수 없다; 반면에 염산 베라파밀은 상기 모델군과 비교하여 심박수를 상당히 감소시켰으며 상당한 차이가 관찰될 수 있다(P<0.05 또는 P<0.01)(표 4).
3.2 마취된 쥐의 평균 동맥압, 수축 혈압 및 이완 혈압에 미치는 효과
18㎎/㎏ 보르닐 살비아네이트 에스테르의 투여량 군에서, 마취된 쥐의 평균 동맥압, 수축 혈압 및 이완 혈압은 투여 후 상당히 감소하였으며 블랭크 대조군과 비교하여 상당한 차이(P<0.05 또는 P<0.01)가 15, 60, 90 및 120 분의 시점에서 관찰되었다; 보르닐 살비아네이트 에스테르의 9㎎/㎏ 군에서, 마취된 쥐의 평균 동맥압, 수축 혈압 및 이완 혈압은 감소 추세를 보였으며, 블랭크 대조군과는 상당한 차이(P<0.05 또는 P<0.01)가 15 및 60 분에서 관찰되었다; 보르닐 살비아네이트 에스테르의 4.5㎎/㎏ 군에서, 마취된 쥐의 평균 동맥압, 수축 혈압 및 이완 혈압은 상당한 변화를 보이지 않았으며, 블랭크 대조군과는 상당한 차이가 관찰되지 않았다; 반면에 염산 베라파밀은 마취된 쥐의 평균 동맥압, 수축 혈압 및 이완 혈압을 상당히 감소시킬 수 있으며, 모델 대조군과는 상당한 차이(P<0.01)가 5, 15, 30, 60, 90 및 120 분에서 관찰되었다(표 5, 6 및 7).
3.3 마취된 쥐의 좌심실 내압에 미치는 효과
보르닐 살비아네이트 에스테르의 18㎎/㎏ 군에서 마취된 쥐의 좌심실 내압은 투여 후 상당히 감소하였으며 블랭크 대조군과 상당한 차이(P<0.05 또는 P<0.01)가 15, 30, 60, 90 및 120 분에 관찰되었다; 보리닐 살비아네이트 에스테르의 9㎎/㎏ 군에서 마취된 쥐의 좌심실 내압은 감소 추세를 보였으며, 블랭크 대조군과 상당한 차이(P<0.05 또는 P<0.01)가 60 분에서 관찰되었다; 보르닐 살비아네이트 에스테르의 4.5㎎/㎏ 군에서 마취된 쥐의 좌심실 내압은 투여 후에 상당히 영향받지 않았으며, 블랭크 대조군과는 상당한 차이가 관찰되지 않았다; 반면에 염산 베라파밀은 마취된 쥐의 좌심실 내압을 상당히 감소시켰으며, 모델 대조군과는 상당한 차이(P<0.01)가 관찰되었다(표 8).
3.4 마취된 쥐의 dp/dt 및 -dp/dt에 미치는 효과
보르닐 살비아네이트 에스테르의 18㎎/㎏ 군에서 마취된 쥐의 dp/dt는 투여 후 상당히 감소하였으며 블랭크 대조군과는 상당한 차이(P<0.05 또는 P<0.01)가 15, 30, 60, 90 및 120 분에서 관찰되었다; 보리닐 살비아네이트 에스테르의 9㎎/㎏ 군에서 마취된 쥐의 dp/dt는 감소 추세를 보였으며, 블랭크 대조군과는 상당한 차이(P<0.05 또는 P<0.01)가 60 및 120 분에서 관찰되었다; 보르닐 살비아네이트 에스테르의 4.5㎎/㎏ 군에서 마취된 쥐의 dp/dt는 상당히 영향받지 않았으며, 블랭크 대조군과는 상당한 차이가 관찰되지 않았다; 반면에 염산 베라파밀은 마취된 쥐의 dp/dt를 상당히 감소시켰으며, 모델 대조군과는 상당한 차이(P<0.01)가 관찰되었다.
보르닐 살비아네이트 에스테르의 9㎎/㎏ 및 18㎎/㎏ 군에서 마취된 쥐의 -dp/dt는 감소 추세를 보였으며, 블랭크 대조군과는 상당한 차이(P<0.05 또는 P<0.01)가 60 및 120 분에서 관찰되었다; 보르닐 살비아네이트 에스테르의 4.5㎎/㎏ 군에서 마취된 쥐의 -dp/dt는 투여 후 상당히 영향받지 않았으며, 블랭크 대조군과는 상당한 차이가 관찰되지 않았다; 반면에 염산 베라파밀은 마취된 쥐의 -dp/dt를 상당히 감소시켰으며, 모델 대조군과는 상당한 차이(P<0.01)가 관찰되었다(표 9 및 10).
본 시험 결과는 보르닐 살비아네이트 에스테르는 좌심실 내압, dp/dt 및 -dp/dt을 감소시킬 수 있고, 보르닐 살비아네이트 에스테르는 심근 수축력의 음성 심근 효율을 감소시키는 효과를 가진다는 것을 암시하며 음성 심근 효율에 미치는 상기 효과는 마취된 쥐의 평균 동맥압, 수축 혈압 및 이완 혈압 감소의 원인일 수 있음을 시사한다.
반면에, 본 시험 결과는 dp/dtMAX는 감소하였지만, 심박수는 상당히 상당히 변화하지 않았음을 보여주었다, 즉, dp/dtMAX는 심박수와 직접적인 상관관계가 있지 않았다. 이러한 현상에 대한 메커니즘은 더 연구할 필요가 있다.
4. 쥐의 급성 심근 허혈에 미치는 보르닐 살바네이트 에스테르의 효과
60 마리의 SD 쥐가 모조 수술군(0.5% 폴록사머(Poloxamer), 10㎖/㎏), 모델 대조군(0.5% 폴록사머, 10㎖/㎏), 베라파밀군(베라파밀 정제, 10㎎/㎏) 및 보르닐 살비아네이트 에스테르군(10㎎/㎏, 20㎎/㎏ 및 40㎎/㎏)으로 무작위 분류되었다. 이 군들의 쥐에게 위 내로(intragastrically) 투여 후 0.5 시간에 표준 II 주 심전도(standard II lead electrocardiogram)모델링 전)가 기록되었으며 ST-T 세그먼트의 높이가 측정되었다. 모조 수술군의 쥐는 이후 결찰(ligation) 없이 관상 동맥 브레이드(braid)를 받았으며, 다른 군들의 쥐는 하기 방법에 따라서 관상 동맥 결찰을 받아서 급성 심근 허혈 모델을 확립하였다. 상기 쥐는 에테르마취를 받아, 반듯이 누운 자세로 고정되었으며 그 정상 심전도(모델링 전)가 기록되었다. 좌측 흉부의 피부는 무균 상태에서 절개되고, 제4 늑간근이 있는 그대로 분리되었고, 심장은 가벼운 압력으로 우측 흉부로 돌출하였고, 좌전하행 관상동맥은 좌 관상동맥 기원으로부터 출발하여 2 내지 3㎜ 위치에서 그리고 폐 원추(pulmonary conus)와 심장의 좌 심이(left auricle) 사이의 결찰되었으며, 이후 상기 심장은 흉강으로 즉시 되돌려져서 상기 절개부분을 봉합하였다. 페니실린은 감염 예방을 위하여 국소적으로 도포되었다. 수술 이후에 허혈 후(postischemia)의 심전도가 즉시(모델링 이후 0 분에서) 기록되었으며, ST-T 세그먼트의 높이가 측정되었다. 이 군의 동물이 수술을 거친 후 24 시간에, 20% 우레탄 5㎖/㎏의 복막 주사에 의해 마취되었으며 ST-T의 높이가 측정되었다; 혈액 표본은 복부 대동맥(abdominal aorta)으로부터 뽑혀지고, 혈청이 분리되었으며, 락테이트 디하이드로게나아제(LDH), 크레아틴 키나아제(CK), 크레아틴 키나아제 동위효소(isoenzyme)(CK-MB) 및 수퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD)의 활성 및 말론디알데히드(MDA)의 함량이 측정되었다; 심장은 개방된 흉부에 의하여 꺼내져서 차가운 생리 식염수로 세척하고, 심방이 제거되고, 심실은 십자 절단되어 3 내지 4 개의 슬라이스를 형성하고, 상기 슬라이스는 0.25% NBT 용액에 담궈져서 37℃ 수조 하에서 10 분 동안 염색되고, 경색 심근이 절단되어 중량이 측정되었으며, 전체 심실의 심근 대비 경색 심근의 중량 백분율이 계산되었다(표 11 내지 14).
본 결과는 모든 보르닐-살비아네이트-에스테르 투여 군에서 전체 심실에서의 경색 심근의 비율은 감소되었으며, 여기서 상대적으로 강력한 효과(relative potent effects)는 중간 및 고 투여량 군(P<0.05 또는 P<0.01)에서 관찰되었다; 모든 투여량 군에서, 락테이트 디하이드로게나아제(LDH), 크레아틴 키나아제(CK), 크레아틴 키나아제 동위효소(CK-MB)의 활성은 24 시간 후 감소하였다; 급성 심근 허혈을 가진 쥐의 수퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD)는 감소하였는데, 특히 고 투여량 군(P<0.05)에서 그러하다; 중간 및 고 투여량 군에서 혈청 MDA 함량의 감소 추세가 관찰되었지만, 모델 대조군과는 상당한 차이가 관찰되지 않았다; 관상 동맥 결찰 후 24 시간에서, 심전도에서 ST-T 세그먼트 상승이 관찰되었는데, 특히 고 투여량 군(P<0.05)에서 그러하다. 본 결과는 보르닐 살비아네이트 에스테르가 쥐의 심근 경색 면적을 감소시킬 수 있으며 쥐의 급성 심근 허혈에 미치는 보호 효과를 보여준다는 것을 시사하였다.
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쥐의 심근 경색 면적에 미치는 효과
군 투여량
(㎎/㎏)		 동물 수 심실
중량(g)		 비-경색 영역 중량(g) 경색 영역 중량(g) 백분율
(%)
모조 수술군 / 10 0.66±0.03
모델 대조군 / 10 0.68±0.05 0.45±0.03 0.23±0.04 33.77±4.31
보르닐 살비아네이트 에스테르
10
10
0.68±0.09
0.47±0.07
0.20±0.05
30.09±5.69
보르닐 살비아네이트 에스테르
20
10
0.68±0.08
0.49±0.09
0.18±0.05*
25.73±6.35**
보르닐 살비아네이트 에스테르
40
10
0.63±0.07
0.45±0.06
0.18±0.04*
28.95±5.57*
베라파밀 10 10 0.65±0.09 0.46±0.08 0.18±0.04* 27.60±5.03*
상기 모델 대조군과 비교하여: *p < 0.05, **p < 0.01
심근 허혈증을 갖는 쥐의 혈청 LDH 및 CK의 활성에 미치는 효과
군 투여량
(㎎/㎏)		 동물 수 CK
(U/L)		 CK-MB
(U/L)		 LDH
(U/L)
모조 수술군 / 10 653.1±164.9** 565.3±122.2** 1091.7±259.7**
모델 대조군 / 10 1058.5±150.0 1422.6±182.3 2351.4±220.83
보르닐 살비아네이트 에스테르
10
10
1214.2±160.2*
1267.0±274.4
1663.7±374.43**
보르닐 살비아네이트 에스테르
20
10
894.5±176.3*
1074.1±116.8**
2022.7±202.63**
보르닐 살비아네이트 에스테르
40
10
778.0±177.1**
906.3±99.9**
1712.5±209.1**
베라파밀 10 10 752.2±102.8** 776.6±127.6** 1160.8±145.0**
상기 모델 대조군과 비교하여: *p < 0.05, **p < 0.01
심근 허혈증을 갖는 쥐의 혈청 SOD 및 MDA의 활성에 미치는 효과

군
투여량(㎎/㎏)
동물 수		 SOD
(U/mL)		 MDA
(nmol/mL)
모조 수술군 / 10 155.08±21.45** 6.86±5.67*
모델 대조군 / 10 95.46±26.05 18.20±12.10
보르닐 살비아네이트 에스테르 10 10 117.66±31.97 21.69±27.94
보르닐 살비아네이트 에스테르 20 10 111.32±20.36 10.60±11.156
보르닐 살비아네이트 에스테르 40 10 119.63±23.53* 9.43±6.57
베라파밀 10 10 126.16±28.10* 11.86±5.93
상기 모델 대조군과 비교하여: *p < 0.05, **p < 0.01
심근 허혈증을 갖는 쥐의 ECG의 ST-T 세그먼트에 미치는 효과

군
투여량
(㎎/㎏)
동물 수		 ST-T 세그먼트의 상승(㎷)
모델링 이전 모델링후 0 분 모델링 후 24 시간
모조 수술군 / 10 0.18±0.08
변화율(%)		 0.15±0.25
140.08±161.56		 0.12±0.06
22.34±21.51**
모델 대조군 / 10 0.20±0.09
변화율(%)		 0.19±0.41
155.67±158.10		 0.23±0.10
92.67±91.35
보르닐 살비아네이트
에스테르		 10 10 0.21±0.06
변화율(%)		 0.24±0.24
95.00±78.34		 0.17±0.09
49.00±36.27
보르닐 살비아네이트
에스테르		 20 10 0.17±0.07
변화율(%)		 0.13±0.16
91.61±116.85		 0.11±0.10
60.77±39.69
보르닐 살비아네이트
에스테르		 40 10 0.21±0.06
변화율(%)		 0.36±0.17
103.87±148.26		 0.18±0.07
29.01±18.99*
베라파밀 10 10 0.23±0.04
변화율(%)		 0.23±0.12
34.36±35.86*		 0.18±0.04
19.17±20.94*
상기 모델 대조군과 비교하여: *p < 0.05, **p < 0.01

Claims (17)

  1. 하기 식(I)의 화합물로서:
    Figure 112011001789449-pct00018
    (I)
    상기 식에서 R1 및 R2은 각각 OH이고;
    R3은 H이고;
    R4는 OH이고;
    R5는
    Figure 112011001789449-pct00023
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 청구항 1에 따른 화합물을 합성하는 방법에 있어서,
    촉매의 존재하에서 식 (III)의 화합물을 식(IV)의 화합물 또는 그의 수화물과 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112011001789449-pct00031
    R5-H
    (III) (IV)
    상기 식에서 R1, R2, R3, R4 및 R5는 청구항 1의 식 (I)에서의 정의와 동일하다.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 촉매는 p-톨루엔 설폰산, S2O8 2-/ZrO2, 삼염화알루미늄, 또는 염화아연인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서,
    상기 반응은 용매 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서,
    상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 1에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 심혈관 또는 뇌혈관 질병의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  17. 삭제
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100415709C (zh) 2006-05-15 2008-09-03 西北大学 β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸冰片酯、其合成方法和用途
CN101607897B (zh) * 2008-06-18 2012-10-24 复旦大学 (z)-2-乙酰氧基-3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸及其合成方法和用途
CA2795408C (en) 2010-04-12 2018-03-13 Supernus Pharmaceuticals Inc. Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
CN102030648B (zh) * 2010-12-07 2013-04-03 西北大学 3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸酯的不对称合成方法
CN102432468B (zh) * 2011-11-21 2014-03-26 中国人民解放军第四军医大学 丹参素冰片酯的不对称合成方法
WO2014091465A2 (en) * 2012-12-16 2014-06-19 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome and lipid disorders
CN103232347B (zh) * 2013-04-12 2015-09-16 合肥工业大学 一种cns药物的脑靶向前药及其制备方法以及冰片在cns药物脑靶向前药中的用途
CN103570546B (zh) * 2013-10-09 2016-05-18 西安石油大学 一种丹参素冰片酯的工业化合成方法
CN103570547B (zh) * 2013-10-09 2016-04-20 西安石油大学 一种丹参素异丙酯的工业化合成方法
CN105693817B (zh) 2014-11-27 2020-06-05 西北大学 一类三肽化合物及其制备方法与应用
CN106496897A (zh) * 2016-10-14 2017-03-15 无锡三帝特种高分子材料有限公司 一种聚酯镀铝膜
CN107619376A (zh) * 2017-11-09 2018-01-23 宁波职业技术学院 一种缬氨酸冰片酯及其制备方法和应用
CN109928959B (zh) * 2017-12-18 2020-11-06 中国科学院上海营养与健康研究所 抗心肌肥厚的药物、制备方法和用途
CN108047048B (zh) * 2017-12-30 2021-01-12 苏州沪云肿瘤研究中心股份有限公司 一种苯丙酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN109608356B (zh) * 2018-12-14 2021-11-05 南京医科大学 一类丙二酸单酯酰化的氨基酸(+)2-崁醇酯的衍生物及其应用
JP6768868B2 (ja) * 2019-03-29 2020-10-14 健裕生技股▲分▼有限公司 心筋再生を促進させるための化合物、その調製方法及びこれらの使用
JP2020164528A (ja) * 2020-04-28 2020-10-08 健裕生技股▲分▼有限公司 心筋再生を促進させるための化合物、その調製方法、医薬組成物及びこれらの使用
CN114394901A (zh) * 2021-12-30 2022-04-26 广东医科大学附属第二医院 一种丹参素特戊酸甲酯衍生物及其制备方法
US11891353B1 (en) 2023-08-28 2024-02-06 King Faisal University 3,3′-(hydrazine-1,2-diyl)bis(1-(naphthalen-2-yloxy)propan-2-ol) as an ecofriendly insecticidal agent against Spodoptera littoralis (boisd.)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1868998A (zh) 2006-05-15 2006-11-29 西北大学 β－(3,4－二羟基苯基)－α－羟基丙酸冰片酯、其合成方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60255774A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd テトラヒドロナフタレン誘導体
RU2092169C1 (ru) 1992-08-20 1997-10-10 Раиса Павловна Свистунова Местное противовоспалительное средство "сальвинол"
JP3050733B2 (ja) * 1992-10-16 2000-06-12 中外製薬株式会社 ４−アルコキシ−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール誘導体
US5736537A (en) * 1995-09-12 1998-04-07 Estee Lauder, Inc. Dehydroep:androsterone sailcylate useful against skin atrophy
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
CN1161140C (zh) * 2001-11-09 2004-08-11 天津天士力制药股份有限公司 一种预防和治疗冠心病心绞痛的药物及其制备方法和其它用途
US20040248849A1 (en) * 2001-06-28 2004-12-09 Potlapally Rajender Kumar 3-Aryl-A-oxy substituted propanoic acids and a process for their preparation
FR2842523A1 (fr) * 2002-07-17 2004-01-23 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100441563C (zh) * 2004-06-03 2008-12-10 西安交通大学 β-（3，4-二羟基苯基）-α-羟基丙酸异丙酯及其合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1868998A (zh) 2006-05-15 2006-11-29 西北大学 β－(3,4－二羟基苯基)－α－羟基丙酸冰片酯、其合成方法和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(23), pp.9470-9479

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