CN112094255B - 一种灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，本申请还提供了灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，该制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于灯盏花乙素苷元衍生物的大量制备。本发明所述的灯盏花乙素苷元衍生物是全新结构的化合物，动物药理实验表明，该灯盏花乙素苷元衍生物对比灯盏花乙素苷元原料药，具有明显的抗凝血和降低脑梗死体积的作用，可作为潜在的先导化合物，应用于心脑血管疾病和脑卒中等血液凝集等相关疾病中。

Description

一种灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及灯盏花乙素苷元衍生物、其制备方法与应用。
背景技术
心脑血管相关疾病是一类严重威胁人类健康的疾病，心脑血管疾病高居全世界慢性非传染疾病致死人数的榜首，因此对其防治面临着极为严峻的挑战。心脑血管疾病导致的死亡人数高居首位，占居民疾病死亡人数大于40％，远高于肿瘤和其他疾病。由于社会老龄化和城市化进程的加快趋势，且居民亚健康生活方式普遍，我国居民心脑血管疾病呈现出低龄化及低收入群体中快速增长和个体聚集趋势。2004年至今，心脑血管疾病住院费用年均增速远高于国内生产总值增速。预计今后心脑血管疾病的患病人数仍会保持快速增长，防治心脑血管疾病的行动刻不容缓。
灯盏花又名灯盏细辛，是菊科植物短葶飞蓬[Erigeron breviscapus(Vant.)]Hand.-Mazz的干燥全草，以根或全草入药，微苦，甘温辛，性温，归心、肝经，具有祛风除湿、活络止痛功效。灯盏花乙素是灯盏花中含有的明确药效成分，主要药理作用为抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纤维化、神经保护、抗凝及改善循环，最近有报道称其具有潜在的降血糖和保护肾脏等作用。尽管灯盏花乙素在临床使用中有着确切的疗效，但该药物目前也存在缺点：水溶性差(0.056g/L)、脂溶性差(logP＝-2.56，pH＝4.2磷酸缓冲溶液)、口服生物利用度低(0.4％)，这些缺点限制了灯盏花乙素类药物在临床中的使用。
针对灯盏花乙素的一系列不足，药剂研究者曾经尝试通过改变剂型来解决，但效果一般；药化研究者尝试对其进行结构修饰，虽然其理化性质得到一定的改善，但药代动力学性质和药效学仍不理想。对有活性的天然产物进行结构修饰是发现新药的有效途径之一，鉴于灯盏花乙素苷元是灯盏花乙素在人体内的主要吸收形式，且与灯盏花乙素相比，其生物利用度是灯盏花乙素的3倍，直接对灯盏花乙素苷元进行结构修饰可能会获得活性更好，理化性质更强，生物利用度更高的优秀候选药物。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种灯盏花乙素苷元衍生物，该灯盏花乙素苷元衍生物具有较好的活性和生物利用度高。
有鉴于此，本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；
Figure GDA0002785430690000021
本申请还提供了所示的如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：
在酸性催化剂的作用下，将如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮、吗啉和甲醛在有机溶剂中进行曼尼希反应，得到如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；
Figure GDA0002785430690000022
优选的，所述酸性催化剂选自醋酸、甲酸和苯甲酸中的一种或多种。
优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种。
优选的，所述如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮的制备方法具体为：
将如式(Ⅲ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮；
Figure GDA0002785430690000031
优选的，所述氧化关环的催化剂为SeO2，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1；所述脱甲基反应在无氧环境下进行，所述脱甲基的试剂为BF3·Et2O时，所述BF3·Et2O与氧化关环得到的产物的摩尔比为1：(1～15)。
本申请还提供了所述的灯盏花乙素苷元衍生物或所述的制备方法所制备的灯盏花乙素苷元衍生物在制备预防和或治疗心脑血管疾病或血液凝集疾病药物中的应用。
本申请还提供了一种制剂，包括药学上可接受的辅料和所述的灯盏花乙素苷元衍生物或所述的制备方法所制备的灯盏花乙素苷元衍生物。
优选的，所述制剂的剂型为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液剂、滴丸、注射剂或冻干粉针剂。
优选的，所述辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的一种或多种；所述填充剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸中的一种或多种；所述崩解剂选自琼脂、碳酸钙、土豆淀粉、木薯淀粉、海藻酸、硅酸盐、碳酸钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇和月桂硫酸钠中的一种或多种；所述粘合剂选自羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖和阿拉伯胶中的一种或多种。
本申请提供了一种如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物，其中强吸电子基团和吗啉基的引入，且与主体结构的协同作用，使得灯盏花乙素苷元衍生物具有更高的活性和生物利用度；动物药理实验表明，该灯盏花乙素苷元衍生物具有对脑缺血再灌注小鼠具有显著的治疗作用，可用于制备预防和或治疗心脑血管相关疾病的药物。
附图说明
图1为本发明化合物1和对照组的TTC染色检测脑梗死体积照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种新的灯盏花乙素苷元衍生物，其引入了具有生物活性的化学残基和吗啉基，由此得到了如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；
Figure GDA0002785430690000041
本申请还提供了如(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：
在酸性催化剂的作用下，将如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮、甲醛和吗啉在有机溶剂中进行曼尼希反应，得到如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；
Figure GDA0002785430690000042
在灯盏花乙素苷元衍生物的制备过程中，所述如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮具体按照如下方法制备：
将如式(Ⅲ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮；
Figure GDA0002785430690000051
在氧化关环的过程中，可以采用SeO2/DMSO法、NiCl2/Zn/KI法、I2/DMSO法或Ni(OAc)2/P(Ph)3法，在具体实施例中，所述氧化关环反应采用的是SeO2/DMSO法，即二氧化硒作为催化剂，上述催化剂的选择能够提高化学反应速率，且本身结构不发生永久性改变；DMSO作为有机溶剂，还可以选择其他有机溶剂，即溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质即可，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。对此，在该方法中，有机溶剂具体可选自二甲基亚砜或二乙醚。上述方法能够保证无副产品。在此过程中，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1，更具体地，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.2～1.0)：1，更具体地，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.4～0.8)：1。所述如式(Ⅲ)所示的化合物按照本领域常规方法制备，或者为市售产品。所述氧化关环的反应温度为50～200℃，时间为1～10h；更具体地，所述反应的温度为80～150℃；在具体实施例中，所述反应的温度为115℃，时间为2h。
在氧化关环反应之后，本申请则将得到的产物进行脱甲基反应，所述脱甲基的试剂可选自氢溴酸/醋酸、BF3·Et2O和盐酸吡啶中的一种或多种；在具体实施例中，所述脱甲基的试剂选自BF3·Et2O，以保证脱甲基的高效性和无副产物的生成。所述BF3·Et2O与氧化关环得到的产物的摩尔比为1：(1～15)；更具体地，所述BF3·Et2O与氧化关环得到的产物的摩尔比为1：(2～12)，在具体实施例中，所述BF3·Et2O与氧化关环得到的产物的摩尔比为1：9。所述脱甲基反应的温度为-30～20℃，时间为5～20h；更具体地，所述脱甲基反应的温度为-20～10℃，时间为8～15h。
在此基础上，所述4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮的制备过程具体为：
Figure GDA0002785430690000061
在得到如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮之后，则将其与甲醛、吗啉进行曼尼希反应；在此过程中，所述催化剂具体可选自醋酸、甲酸和苯甲酸中的一种或多种，在具体实施例中，所述催化剂选自醋酸，所述有机溶剂选自本领域技术人员熟知的有机溶剂，对此本申请没有特别的限制，示例的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种，在具体实施例中，所述有机溶剂选自丙酮。
上述曼尼希反应的温度为0～90℃，在具体实施例中，所述反应的温度为30～60℃，所述反应的时间为1～10h，在具体实施例中，所述反应的时间为2～8h。
本申请还提供了灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可大量制备。
本申请还提供了上述方案所述的灯盏花乙素苷元衍生物在制备和或治疗心脑血管疾病或血液凝集疾病药物中的应用。
本申请还提供了一种制剂，包括药学上可接受的辅料和灯盏花乙素苷元衍生物。
本发明提供的制剂中，所述灯盏花乙素苷元衍生物为单一活性成份或者复方活性成份(0％＜重量比例＜100％)和常规的辅料组合制成治疗心脑血管疾病、缺血性脑卒中和血液凝集疾病等相关疾病，其剂型包括片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、口服剂、滴丸、注射剂和冻干粉针剂等。
本发明提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的所述化合物(灯盏花乙素苷元衍生物)和药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将所述化合物直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂和滴丸剂等。其中，填充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸中的一种或多种；崩解剂如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉、木薯淀粉、海藻酸、硅酸盐、碳酸钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇和月桂硫酸钠中的一种或多种；粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖和阿拉伯胶中的一种或多种。
脑缺血再灌注模型是研究缺血性脑血管疾病病理生理学机制和防治措施不可缺少的工具，以往多采用大鼠作为研究对象。近年来，由于小鼠体重差异小，模型成功率较高，且接近于人类脑供血不足或脑梗塞再灌时脑组织病理生理演变过程，所以药理工作者采用小鼠造模。本发明所述的灯盏花乙素苷元衍生物通过对脑缺血再灌注小鼠治疗数据显示：灯盏花乙素衍生物-1试药组的脑梗死体积百分比为4.83±3.31％，对比手术对照组的梗死体积百分比为45.00±6.16％有显著的改善。Bederson评分通过评估动物脑缺血的感觉运动功能，预测脑损伤程度；该方法评分直接，简便，不需要特殊仪器，可整体反映动物神经损伤程度。本发明所述的灯盏花乙素苷元衍生物通过Bederson评分数据显示：灯盏花乙素衍生物-1试药组的打分为0.67±1.03，神经学行为功能得到有效的恢复。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法及其应用进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1：8-吗啉亚甲基-4′-氟-5，6，7-三羟基黄酮(灯盏花乙素衍生物-1)的制备
在100mL茄形瓶中依次加入4′-氟-2，4-二甲氧基-3-乙酰氧基-6-羟基查尔酮9.4g(26mmol)，SeO2 2.9g(13mmol)，DMSO溶解后，100℃油浴回流搅拌6小时，反应完全后冷却至室温，将体系缓慢滴加进100mL 5％亚硫酸钠水溶液里，剧烈搅拌，渐渐有灰黄色固体析出，抽滤，用蒸馏水洗涤后干燥，得灰黄色固体9.2g，产率97％。粗品不经纯化直接用于下一步反应。该过程的反应式如下所示：
Figure GDA0002785430690000081
25mL圆底瓶，加入上一步制得的2-(4-氟苯基)-5,7-二甲氧基-6-乙酰氧基-黄酮化合物2g，氩气保护下，50mL1当量BF3·Et2O溶解后，-10℃搅拌8小时，冷却，体系缓慢滴加进100mL冰水中搅拌，有黄色固体生成，抽滤，干燥滤饼，将滤饼用甲醇重结晶，得灰黄色固体(化合物1)1.35g，产率81％。化合物1的理化实验数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.6(s,1H),10.51(s,1H),8.74(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(s,1H),6.56(s,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-108.1.HRMS(ESI):m/z calcd for C15H10FO5[M+H]—:289.0507；found:289.0506。上述过程的反应式如下所示：
Figure GDA0002785430690000082
25mL茄形瓶中加入上述制备的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮(150mg，0.52mmol)，10mL丙酮溶解后，加入吗啉(1.56mmol)，37％甲醛溶液0.117mL，0.48mL醋酸，搅拌加热60℃回流8h，体系渐渐由灰黄色变为黄色，反应完毕后，将体系旋干，用水/(二氯甲烷：甲醇＝10：1)体系萃取三次，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥后浓缩，乙腈重结晶，得黄色固体，灯盏花乙素衍生物-1，收率60％。灯盏花乙素衍生物-1的理化实验数据：1HNMR(400MHz,DMSOd6)δ8.14(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H),6.93(s,1H),3.92(s,2H),3.60(s,4H).2.59(s,4H).HRMS(ESI):m/z calcd for C20H17NO6 F[M-H]-:386.1040；found:386.1045。上述过程的反应式如下所示：
Figure GDA0002785430690000091
实施例2：灯盏花乙素系列样品对脑缺血再灌注小鼠治疗作用的药理实验
供试品：受试药物1：灯盏花乙素原料：批号M1520170606，灯盏花乙素含量99.99％，昆明龙津药业股份有限公司提供；受试药物2：灯盏花乙素衍生物-1，由实施例1制得；
阳性对照药：尼莫地平：货号为MB1484-25G，包装规格：25G/瓶x1瓶，RT密封保存；丁苯酞；阿司匹林；
实验动物：
雄性C57小鼠，体重20-25g；
造模方法：
小鼠经3％戊巴比妥钠(80mg/kg)中深度麻醉后，于颈正中处逐层切开小鼠皮肤及皮下组织，分离胸锁乳突肌，切断二腹肌前腹，暴露右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)和颈外动脉(ECA)，使用电凝器凝结ECA上甲状腺动脉和咽动脉并剪断；结扎ECA的远心端，并在其近心端挂线，暂时夹闭CCA和ICA，剪断ECA，将线栓从ECA残端插入ICA，结扎ECA残端，移除ICA的动脉夹，由ICA向内上方缓慢推进；适当调整方向，插入到线栓标记处(从CCA分叉处计算10mm)，60min后移去线栓，无活动性出血后缝合切口，后再灌注24h；手术过程中维持环境温度36～37℃。
分组：
小鼠随机分为7组：空白对照组、MCAO组、尼莫地平组、依达拉奉组、丁苯酞组、灯盏花乙素原料组、灯盏花乙素衍生物-1组；
给药：
动物造模前7天连续给予灯盏花乙素系列样品，于造模后当天再给药一次；给药方式如表1:
表1不同组别的给药方式数据表
Figure GDA0002785430690000101
实验方法：
小鼠经MCAO再灌注24h，经Bederson神经功能评分后处死，取脑组织进行脑梗死体积测定：
1、Bederson神经功能评分：观察神经行为学变化并打分：0分为无障碍；1分为不能伸展右前肢；2分为向右侧旋转；3分为向右倾倒；4分为无自主活动伴意识障碍；5分为死亡；
2、脑梗死体积测定：2％TTC染色：使用3％戊巴比妥钠腹腔注射深度麻醉小鼠，断头剥离大脑，去除嗅球和脑干，生理盐水冲洗后立即放入-20℃冷冻10-30min，取出，置于脑模具中，横向切4～5片，浸入37℃2％TTC中避光染色10～30min，4％多聚甲醛固定，拍照，使用软件Image pro plus计算脑梗死体积，梗死体积百分比计算公式为％＝(梗死面积×切片厚度)/(切片面积×切片厚度)×100％；
实验结果：
1、Bederson评分手术对照组的打分为2.83±1.17，阳性对照尼莫地平用药组的打分为1.83±0.75，阳性对照组阿司匹林的打分为1.67±0.82，阳性对照组丁苯酞试药组打分为1.50±0.84，灯盏花乙素衍生物-1试药组的打分为0.67±1.03，灯盏花乙素原料药试药组的打分为0.33±0.82；
2、手术对照组的梗死体积百分比为45.00±6.16％，阳性对照尼莫地平用药组的脑梗死体积百分比为32.67±4.59％，阳性对照组阿司匹林的脑梗死体积百分比为22.67±3.56％，阳性对照丁苯酞试药组的脑梗死体积百分比为15.17±3.76％，灯盏花乙素衍生物-1试药组的脑梗死体积百分比为4.83±3.31％，灯盏花乙素原料药试药组的脑梗死体积百分比为36.50±6.63％。
TTC染色检测脑梗死体积如图1所示。
上述药理试验证明了灯盏花乙素衍生物-1可显著减少MCAO/R引起的脑梗死体积和神经功能缺损，对缺血性脑卒中具有明显的治疗作用，可将本发明制备的灯盏花乙素衍生物用于心脑血管疾病、缺血性脑卒中和血液凝集疾病等药物中的应用。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (9)

1.如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物在制备预防和或治疗缺血性脑卒中药物中的应用；
Figure FDA0004096695680000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法，包括：
在酸性催化剂的作用下，将如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮、吗啉和甲醛在有机溶剂中进行曼尼希反应，得到如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；
Figure FDA0004096695680000012
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述酸性催化剂选自醋酸、甲酸和苯甲酸中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述如式(Ⅱ)所示的4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮的制备方法具体为：
将如式(Ⅲ)所示的化合物依次进行氧化关环和脱甲基反应，得到4′-氟-5,6,7-三羟基黄酮；
Figure FDA0004096695680000021
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述氧化关环的催化剂为SeO2，所述SeO2与所述式(Ⅲ)所示的化合物的摩尔比为(0.1～1.5)：1；所述脱甲基反应在无氧环境下进行，所述脱甲基的试剂为BF3·Et2O时，所述BF3·Et2O与氧化关环得到的产物的摩尔比为1：(1～15)。
7.一种制剂，包括药学上可接受的辅料和权利要求1所述的如式(Ⅰ)所示的灯盏花乙素苷元衍生物；
Figure FDA0004096695680000022
8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液剂、滴丸、注射剂或冻干粉针剂。
9.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的一种或多种；所述填充剂选自淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸中的一种或多种；所述崩解剂选自琼脂、碳酸钙、土豆淀粉、木薯淀粉、海藻酸、硅酸盐、碳酸钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇和月桂硫酸钠中的一种或多种；所述粘合剂选自羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖和阿拉伯胶中的一种或多种。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731459A (zh) * 2012-06-15 2012-10-17 南京中医药大学 灯盏乙素苷元Mannich衍生物及其制备方法和应用
CN106117173A (zh) * 2016-06-18 2016-11-16 昆药集团股份有限公司 一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法、制剂与应用
CN107501222A (zh) * 2017-08-11 2017-12-22 昆药集团股份有限公司 一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法与应用
CN107759551A (zh) * 2016-08-22 2018-03-06 昆明龙津药业股份有限公司 一种灯盏花乙素苷元的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102731459A (zh) * 2012-06-15 2012-10-17 南京中医药大学 灯盏乙素苷元Mannich衍生物及其制备方法和应用
CN106117173A (zh) * 2016-06-18 2016-11-16 昆药集团股份有限公司 一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法、制剂与应用
CN107759551A (zh) * 2016-08-22 2018-03-06 昆明龙津药业股份有限公司 一种灯盏花乙素苷元的合成方法
CN107501222A (zh) * 2017-08-11 2017-12-22 昆药集团股份有限公司 一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
生物活性多甲氧基黄酮类及其烯基醚衍生物的合成研究;刘莉;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)医药卫生科技辑》;20110415(第4期);9 *

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