JPS60255774A

JPS60255774A - テトラヒドロナフタレン誘導体

Info

Publication number: JPS60255774A
Application number: JP59112438A
Authority: JP
Inventors: Soji Kanao; 金尾　宗史
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-06-01
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1985-12-17
Also published as: JPH0530830B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式％式％）Ｎ２Ｈ−靴　（０ボ（工）還＝Ｊ（式中、Ｒ１は水素原子あるいは低級アルキル基を、＋
＋＋及び餡は同じ又は具なって０〜６の整数を示す。）
で表わされる化合物及びその塩に関する。

〔産業上の利用分野〕

本発明の目的物である一般式（１）の化合物はトロンボ
キサンＡ２（以下Ｔ　Ｘ　Ａ２　）合成阻害作用を有し
ており、ＴＸＡ２が関与すると考えられる疾患、たとえ
ば狭心症、心筋梗塞のような虚血性心疾患、脳血管障害
及び抽栓症の予防ならびに治療に有用である。

〔従来の技術と問題点〕

ＴＸＡ２は生体内でアラキドン酸より生合成される生理
活性物質である。さらに詳しく説明すると、アラキドン
酸はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランディン
Ｇ２（以下ＰＧθ）。

２さらにプロスタグランディン非、（以下ＰＧＨ２）とな
る。このＰＯＣ３とＰＧＨ２より種々の酵素によってプ
ロスタサイクリン（以下ｐｃｙＩ２）、プロスタグラン
ディンＥ２（以下ＰＣ＆）、プロスタグランディンＦ２
．　（以下Ｐ　Ｇ　Ｆ２ａ　）　、　Ｔ　Ｘ　Ａ２等が
産生される。Ｔ　Ｘ　Ａ２の生理活性については非常に
強力な血小板凝集作用と血管収縮作用が知られている。

一部の狭心症の患者では発作時にＴＸ　Ａ２の光道する
例が知られている。（Ｍ、　Ｔａ６ａら。

Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　、　６４巻、６号、１１０７
頁、１０８１年）ＴＸＡ２産生を抑制する化合物として
はアセチルサリチル酸、インドメサシン等のシクロオキ
シゲナーゼ阻害薬及びダシキシベン（４−（２−（１−
イミダゾリル）エトキシ〕安息香酸塩酸塩）を代表とす
るＴ　Ｘ　Ａ２合成酵素阻害薬が挙げられる。前者のシ
クロオキシゲナーゼ阻害薬はＴＸＡ２の産生抑制以外に
他のプロスタグランディン類９例えばＰ　ＧＩ２１　Ｐ
　Ｇ　ｋ等の生成も抑制する。ＰＧＩ２はＴ　Ｘ　Ａ２
と相反する作用、すなわち血小板凝集阻害作用と血管拡
張作用を有しており、この生成抑制は狭心症、心筋梗塞
等の虚血性の疾患にとって好ましいとはいえない。

一方、ＴＸＡ、合成酵素阻害薬はＴ　Ｘ　Ａ２の生産量
を抑制するが、他のプロスタグランディン類。

例えばＰＧ　Ｉ２．　ＰＧＦ４．　ＰＧＦ２ａ等の生産
量をむしろ増加させるので、虚血性心疾患に対してはシ
クロオキシゲナーゼ阻害薬より好ましい。

しかしながら、既知のＴ　Ｘ　Ａ２合成酵素阻害薬であ
るダシキシベンは現在臨床試験が行なわれているが、高
濃度にするとシクロオキシゲナーゼ阻害薬性を発現する
。

本発明者らは、従来のＴ　Ｘ　Ａ２合成抑制作用を有す
る化合物のかかる欠点を克服すべく鋭意検討した結果本
発明を完成した。

即ち１本発明は一般式（１）の化合物及びその塩に関す
るものである。

塩としては塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸及びフマール
酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸。

ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸。

メタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩、又Ｒ１が水
素原子の場合にはカルボキシル基のナトリウム壌、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩及びカルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩をあげることができる。

本発明の一般式（１）の化合物は以下に示す方法で製造
することができる。

（ｎ）　（ＩＩＩＬ）Ｎ”Ｎ−Ｒ’（ッ）しゴ（工′）（式中、Ｒ２は低級アルキル基を、Ｒ３はアシル基を、
Ｘはハロゲンを表わし２ｍ及びルは前記に同じである。

）即ち１式（ｍ）の化合物を無溶媒又はベンゼン。

トルエン等のＩＩ中、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化
リン等のハロゲン化剤と処理すると式（１）の化合物が
生成する。これをアセトニトリル。

テトラヒドロフラン等の溶媒中、１−アセチルイミダゾ
ール、１−プロピオニルイミダゾール。

１−ベンジルイミダゾール等の１−アシルイミダゾール
と、室温より溶媒の沸点までの温度で反応させることに
より式（Ｉ）の化合物のうち　Ｒ１が低級アルキル基で
ある式（０の化合物を製造することができる。得られた
式（０の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ又は塩酸等の無機酸を用いて加水分解するこ
とにより式（１）の化合物のうちＲ１が水素である式（
ｒ）の化合物を製造することができる。

〔発明の効果〕

式（１）の化合物は強力なＴＸＡ２合成阻害活性を有し
ている。その活性の強度については、ラット血液より得
られる多血小板血漿（ＰＲＰ）にアラキドン酸を添加し
て産生されるＴ　Ｘ　Ａ２の安定代謝産物であるトロン
ボキサンＢ２（以下ＴＸＢ２）の産生量を特異的放射免
疫分析法（ラジオイムノアッセイ法ＣＲＩＡ法））にて
測定し。

対照群と比較してＴ　Ｘ　Ａ２合成に対する５０％阻止
モル濃度（Ｉ　Ｃｓｏ値）をめ、これを指標とした。

また、ＴＸＡ２合成阻害の選択性については次に述べる
方法によりめた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰ
　Ｇ　Ｉ２等の他のプロスタグランディン類の産生量が
低下する。そこで先のＴＸＢ２産生量を測定する際にＰ
　Ｇ　Ｉ２の産生量を測定して対照群と比較してＰ　Ｇ
　Ｅ２産生増加度をめ２次いでこれとＴ　Ｘ　Ｂ２産生
抑制量との比をめ、これをＴＸＡ２合成抑制の選択性指
標とした。

この指標が大きい程ＴＸＡ２合成阻害の選択性が高いこ
とを意味する。

本発明の化合物は既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬のダシ
キシベンに比して活性の強度及び選択性に優れていた。

以下本発明を実施例及び試験例により説明する０本発明化合物の原料である一般式（１１）の化合物は殆
んど新規化合物であり、この合成法の一例を以下の参考
例に示す。

参考例１６−（ヒドロキシメチル）−１，２，８゜４−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチル（１）６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフタレンカルボン酸６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−す７
タレンカルボン酸エチル臭化水素酸塩１５．２９を濃塩
酸１２−１水１０−に溶かす。

これを０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム４．４６り、水
７−の溶液を滴下する。これを０°Ｃで３０分間攪拌し
、ジアゾニウム溶液を調整する、亜硫酸ナトリウム０．
２９を水８６−に溶かし硫酸銅・五水和物１．２８９を
加え攪拌する。これに酢酸ナトリウム８３．４９を加え
１次にパラホルムｚ、ｓｓ９．塩酸ヒドロキシルアミン
５４８ｇ及び水８５′Ｊの溶液を加える。この溶液を１
０°Ｃに冷却し、先のジアゾニウム溶液に酢酸ナトリウ
ム７りを加えた溶液を滴下する。

滴下後１時間攪拌し１次に濃硫酸５０−を加えて２時間
加熱還流する。今後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残液に４０％亜硫酸水
素す）　ＩＪウム水溶液４０−を加え６０〜８０’Ｃに
８時間加熱攪拌する。反応液を酢酸エチル１００−と振
とうし。

水層を分取する。濃硫酸１５−を加え、１８時間室温で
攪拌し、続いて３０分加熱還流する。

冷接酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後減圧乾
固する。残渣を石油エーテルで洗浄し。

表題化合物の黄色粉末８．４６９（収率３８％）を得る
。融点２０５〜２１２°Ｃ０（２）６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフタレンカルボン酸エチル上記で製した化合物４．４９をエタノール１５０ｄ及び
硫酸２−の混液に加え１時間加熱還流後、減圧濃縮する
。残渣をクロロホルムに溶かし、水洗、乾燥後減圧濃縮
し２表題化合物の黄色油状物５．０９（収率定量的）を
得る。

（３）６−（ヒドロキシメチル）　−１，２，８，４−
テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチル上記で
製した化合物５．０９をエタノール１００−に溶かす。

水冷下水素化ホウ素す）　リウム０．４りを少量づつ加
える。２０分攪拌後２Ｎ−塩酸を加え減圧濃縮する。残
液をクロロホルムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後
。

減圧濃縮して表題化合物の黄色油状物５，０３９（収率
定量的）を得る。

１）（−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣ１３）δ：１．
２８　（８Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＣＯｚＣＨ２（
Ａ３ｓ　）１．７６　（ＩＨ，ｓ、　−ＯＨ）１．６〜２．４　（２Ｈ，ｍ、ナフタレン８位水素）２
．５〜８．１　（５Ｈ，ｍ、ナフタレン１，２．４位水
素）４．１８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＣＯｘ
ＯｊＧＨｚ　）４．６１　（２Ｈ，ｓ、−Ｃ蜘０Ｈ）７．０９　（３Ｈ，ｍ、ナフタレン５，７．８位水素）
参考例２．　２−（６−（ヒドロキシメチル）−１、２
，８，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕酢酸エチル（１）２−（６−ジアツー１．２．８．４−テトラヒド
ロ−１−ナフチル）酢酸エチル５０％水素化ナトリウム２．７１をテトラヒドロフラン
１２０１１１１１にけん濁し、トリエチルホスホノアセ
テ−）１４．５９を加え室温にて１５分攪拌する。次に
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフ
トニトリル１０．２９を加え１時間加熱還流する。冷接
、水を加え酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗、乾
燥後、減ＩＦ濃縮する。残渣をシリカゲル１００９を用
いてカラムクロマトにて精製する。得られた油状物をエ
タノール８０ｔＩＬｔに溶かし、１０％パラジウム炭１
．５ｇを用いて接触還元する。水素吸収が終了した後、
触媒を濾去する。濾液を減圧濃縮して表題化合物の結晶
１２．１９（収率８８％）を得る。融点４５〜４７°Ｃ
０（２）２−（６−（アミノメチル）　−１，２，８，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル〕酢酸エチル上記で製し
た化合物０．７８９にエタノール１０−、ラネー二、ケ
ル触媒０．５−を加え接触還元する。水素の吸収終了後
、触媒を濾去し。

濾液を減圧濃縮する。残渣を２Ｎ−塩酸と処理し９次い
で酢酸エチルと振とうし、水層を分取する。水層を水酸
化ナトリウム水溶液にてｐＨ９〜１０とし、酢酸エチル
にて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し１表
題化合物の油状物０．６２７（収率８８％）を得る。

ＩＨ−ｕＭｎ（ｃｎｃｌｘ）δ：０．５〜２．０　（２Ｈ，ＩＩＩ、　ＩＨ２）１．２６
　（８Ｂ、　ｔ、　−００ｘＣｊＨｘＯＨ３）２．５〜
８．１　（６Ｈ，ｍ、ナフタレン２，８．４位水素）８
−８　（ＩＨ＋　ｍ、す７タレン１位水素）８．８〜４
．４　（２Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２−ＩＨ２）４．１８　（
２Ｈ，ｑ、　−ＣＣｈＣｊｆｉＣＨｓ　）６．９〜７．
１　（３Ｈ，ｍ、ナフタレン５，７．８位水素）（８）
２−（６−（アセトアミノメチル）−１，２゜８．４−
テトラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチル上記で製した化合物０．６２９をクロロホルム５−及び
ピリジン１−の混液に溶かし、無水酢酸０．５−を加え
る。２日間放置後、水５−を加え１時間攪拌する。有機
層を分取し、水洗、乾燥後、減圧濃縮し２表題化合物の
油状物ｏ、７１り（収率定量的）を得る。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｄ５　）δ：１．
２６　（８Ｈ，ｔ、−Ｃ４Ｃ七Ｃル）１．８５　（４Ｍ
、　ｍ、す７タレン２．本位水素）１．９７　（８Ｈ，
ｓ、　−ＮＨ−ＣＯＣＨ３）２．２〜２．６　（２Ｈ，
ｍ、　−ＣＨ３ＣＯ２−）２．７２　（２Ｈ，＋ａ、す
７タレン４位水素）８．２　ｓ　（１ｏ、　ｍ、ナフタ
レン１位水素）４−２８　（２１（＋　Ｑｌ−ＣＯｚＯ
）ｈ（Ｈ３）ｆｌ、９〜７．１　（８Ｈ，ｍ、ナフタレ
ン５，７．８位水素）（４）　２−（６−（アセチルオ
キシメチル）　−１゜２．８．４−テトラヒドロ−１−
す７チル）酢酸エチル上記で製した化合物２．９りを無水酢酸５〇−及び酢酸
１０−の混液に溶かし水冷下に亜硝酸ナトリウム７．５
９を２時間要して加える。水冷下請に１時間攪拌した後
、減圧濃縮する。残渣をＩＮ−塩酸にて処理し、クロロ
ホルムにて抽出する。抽出液を水及び炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム飽和水溶液にて順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮する
。

得られた油状の残渣をベンゼン２００−に加え２４時間
加熱還流する。冷接１反応液を水洗。

乾燥後、減圧濃縮すると１表題化合物の油状物？、、８
９（収率７９％）を得る。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３　）δ：１．２７
　（８Ｍ、　ｔ、　ｃ〜ＣＨｘＧＨｐ　）１．５〜２．
１　（４Ｈ，ｍ、す７タレン２，８位水素）２．１８　
（８Ｈ，ｓ、　ＣルＣｏｏ　）２．８〜２．８　（４Ｈ
，ｍ、ナフタレン４位水素、Ｃ３ｉ（Ｃ？）８．８　（
ＩＨ，ｌ、ナフタレン１位水素）４．１４　（２Ｈ，Ｑ
、−ｃｏ２ｃ蜘ＣＨ３）５．０　（２Ｈ，ｓ、−ＧＨ２
ｏ−）６．９〜７．２　（８Ｈ，ｍ、す７タレン５．？、８位
水素）（５）２−（６−（ヒドロキシメチル）　−１，
２，８゜４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕酢酸エチル
上記で製した化合物２．８９をエタノール１０〇−及び
濃硫酸１−の混液に加え２０時間加熱還流する。減圧濃
縮し、炭酸水素す）　ＩＪウムにて中和し、クロロホル
ムにて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し２
表題化合物の油状物２．１９を得る。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣ！、　）δ：１．
２７　（８Ｈ，ｔ、　−００２０Ｈ２０Ｈｓ　）４．１
４　（２）１．　ｑ、−ＣＯｚＣＨ９ｃＨ３）４．５７
　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２０Ｈ）実施例１．６−（１−イミダゾリルメチル）−１、２，
８，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ル塩酸塩参考例１で製した６−（ヒドロキシメチル）−１，２，
８，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボン酸エチ
ル５．０８９を塩化チオニル４〇−と混合し、１．５時
間加熱還流した後、減圧濃縮する。残液を無水アセトニ
トリル１００−に溶かし、ヨウ化ナトリウム８．２２９
及び１−アセチルイミダゾール８．９４９を加えて１．
５時間加熱還流する。減圧濃縮し、残渣にメタノール１
００−を加え攪拌し、減圧濃縮する。残渣に水を加え炭
酸水素ナトリウムにて中和し、クロロホルムで抽出する
。抽出液を水洗、乾燥後。

減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トにて精製する。８％エタノール含有クロロホルムにて
溶出し、６−（１−イミダゾリルメチル）　−１，２，
δ、４−テトラヒドロー２−す７タレンカルボン酸エチ
ルの油状物を得る。

これをエタノールにけん濁し、塩化水素−エタノール溶
液を加え、減圧乾固し１表題化合物の無色結晶４．８９
（収率７０％）を得る。融点１７０〜１７２°Ｃ０ ’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−ａｇ）δ：１
．１９　（３Ｈ，ｔ、−ＧＯ２ＣＨｚＣ上３）１．５〜
８．０　（７Ｈ，ｍｌ、ナフタレン１，２，８．４位水
素）４．１　（２Ｈ，ｑ、　−ｃへＣ歩ＯＨ！　）５．
３７　（２Ｈ，８，−ＣＨｇ−）７．１６　（８Ｈ，ｓ、ナフタレン５．７．８位水素）
７．６　’Ｉ　（ＩＨ，ｔ、イミダゾール４位水素）７
．７９（ＩＨ，ｔ、イミダゾール５位水素）９．８７　
（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位水素）実施例２　６−（
１−イミダゾリルメチル）＝１、２．８．４−テトラヒ
ドロ−２−ナフタレンカルボン酸塩酸塩実施例１で製した化合物４．５９を濃塩酸１５−及びメ
タノール８０′ＩＬｔの混液に加え、２０時間加熱還流
する。減圧濃縮して表題化合物の無色プリズム晶２，５
２９（収率６１％）を得る。

融点１９８〜２２８°Ｃ，。

元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　７０Ｉ　Ｎ　２０ｔとし
て計算値　Ｃ６１，５４，Ｈ５，８５，Ｎ　９．５７実
験値　Ｃ６１，５１，Ｈ５，６７、Ｎ　９．１９’Ｈ−
Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（珈Ｏ）δ：１．５〜８．１　（
７Ｈ，ｍ、ナフタレン１，２，８．４位水素）７．１３
　（３Ｈ＋　８．ナフタレン５．７．８位水素）７．４
１　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール４又は５位水素）７．４
８　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール５又は４位水素）８．７
３　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位水素）実施例８　２
−（６−（１−イミダゾリルメチル）−１，２，８，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル〕酢酸エチル（１）２−（６−（クロロメチル）　−１，２，８，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル通酸エチル参考例２で製
したｇ−（６−（ヒドロキシメチル’　”’　ＬＬ８．
４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕酢酸エチル１．８９
をベンゼン４０−に溶解する。これに塩化チオニル４−
を加え、１時間加熱還流後、減圧乾固する。水を加えて
攪拌し。

炭酸水素ナトリウムにて中和し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の
無色油状物１．８９を得る。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ｃｏｃｔ３）δ：１．２
７　（８Ｈ，ｔ、　−ＧＯ２０Ｈ２Ｃ旦３）１．８　（
４Ｈ，ｉｔ、す７タレン２．８位水素）２．８〜２．６
　（２Ｈ，ｍ、−ｃＨ２ｃ０２−）２．７４　（２Ｈ，
ｍ、ナフタレン４位水素）８．８　（ＬＨ，ｍ、ナフタ
レン１位水素）４．１５　（２Ｈ，ｑ、−００２０ジＣ
Ｈ３）４．４９　（２Ｈ，ｓ、−Ｃルミｔ）（２）　２−　（６−（１−イミダゾリルメチル）−１
、２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕酢酸エチ
ル（１）で製した化合物１．８ｇ、１−アセチルイミダゾ
ール０．９７及びヨウ化ナトリウム１．２７をアセトニ
トリル２ＱｔＲ１に加え、１．５時間加熱Ｗ流後、減圧
濃縮する。残渣を炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液にて処
理し、酢酸エチルにて抽出する。

抽出液をＩＮ−塩酸と振とうし、水層を水酸化ナトリウ
ムで弱アルカリ性とする。クロロホルムで抽出し、抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮して表題化合物の油状物０
．６８９を得る。

’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ｃＤｃｔ３　）δ：１．
２６　（８Ｈ，ｔ、−ｃｏｚｃ）１２ｃ旦３）１．８　
（４Ｈ，ｍ、ナフタレン２．８位水素）２．３〜２．６
　（２Ｈ，ｍ、　−Ｃ）ｂｃＯｚ　−）２．７　（２Ｈ
，ｍ、ナフタレン４位水素）８．８　（ＩＨ，町す７グ
レン１位水素）４．１４　（２Ｈ，ｑ、−ＣＯ２ＣルＣ
Ｈ３）５．０　（２Ｈ，１１，−ｃ歩−）６．８〜６．９　（８８，ｍ、ナフタレン５．７．８位
水素）７．０５　（２Ｈ，ｍ、イミダゾール４，５位水
素）７．４７　（ＩＨ，Ｓ、イミダゾール２位水素）実
施例４　２−（６−（１−イミダゾリルメチル）　−１
，２，８，４−テトラヒドロ−１−ナフチル〕酢酸塩酸
塩実施例８で得た化合物０．６５９をエタノール７−１水
７−及び水醗化ナトリウム０．２８９の混合物に加え、
１時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、濃塩酸を加
えてｐＨ２とし、減圧乾固する。残渣を室温にてエタノ
ールと処理し。

不溶の無機塩を濾去し、濾液を減圧乾固する。

残渣を水及びアセトンより晶析して表題化合物の無色結
晶ｏ、４ｓ９（収率７１％）を得る。融点１８９〜１９
０°Ｃ０元素分析値　Ｃ＋６Ｆｈ＊ＧＩＮ２０ｚとして計算値　
Ｃ６２，６４，Ｈ６，２４，Ｎ　９．１８実験値　０６
２．７４．　Ｈ６，０８，Ｎ　８．９８ＩＨ−Ｎ　Ｍ　
Ｒスペクトル（Ｄ２０）δ：１．６　（４ＨＩ　ＩＩ、
ナフタレン２，８位水素）２．１〜２．８　（４Ｈ，ｍ
、ナフタレン４位水素、−ｃ旦２ＧＯ２）８．０５　（
ＩＨ，ｍ、す７グレン１位水素）へ５．２８　（２Ｈ，Ｓ、　−０Ｈ２−Ｎ　Ｎ　）゛亡＝
ノ′ ７．０９　（８Ｈ，ｓ、ナフタレン５；７，８位水素）
７．４　（２８，ｄ、イミダゾール４．５位水素）８．
７５　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位水素）試験例体重２８０〜８２０９の雄性ウィスター今道系ラットよ
りベンドパルビタール麻酔下に−ＣＪＩｉ穿刺にてクエ
ン酸加血（血液９容に対して８．１８％クエン酸ナトリ
ウム１容を添加）を採取し、室温１　２８０Ｘりで７分
間遠心した。

得られた上清（ｐＲｐ）をｐｐｐ（乏血小板血漿）で希
釈して、血小板数を５　Ｘ　１０”個／−に調整し、以
下の試験に用いた。ＰＰＰとしてはＰＲＰ分離後の残液
を１，５００Ｘ９で１０分間遠心し、得られる上清を用
いた。

ＴＸＡ２及びＰ　Ｇ　Ｋ２生成度応とその測定検体溶液
１０μｌに上記のｐＲＰ　９０μｌを加え１分間振とう
したのち、この混合液の９０μｌをとって５ｍＭのアラ
キドン酸ナトリウム溶液１０μｔと合一し、室温で振と
うした。５分間振とうしたのち、この混液の１０μｔを
とって１００μＭのフルルビプロフェン溶液９０μ！中
に加え反応を停止した。反応液を１ｏｏｏｘ９で５分間
遠心し、得られた上清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定分
解物）とＰＧＫ２濃度をＭｏｒｒｉｓらのラジオイムノ
アッセイ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｃｌｉｎｓ　２１．
７７１゜１９８１）に従って測定した。各検体及び試薬
は生食液またはメタノールに濃厚溶液となるように溶解
し、生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。

Ｔ　Ｘ　Ａ２合成抑制率を下記式にて算出し、ＴＸＡ２
合成抑制活性を５０％の抑制率を示す検体の濃度（Ｉ　
Ｏ５ｏ　）で表わした。

血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、ＴＸ
Ｂ２のみならず、ＰＧＥ２及びＰ　Ｇ　Ｆ２ａの生成が
抑制されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、　Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔ。

Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　７１．８８２４．１
９７４　）、逆に。

Ｔ　Ｘ　Ａ２合成酵素の欠乏または抑制によりＰ　Ｇ　
Ｅ２１Ｐ　Ｇ　Ｆ２（！及びＰＧＤ２の生成が増加する
こと（Ｄｅｆｒｅｙｎら、　ＢｒｏｔＪ、　Ｈａｅｍａ
ｔｏｌ、　４９．　２９．　１９８１　）が知られてい
る。そこで、下記式にて、ＴＸＡ２合成抑制の選択性指
標を算出し、ＴＸＡ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼ
の両酵素に対する作用の関係を示した。

Ｔ　Ｘ　Ａ、合成抑制の選択性指標この数値が大きいほど、ＴＸＡ２合成抑制作用が強く、
シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。

以上の試験例にて得られた本発明化合物の活性を下表に
示す。

Claims

【特許請求の範囲】一般式（式中　Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を。ｍ及び路は同じ又は異なって０〜６の整数を示す。）で
表わされる化合物及びその塩