JPS61100575A - チアゾ−ル誘導体 - Google Patents
チアゾ−ル誘導体Info
- Publication number
- JPS61100575A JPS61100575A JP22018684A JP22018684A JPS61100575A JP S61100575 A JPS61100575 A JP S61100575A JP 22018684 A JP22018684 A JP 22018684A JP 22018684 A JP22018684 A JP 22018684A JP S61100575 A JPS61100575 A JP S61100575A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- txa2
- acid
- lower alkyl
- Prior art date
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- Granted
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- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中 Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なって水素原子又は
低級アルキル基を、Ｓは１〜３の整数を示す）で表わさ
れるチアゾール誘導体及びその塩に関する。
低級アルキル基を、Ｓは１〜３の整数を示す）で表わさ
れるチアゾール誘導体及びその塩に関する。
（産業上の利用分野）
本発明の一般式（りの化合物はトロンボキサンＡｘ（以
下Ｔ Ｘ Ａｍと略す）合成阻害作用を有しており、
ＴＸＡ２が関与する疾患、たとえば狭心症。
下Ｔ Ｘ Ａｍと略す）合成阻害作用を有しており、
ＴＸＡ２が関与する疾患、たとえば狭心症。
心筋梗塞のような虚血性心疾患、脳血管障害及び血栓症
の予防、治療に有用である。
の予防、治療に有用である。
（従来の技術）
τＸ Ａ２は生体内で７ラキドン酸より生合成される生
理活性物質である。さらに詳しく説明するとアラキドン
酸はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランディン
Ｇ２（以下ＰＧＧ２）、プロスタグランディンＨ２（以
下ＰＧＨ２）となる。
理活性物質である。さらに詳しく説明するとアラキドン
酸はシクロオキシゲナーゼによりプロスタグランディン
Ｇ２（以下ＰＧＧ２）、プロスタグランディンＨ２（以
下ＰＧＨ２）となる。
このＰＧ（ｑ、Ｐ３Ｎ４から種々の酵素によってプロス
タサイクリン（以下ＰＧ１．）、プロスタグランディン
１２（以下ＰＧΣ２）、プロスタグランディンＦ２ａ
）及びＴ Ｘ Ａ、等が産生される。
タサイクリン（以下ＰＧ１．）、プロスタグランディン
１２（以下ＰＧΣ２）、プロスタグランディンＦ２ａ
）及びＴ Ｘ Ａ、等が産生される。
Ｔ Ｘ Ａ２の生理活性については９強力な血小板凝集
促進作用と血管収縮作用が知られており。
促進作用と血管収縮作用が知られており。
一部の狭心症患者では狭心発作時にＴ Ｘ Ａ２の産
１′生が光道してい不例が知られている。
１′生が光道してい不例が知られている。
（Ｍ、 Ｔａｄａら、 Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、
６４巻、６号、１１０７頁。
６４巻、６号、１１０７頁。
１９８１年）
ＴＸＡｚの産生を抑制する薬物としてはアスピリン及び
インドメサシン等のシクロオキシゲナーゼ阻害薬並びに
ダシキシベン（４−（：２−（１−イミダゾリル）エト
キシ〕安息香酸 塩酸塩）等のＴＸＡ２合成酵素阻害薬
が知られてい−る。
インドメサシン等のシクロオキシゲナーゼ阻害薬並びに
ダシキシベン（４−（：２−（１−イミダゾリル）エト
キシ〕安息香酸 塩酸塩）等のＴＸＡ２合成酵素阻害薬
が知られてい−る。
前者のシクロオキシゲナーゼ阻害薬はＴＸＡｚの産生抑
制と同時にＰＧＪ２．ＰＧ＆等の他のプロスタグランデ
ィン類の産生をも抑制する。ＰＧ ＩｚはＴ Ｘ Ａ２
と相反する生理活性、すなわち強力な血小板凝集阻害作
用及び血管拡張作用を有しており、ＰＧＩ２の産生抑制
は狭心症、心筋梗塞等の虚血性疾患にとって好ましいと
はいえない。
制と同時にＰＧＪ２．ＰＧ＆等の他のプロスタグランデ
ィン類の産生をも抑制する。ＰＧ ＩｚはＴ Ｘ Ａ２
と相反する生理活性、すなわち強力な血小板凝集阻害作
用及び血管拡張作用を有しており、ＰＧＩ２の産生抑制
は狭心症、心筋梗塞等の虚血性疾患にとって好ましいと
はいえない。
一方後者のＴＸＡ２合成酵素阻害薬はＴ Ｘ Ａ２産生
を抑制するが、ＰＧＩ２．ＰＧＥｚ等の産生については
むしろ増加させるので前者より後者の方がより好ましい
。
を抑制するが、ＰＧＩ２．ＰＧＥｚ等の産生については
むしろ増加させるので前者より後者の方がより好ましい
。
しかしながら既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬も高濃度で
はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を発現する。したがっ
てより選択性の高いＴＸＡ２合成阻害作用を有する化合
物が望まれる。
はシクロオキシゲナーゼ阻害作用を発現する。したがっ
てより選択性の高いＴＸＡ２合成阻害作用を有する化合
物が望まれる。
本発明者らは従来のＴ Ｘ Ａ２合成阻害薬のかかる欠
点を克服すべく鋭意検討した結果本発明を完成した。
点を克服すべく鋭意検討した結果本発明を完成した。
（発明の構成）
本発明は一般式（１）の化合物及びその塩に関するもの
である。塩としては塩酸、硫酸等の無機酸及び７マル酸
、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸。
である。塩としては塩酸、硫酸等の無機酸及び７マル酸
、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸。
トルエンスルホン酸等の有機酸との酸付加基又。
Ｒ２が水素原子である場合にはカルボン酸のナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩及びカルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩及びカルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩があげられる。
次に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法を示す。
（式中、鐙１及び妃はそれぞれ低級アルキル基を示し
Ｒ１は前記に同じである。） 即ち１式（ＩＩ）で表わされる化合物を式儂）で表わさ
れる化合物又は式（ト）で表わされる化合物とテトラヒ
ドロ７ラン、ジオキサン又はジクロロメタン等の溶媒中
水素化ナトリウム、ナトリウムアルフキシトもしくはカ
リウム第三級ブトキシド等の無機塩の存在下もしくは無
存在下反応させることにより式（１）においてＲ２が低
級アルキル基である式（Ｉａ）の化合物を製造すること
ができる。
Ｒ１は前記に同じである。） 即ち１式（ＩＩ）で表わされる化合物を式儂）で表わさ
れる化合物又は式（ト）で表わされる化合物とテトラヒ
ドロ７ラン、ジオキサン又はジクロロメタン等の溶媒中
水素化ナトリウム、ナトリウムアルフキシトもしくはカ
リウム第三級ブトキシド等の無機塩の存在下もしくは無
存在下反応させることにより式（１）においてＲ２が低
級アルキル基である式（Ｉａ）の化合物を製造すること
ができる。
生成した式（ｌａ）の化合物を塩酸、硫酸等の酸又は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて
加水分解することにより式（１）においてＲ２が水素原
子である式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて
加水分解することにより式（１）においてＲ２が水素原
子である式（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。
又２式（１）においてＲ１及び−が共に水素原子を示す
化合物は９式（１）の化合物をピリジン中マロン酸と加
熱することによっても製造することができる。
化合物は９式（１）の化合物をピリジン中マロン酸と加
熱することによっても製造することができる。
（発明の効果）
本発明の式ＣＩ）の化合物は強力なＴ Ｘ Ａ２合成阻
害作用を有する。その活性の強度についてはう、ト血液
より得られる多血小板血漿（Ｐ ＲＰ 、）にアラキド
ン酸を添加して産生されるＴ Ｘ Ａ２の安定代謝物で
あるトロンボキサン−（以下ＴＸＢ２）の産生量を特異
的放射免疫分析法（ラジオイムノア、セイ法ＣＲＩＡ法
〕）にて測定し。
害作用を有する。その活性の強度についてはう、ト血液
より得られる多血小板血漿（Ｐ ＲＰ 、）にアラキド
ン酸を添加して産生されるＴ Ｘ Ａ２の安定代謝物で
あるトロンボキサン−（以下ＴＸＢ２）の産生量を特異
的放射免疫分析法（ラジオイムノア、セイ法ＣＲＩＡ法
〕）にて測定し。
無投与群と比較してＴ Ｘ Ａ２合成に対する５０％阻
止モル濃度（ｒｃｓ、値）を求めた。また、ＴＸ Ａ２
合成抑制に対する選択性に２いては次に述ぺる方法によ
り求めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰＧＩ２
の産生量が減少するが、Ｔ ＴＸ Ａ２合
成酵素を阻害するとＰＧ＆の産生量は増加するので、先
のＴＸ融産生蛍を測定する際にＰ Ｇ Ｅ２の産生量を
測定し、無投与群のそれと比較してＰ ＣＩ！ｚ産生増
加量を求める。これとＴＸＢ２産生抑制量との比を求め
てこれをＴＸＡ２合成抑制の選択性指標とした。この指
標が大きい程ＴＸＡ２合成抑制の選択性が高いことを意
味する。
止モル濃度（ｒｃｓ、値）を求めた。また、ＴＸ Ａ２
合成抑制に対する選択性に２いては次に述ぺる方法によ
り求めた。シクロオキシゲナーゼを阻害するとＰＧＩ２
の産生量が減少するが、Ｔ ＴＸ Ａ２合
成酵素を阻害するとＰＧ＆の産生量は増加するので、先
のＴＸ融産生蛍を測定する際にＰ Ｇ Ｅ２の産生量を
測定し、無投与群のそれと比較してＰ ＣＩ！ｚ産生増
加量を求める。これとＴＸＢ２産生抑制量との比を求め
てこれをＴＸＡ２合成抑制の選択性指標とした。この指
標が大きい程ＴＸＡ２合成抑制の選択性が高いことを意
味する。
本発明の化合物は既知のＴＸＡ２合成酵素阻害薬のダシ
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたＴ Ｘ Ａ
２合成阻害作用を有していた。
キシベンに比して強力でかつ選択性に優れたＴ Ｘ Ａ
２合成阻害作用を有していた。
（実施例）
以下本発明を実施例及び試験例によって説明する。
本発明の原料である一般式（Ｉ［）の化合物は新規化合
物であり、その合成法の一例を参考例に示す。
物であり、その合成法の一例を参考例に示す。
参考例１．４−（５−チアゾリルメチル）ベンズアルデ
ヒド ローアミ７安息香酸エチル１１．９９を水１８−及び＃
塩酸１８ｔＩＬｔの混液にけん濁し氷冷する。
ヒド ローアミ７安息香酸エチル１１．９９を水１８−及び＃
塩酸１８ｔＩＬｔの混液にけん濁し氷冷する。
−５〜Ｏ″Ｃにて亜硝酸す） ＩＪウム６り及び水。
２７ｔｒＬｔの溶液を滴下し、更に０°Ｃにて２０分間
攪拌する。炭酸水素す） ＩＪウムを加え中和する。
攪拌する。炭酸水素す） ＩＪウムを加え中和する。
この溶液をアクロレイン１１．７ｍ、塩化第二銅４．４
９９．酸化カルシウム１．８９及びアセトン９（ｉｔｔ
よりなる氷冷した溶液中に加える。水冷下請に２時間攪
拌後、減圧下にアセトンを留失し、ベンゼンで抽出する
。有機層を分取し水洗。
９９．酸化カルシウム１．８９及びアセトン９（ｉｔｔ
よりなる氷冷した溶液中に加える。水冷下請に２時間攪
拌後、減圧下にアセトンを留失し、ベンゼンで抽出する
。有機層を分取し水洗。
乾燥後、減圧下に濃縮し油状の表記化合物１５．１りを
得る。
得る。
（１）で製した化合物１５．１ｇをチオ尿素４．７８り
と共にエタノール２４０−と混合し２５時間加熱還流す
る。減圧濃縮し残渣を炭酸水素ナトリウムにて中和し、
クロロホルムにて抽出する。
と共にエタノール２４０−と混合し２５時間加熱還流す
る。減圧濃縮し残渣を炭酸水素ナトリウムにて中和し、
クロロホルムにて抽出する。
抽出液を水洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をベンゼン及び
ルーヘキサンの混液より結晶化させ。
ルーヘキサンの混液より結晶化させ。
表記化合物の無色プリズム晶１８．８りを得る。
融点１０８〜１１０℃。
（２）で製した化合物１８．８９をアセトニトリル８０
ｔｎｔに溶かした溶液を塩化第二銅１１．６り。
ｔｎｔに溶かした溶液を塩化第二銅１１．６り。
第三級ブチル亜硝酸エステル１０．４ｇ及びアセトニト
リ＃２００ａｉ！よりなる溶液中に５５〜６０°Ｃにて
滴下する。滴下後６０°Ｃにて２０分間攪拌する。反応
液を冷却し、１５％塩酸１５０−を加え、クロロホルム
にて抽出する。
リ＃２００ａｉ！よりなる溶液中に５５〜６０°Ｃにて
滴下する。滴下後６０°Ｃにて２０分間攪拌する。反応
液を冷却し、１５％塩酸１５０−を加え、クロロホルム
にて抽出する。
抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトに
て精製し表記化合物の油状物１２．１９を得る。
て精製し表記化合物の油状物１２．１９を得る。
”Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＣ；Ａ３）δ：１．３９ （８
Ｈ，ｔ、 −ｃｏ２０Ｈ２ａル）４．１８ （２Ｈ，３
，−〇Ｈ２−） ４．３７ （２Ｈ，ｑ、 −ｃす：３ｃ）１３）７．２
６ （ＬＨ，ｓ、チアゾール４位水素）７．８１ （２
Ｈ，ｄ、ベンゼン環水素）８．０１ （２Ｈ，ｄ、ベン
ゼン環水素）（４）４−（５−チアゾリルメチル）安息
香酸エチル （３）で製した化合物１１．８９を酢酸２００−に溶か
し、亜鉛末５．４９９を加え２時間還流する◇不溶物を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムに溶
かし、水洗、乾燥後、減圧濃縮して表記化合物の油状物
８．４９２を得る。
Ｈ，ｔ、 −ｃｏ２０Ｈ２ａル）４．１８ （２Ｈ，３
，−〇Ｈ２−） ４．３７ （２Ｈ，ｑ、 −ｃす：３ｃ）１３）７．２
６ （ＬＨ，ｓ、チアゾール４位水素）７．８１ （２
Ｈ，ｄ、ベンゼン環水素）８．０１ （２Ｈ，ｄ、ベン
ゼン環水素）（４）４−（５−チアゾリルメチル）安息
香酸エチル （３）で製した化合物１１．８９を酢酸２００−に溶か
し、亜鉛末５．４９９を加え２時間還流する◇不溶物を
濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムに溶
かし、水洗、乾燥後、減圧濃縮して表記化合物の油状物
８．４９２を得る。
（５）４−（５−チアゾリルメチＡＩ）ベンジルアルコ
ール （４）で製した化合物８．４９９をテトラヒドロフラン
６０−に溶かした溶液を水素化リチウムアルミニウム１
．３ｇ及びテトラヒドロ７ランａ〇−よりなるけん濁液
に滴下し、室温にて５時間攪拌する。水冷下反応液に水
２１ｄ、１５％水酸化す） ＩＪウム水溶液２−及び水
６１ｒＬｔを順次滴下し不溶物を濾去する。濾液を減圧
濃縮し、クロロホルムにて抽出する。抽出液を一水洗、
乾燥後減圧濃縮し表記化合物の油状物６．８９を得る。
ール （４）で製した化合物８．４９９をテトラヒドロフラン
６０−に溶かした溶液を水素化リチウムアルミニウム１
．３ｇ及びテトラヒドロ７ランａ〇−よりなるけん濁液
に滴下し、室温にて５時間攪拌する。水冷下反応液に水
２１ｄ、１５％水酸化す） ＩＪウム水溶液２−及び水
６１ｒＬｔを順次滴下し不溶物を濾去する。濾液を減圧
濃縮し、クロロホルムにて抽出する。抽出液を一水洗、
乾燥後減圧濃縮し表記化合物の油状物６．８９を得る。
（６）４−（５−チアゾリルメチル）ベンズアルデヒド
（５）で製した化合物５．０４９をジメチルスルホキシ
ド２５１ｔｔ及びベンゼン２５−の混液に溶かし、ピリ
ジン２−、ジシクロへキシルカルボジイミド１５．２ｇ
及びトリフルオロ酢酸０．９５ｄを加え室温にて７１時
間攪拌する。反応液にエーテル５００−を加え、続いて
シュウ酸６．６８７をメタノール３Ｑｅ＋７に溶かした
溶液を滴下する。８０分間室温にて攪拌後、氷を加えて
不溶物を濾去する。濾液の有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製し表記化合物の油状物
１．７・５ｇを得る。
ド２５１ｔｔ及びベンゼン２５−の混液に溶かし、ピリ
ジン２−、ジシクロへキシルカルボジイミド１５．２ｇ
及びトリフルオロ酢酸０．９５ｄを加え室温にて７１時
間攪拌する。反応液にエーテル５００−を加え、続いて
シュウ酸６．６８７をメタノール３Ｑｅ＋７に溶かした
溶液を滴下する。８０分間室温にて攪拌後、氷を加えて
不溶物を濾去する。濾液の有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトにて精製し表記化合物の油状物
１．７・５ｇを得る。
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（０ＤＣ１３）δ：
４．２７ （２Ｈ，ｓ、 −ａＨ２−）７．３９ （２
Ｈ，（１，ベンゼン環水素）７．６７（ｉＨ，ｓ、チア
ゾール４位水素）７．８７ （２Ｈ，＋１．ベンゼン環
水素）８．７０ （ＩＨ，ｓ、チアゾール２位水素）９
．９８ （ＩＨ，ｓ、 −ＣＨｏ ）実施例１． ）
−８−４−５−チアゾリルメチル例１で製した４−（５
−チアゾリルメチル）ベンズアルデヒド０．２９及Ｕマ
ロン酸１０４■をピリジン０．３−と混合し１００℃に
て４時間加熱する。冷後、希アンモニア水を加え不溶物
を濾去する。濾液を濃塩酸にて酸性とし、析出する結晶
を濾葉し、含水エタノールより再結晶して表記化合物の
無色粉末１１０Ｉ１１９を得る。融点１８８〜１８５℃
。
Ｈ，（１，ベンゼン環水素）７．６７（ｉＨ，ｓ、チア
ゾール４位水素）７．８７ （２Ｈ，＋１．ベンゼン環
水素）８．７０ （ＩＨ，ｓ、チアゾール２位水素）９
．９８ （ＩＨ，ｓ、 −ＣＨｏ ）実施例１． ）
−８−４−５−チアゾリルメチル例１で製した４−（５
−チアゾリルメチル）ベンズアルデヒド０．２９及Ｕマ
ロン酸１０４■をピリジン０．３−と混合し１００℃に
て４時間加熱する。冷後、希アンモニア水を加え不溶物
を濾去する。濾液を濃塩酸にて酸性とし、析出する結晶
を濾葉し、含水エタノールより再結晶して表記化合物の
無色粉末１１０Ｉ１１９を得る。融点１８８〜１８５℃
。
ＩＨ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｊｇ ）δ：４．２１ （２
８，ｓ、−〇穐−） ６．４８ （ＩＨ，＋１． Ｊ−１６Ｈｚ ）７．２５
（２Ｈ，ａ、 Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７．５
２ （２Ｍ、 ＋１． Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）
７．６７ （ＩＨ，ｓ、チアゾール４位水素）フ、７
６ （’ ＩＨ，ｅｉ、 Ｊ−１６Ｈｚ ）８．
７２ （ＩＨ，ｓ、チアゾール２位水素）元素分析 に
ｑ ３ Ｈ１＊ Ｎ ０１ Ｓとして計算値 ０６８．
６Ｂ、 Ｈ４，５２，Ｎ ５．７１分析値 Ｇ ６＆
６１． Ｈ４，４７，Ｎ ５．７６ン醸エチル 参考例１で製した４−（５−チアゾリルメチル）ベンズ
アルデヒド１．０９及び２−（）リフェニルホスホラニ
リデン）プロピオン酸エチル１．５１９をジクロロメタ
ン２５Ｌｔに溶かし室温にて２時間攪拌する。減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し２表記
化合物の油状物０．７９ｇを得る。
８，ｓ、−〇穐−） ６．４８ （ＩＨ，＋１． Ｊ−１６Ｈｚ ）７．２５
（２Ｈ，ａ、 Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７．５
２ （２Ｍ、 ＋１． Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）
７．６７ （ＩＨ，ｓ、チアゾール４位水素）フ、７
６ （’ ＩＨ，ｅｉ、 Ｊ−１６Ｈｚ ）８．
７２ （ＩＨ，ｓ、チアゾール２位水素）元素分析 に
ｑ ３ Ｈ１＊ Ｎ ０１ Ｓとして計算値 ０６８．
６Ｂ、 Ｈ４，５２，Ｎ ５．７１分析値 Ｇ ６＆
６１． Ｈ４，４７，Ｎ ５．７６ン醸エチル 参考例１で製した４−（５−チアゾリルメチル）ベンズ
アルデヒド１．０９及び２−（）リフェニルホスホラニ
リデン）プロピオン酸エチル１．５１９をジクロロメタ
ン２５Ｌｔに溶かし室温にて２時間攪拌する。減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し２表記
化合物の油状物０．７９ｇを得る。
’Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ５ ）δ：ＩＪ ４ （３
Ｈ，ｔ、 −ｃ偽ＣＨ２０Ｈ３）２．１１ （８Ｈ，＋
１． Ｊ−１３Ｈｚ、 −ＣＨａ ）４．２０ （２Ｈ
，ｓ、 −ＣＡｂ ）４．２７（２Ｈ＋ ｑ＊ −Ｃ
０２ＣＪＨＣＨ３）７．２２ （２Ｈ，ｄ、ベンゼン環
水素）７．８７ （２Ｈ，ａ、ベンゼン環水素）７．６
７ （２Ｈ，ｓ、チアゾール４位水素、−ａＨ−）８．
６８ （ＩＨ，ｔａ、チアゾール２位水素）実施例３．
（Ｋ）−２−メチル−３−（４−（５−ン酸 実施例２で製した（ＩＣ）−２−メチル−８〔４−（５
−チアゾリルメチル）フェニル〕プ四ペン酸エチル７９
０１１９を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｇ＠を及
びエタノール２−の混液に加え８０分間加熱還流する。
Ｈ，ｔ、 −ｃ偽ＣＨ２０Ｈ３）２．１１ （８Ｈ，＋
１． Ｊ−１３Ｈｚ、 −ＣＨａ ）４．２０ （２Ｈ
，ｓ、 −ＣＡｂ ）４．２７（２Ｈ＋ ｑ＊ −Ｃ
０２ＣＪＨＣＨ３）７．２２ （２Ｈ，ｄ、ベンゼン環
水素）７．８７ （２Ｈ，ａ、ベンゼン環水素）７．６
７ （２Ｈ，ｓ、チアゾール４位水素、−ａＨ−）８．
６８ （ＩＨ，ｔａ、チアゾール２位水素）実施例３．
（Ｋ）−２−メチル−３−（４−（５−ン酸 実施例２で製した（ＩＣ）−２−メチル−８〔４−（５
−チアゾリルメチル）フェニル〕プ四ペン酸エチル７９
０１１９を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｇ＠を及
びエタノール２−の混液に加え８０分間加熱還流する。
減圧濃縮し水を加え不溶物を瀘失する。濾液を濃塩酸に
てｐＨ７とし、析出する結晶を濾葉し、含水エタノール
より再結′ 晶すると表記化合物の結晶３４０■を得る
。融点１８２〜１８４℃。
てｐＨ７とし、析出する結晶を濾葉し、含水エタノール
より再結′ 晶すると表記化合物の結晶３４０■を得る
。融点１８２〜１８４℃。
”Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１５）δ：
Ｌ１４ （８Ｈ，ａ、 −０Ｒ３）
４．２１ （２Ｈ，Ｉｓ、 −〇Ｈ２−）’１．２６
（２Ｈ，＋１． Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７．４
１ （２Ｈ，＋１． Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７
．６９（ＬＨ，ｓ） フ、り ９（ＩＨ，１１）
’８．７８（ＩＨ，ｓ、チアゾ−／Ｉ／２位水素）
元素分析 Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ２Ｓとして計算値 Ｃ６４
，８４，Ｈ５，０５，Ｎ ５．４０分析値 Ｇ ６４８
１． Ｈ５，２１，Ｎ ５Ｊ１試験例 体重２８０〜８２０ｇの誰性つィスター今道系ラットよ
りペンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して８．１３％クエン酸ナトリウム１
容を添加）を採取し、室温、２８０Ｘりで７分間遠心し
た。
（２Ｈ，＋１． Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７．４
１ （２Ｈ，＋１． Ｊ−８Ｈｚ、ベンゼン環水素）７
．６９（ＬＨ，ｓ） フ、り ９（ＩＨ，１１）
’８．７８（ＩＨ，ｓ、チアゾ−／Ｉ／２位水素）
元素分析 Ｃ１４Ｈ１３ＮＯ２Ｓとして計算値 Ｃ６４
，８４，Ｈ５，０５，Ｎ ５．４０分析値 Ｇ ６４８
１． Ｈ５，２１，Ｎ ５Ｊ１試験例 体重２８０〜８２０ｇの誰性つィスター今道系ラットよ
りペンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺にてクエン酸加
血（血液９容に対して８．１３％クエン酸ナトリウム１
容を添加）を採取し、室温、２８０Ｘりで７分間遠心し
た。
得られた上清（ＰＲＰ）をｐｐｐ（乏血小板血漿）で希
釈して、血小板数を５Ｘ１０’個／１１Ｌｔに調整し、
以下の試験に用いた。ｐｐｐとしてはＰＲＰ分離後の残
渣を１，５００Ｘりで１００分間遠心てその上清を用い
た。
釈して、血小板数を５Ｘ１０’個／１１Ｌｔに調整し、
以下の試験に用いた。ｐｐｐとしてはＰＲＰ分離後の残
渣を１，５００Ｘりで１００分間遠心てその上清を用い
た。
Ｔ Ｘ Ａ２及びＰＧ１］４生成反応とその測定検体溶
液ｌＯμノに上記のＰＲＰ ９０μｔを加え１分間振と
うしたのち、この混合液の９０μｌをとって５ｍＭのア
ラキドン酸ナトリウム溶液１０μｌと合一し、室温で振
とうした。５分間振とうしたのち、この混液の１０μｌ
をとって１００μＭのフルルビプロ７エン溶液９０μを
中に加え反応を停止した。反応液を１０００＋９で５分
間遠心し、得られた上清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定
分解物）とＰＧ１ｉ４濃度をＭＯｒｒｉＳらのラジオイ
ムノア、七イ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２工
。
液ｌＯμノに上記のＰＲＰ ９０μｔを加え１分間振と
うしたのち、この混合液の９０μｌをとって５ｍＭのア
ラキドン酸ナトリウム溶液１０μｌと合一し、室温で振
とうした。５分間振とうしたのち、この混液の１０μｌ
をとって１００μＭのフルルビプロ７エン溶液９０μを
中に加え反応を停止した。反応液を１０００＋９で５分
間遠心し、得られた上清中のＴＸＢ２（ＴＸＡ２の安定
分解物）とＰＧ１ｉ４濃度をＭＯｒｒｉＳらのラジオイ
ムノア、七イ法（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２工
。
７７１．１９８１）に従って測定した。各検体及び試薬
は生食液又はメタノールに濃厚溶液となるように溶解し
、生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。
は生食液又はメタノールに濃厚溶液となるように溶解し
、生食液で適当な濃度まで希釈して用いた。
ＴＸＡ２合成抑制率を下記式にて算出し、ＴＸＡ２合成
抑制活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（Ｘ Ｑ
ｓｏ ）で表わした。
抑制活性を、５０％の抑制率を示す検体の濃度（Ｘ Ｑ
ｓｏ ）で表わした。
血小板では、シクロオキシゲナーゼの抑制により、ＴＸ
融のみならず、ＰＧ融及びＰ Ｇ Ｆ２゜の生成が抑制
されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
。
融のみならず、ＰＧ融及びＰ Ｇ Ｆ２゜の生成が抑制
されること（Ｈａｍｂｅｒｇら、 Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔ
。
Ａｃ５ｕ１． Ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ？ユ、３８２４．
１９７４）、逆にＴｘＡ２合成酵素の欠乏又は抑制によ
りＰ’Ｇ＆。
１９７４）、逆にＴｘＡ２合成酵素の欠乏又は抑制によ
りＰ’Ｇ＆。
Ｐ Ｇ ｆａ及びＰＧＤ２の生成が増加すること（ｎｅ
ｆｒｅｙｎら、Ｂｒａｔ、Ｊ、Ｈａｅｍａｔｏｌ、４９
，２９，１９８１）が知られている。そこで、下記式に
て、 ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標を算出し、 ＴＸ
Ａ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼの両酵素に対する
作用の関係を示した。
ｆｒｅｙｎら、Ｂｒａｔ、Ｊ、Ｈａｅｍａｔｏｌ、４９
，２９，１９８１）が知られている。そこで、下記式に
て、 ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標を算出し、 ＴＸ
Ａ２合成酵素とシクロオキシゲナーゼの両酵素に対する
作用の関係を示した。
ＴＸＡ２合成抑制の選択性指標
この数値が大きいほど、ＴＸＸ人台合成抑制作用強く、
シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。
シクロオキシゲナーゼ抑制作用が弱いことを意味する。
試験例により得られた本発明化合物の効果を下表に示す
。
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同じ又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を、ｎは１〜３の整数を示す）で表
わされるチアゾール誘導体及びその塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22018684A JPS61100575A (ja) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | チアゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22018684A JPS61100575A (ja) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | チアゾ−ル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61100575A true JPS61100575A (ja) | 1986-05-19 |
| JPH0528711B2 JPH0528711B2 (ja) | 1993-04-27 |
Family
ID=16747226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22018684A Granted JPS61100575A (ja) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | チアゾ−ル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61100575A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990011278A1 (en) * | 1989-03-24 | 1990-10-04 | The Green Cross Corporation | Thiazole compounds and applications thereof |
-
1984
- 1984-10-19 JP JP22018684A patent/JPS61100575A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990011278A1 (en) * | 1989-03-24 | 1990-10-04 | The Green Cross Corporation | Thiazole compounds and applications thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0528711B2 (ja) | 1993-04-27 |
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