JPS60174753A - ノルボルナン‐及びノルボルネン‐カルボン酸アミド、その製法及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なノルボルナンー及びノルポルネシーカ
ルデン酸アミド、その製造法、及びそのノルボルナン−
及びノルボルネン−カルボン酸アミドの、薬剤としての
、特に抗血栓症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤及び抗
虚血症剤としての使用法に関する。

血栓症及びアテローム性動脈硬化症の１ｍ管変化は、ア
ラキドシ酸の２つの代謝物の相互作用により、即ちトロ
ンホキサｙ　（ｔｈｒｏｍｂｏｚａｎ　）　Ａ２（ＴＸ
Ａ、）により、またプロスタシフリン（ＰＧＩ、）によ
り主に調節される。ＴＸＡ２は血小板に凝集作用を示し
、ＰＧＩ２は抗凝集作用を示す。更にＴＸＡ、は補管収
縮作用を示し、ｐＧＩ、は血管拡大作用を示す。

多くの血栓塞栓症及び虚コ１１症において、血小板の過
凝集性又は血小板の消費の増大はトロンボキサン合成を
増加させ、１°Ｘ／４．及びｐＧＩ、間の平衡が乱れる
。それ故にｎｔ＋栓塞栓症及びｉ！！、　＋Ｔｎ　ｇの
治療及び予防には、トロンボキサンの作用を禁止し、Ｐ
ＧＩ、の保護特性を増加させることが望ましい。

今回驚くことに、ある種のノルボルナン−及びノルデル
ネシーカル？ン酸アミドがトロンボキサンＡ、に関して
特異的目、つ強力な拮抗作用を示すということが発見さ
れた。

一般式（Ｉ） ７？５　Ｒ４ 〔式中、 し、 Ｒ１及びＲ１は水素又は炭素数１〜６のアルキル基を表
わし、 Ｒ８は炭素数１〜８を有し且つ随時）・ログン又は炭素
数１又は２のアルキルで置換されていてよいアルキル又
はアルケニルを表わし、或いは炭素数３・−７のシクロ
アルキルもしくはシクロアルケニル、又は炭素数６又は
１０を有し且つ随時ノ・口ｒン、炭素数１父は２のアル
キルもしくは炭素数１×は２のハロゲノアルキルで置換
されていてよい芳香族基を表わし、或いは５員又は６ト
ヘテロ芳香族基を表わし、 Ｒ４は水素又はヒドロキシル基を表わし、Ｒ１′及びＲ
６は同一でも異なってもよく目つ水素又はアルキルを表
わし、そして ｎは２〜６の数を示す〕 のトロンボキサン拮抗性及び面小板凝集禁止性のノルボ
ルナン−及びノルゴルネシーカル？ン酸アミド、及び更
にＲ１が水素を示すならばその生理学的に許容しうる塩
が発見された。

記号〜は２猿式基の側部がエキソ又はエンド−位に存在
することを示す。

好適な化合物は、ＲＩが水素、メチル又はエチルを表わ
すもの、ｎが２〜４を表わすもの、Ｒ４が水素又はヒド
ロキシル基を表わすもの、及びＲＩ′及びＲ６が水素を
表わすものである。

新規なノルボルナン−及びノルボルネン−カルボン酸ア
ミドは対掌体、対掌体の対及びジアステレオマーの対の
形で存在していてよい。

更に今回、一般式（Ｉ）のノルがルナシー及びノルポル
ネシーカルデン酸アミドは、方程式■に従い、一般式（
… のラクトン葡磁元して一般式（ＩＩＩ　）のラクトール
を製造し、このように製造したラクトールを塩基の存在
下に一般式（１ｖ）＋ Ｃ（Ｒ’　）ｓ　Ｐ　（ＣＨｔ　）％＋Ｉ　Ｃ０２Ｅ　
：］　Ｘ−（１％’）〔式中、Ｒ′Ｆはアリール基を表
わし、Ｘはハロゲンを表わし、そして ｎは２〜６の数を表わす〕 のホスホニウム塩と反応させて一般式（Ｖ）有する〕 の酸を製造し、次いでこの酸を一般式（ＶＮＢｓ（）Ｈ
（Ｖｌ） 〔式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を表わす〕 のアルコールと反応させて一般式〇Ｉｔ　）味を有する
〕 のエステルを製造し、次いで一般式（Ｉ）のイがして一
般式（ｖ！１１） 意味を有する〕 の酸を製造し、そしてこのように製造した酸欠、その活
性エステルへ転化しつつ一般式（ＴＸ）６ Ｒ”　Ｒ’ 〔式中、Ｒ２は水素又は炭素数１〜６のアルキルを表わ
し、 Ｒ３は炭素数１〜８を有し且つ随時ハロゲン又は炭素数
１又は２のアルキルで置換されていてよいアルキル又は
アルケニルを表わし、或いは炭素数３〜７のシクロアル
キルもしくはシクロアルケニル、又は炭素数６父は１１
）を有し月４つ随時ハロケ９ン、炭素数１又は２のアル
キルもしくは炭素数１又は２のハロケ゛ノアルキルで置
換されていてよい芳香族基を表わし、或いは５員又は６
員ヘテロ芳香族基を表わし、 Ｒ４は水素夕はヒドロキシル基を表わし、／？５及びＲ
６は同一でも異なってもよく且つ水素夕は炭素数１〜４
のアルキルを表わす〕 のアミンと反応させてアミド−エステル（ｘ）全製造し
又は続いてアミド−酸（Ｉ）に加水分解し、或いは一般
式（１）のイが−０Ｍ２ＣＥ２−基を表わし且つ合、一
般式い１）の不飽和エステルを水素化して一般式（Ｘ） 〔式中、Ｒ８及びｎは上述の意味を有する〕のエステル
を製造し、このエステルを一般式（ＸＩ　）〔式中　Ｒ
８及びｎは上述の意味を有する〕の酸に転化し、適当な
らば得られた酸（ＸＩ）を活性エステルに転化しつつ一
般式（■）のアミンと反応させてアミド−エステル（Ｉ
）を製造し又は続いて加水分解してアミド−酸（Ｉ）を
製造する、方法によって得られることが発見された。

ヘキサヒドロ−４，フーメタツーイツペンゾフランー１
（３Ｈ）−オンを出発物質として用い且つビス（２−メ
トキシエトキシ）−ジヒドリドーアルミン酸す）　ＩＪ
ウムを工程の第１段階における還元剤として用いる場合
、４−カルボキシ−ブチル−）　ＩＪフェニルホスホニ
ウムブロマイド及び塩基としてのジメチルスルホキシド
中水素化ナトリウムが第２段階で使用され、強酸の存在
下におけるメタノールが第３段階で使用され、ピリジニ
ウムジクロメートが第４段階で使用され、２−ヒドロキ
シ−２−フェニル−プロ♂ルアミン及ヒシシクロへキシ
ルカルボジイミドが第５段階で使用され、水酸化ナトリ
ウム溶液が第６段階で使用され、そして本発明の方法の
１つの態様において水素が水素化剤として使用され且つ
パラジウム相持炭が触媒として使用され、ピリジニウム
ジクロメートが続く段階での酸化剤として使用され、ま
た２−（ｍ−クロルフェニル）−２−ヒドロキシメチル
アミンが更なる後続の段階におけるアミンとして使用さ
れる。この反応過程は、次の方程式Ｉで表わすことがで
きる： ”ＣＨ，ＯＨ ルポジイミド 出発物質として使用される一般式（ωのラクトンは公知
である。

ヘキサヒドロ−４，７−メタツーイツペンゾフランー１
（３Ｈ）−オン及びテトラヒドロ−４゜７−メタツーイ
ツペンゾフランー１（３Ｈ）−オｙ　（Ｊ、　Ｃ，Ｓ、
　ｐｅｒｋｉｎ　■、　１９８１．３１０１　ＨＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　１９８２　、５３９
　）。

方程式■によれば、第１段隔においてラクトンα０を、
アルカリ金属アルコキシ−ヒドリドアルミネート例えば
ビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドリドーアルミ
ン酸ナトリウム又はエトキシ−ビス−（２−メトキシエ
トキシ）−ヒドリド−アルミン酸ナトリウムで或いはジ
アルキルアルミニウムヒドリド例えばジイソブチルアル
ミニウムヒドリドで還元する。

ビス−（２−メトキシエトキシ）−ジヒドリドーアルミ
ン酸ナトリウムは特に適当な還元剤である。

可能な希釈剤は不活性な炭化水素例えばトルエン、及び
エーテル例えばテトラヒドロフラン又はジエチレングリ
コールジメチルエーテルである。

トルエンは特に適当である。

反応温度は−７８〜−４０℃、好ましくは−７０〜−７
８℃である。

反応時間は反応温度に依存し、４〜１０時間である。一
般にラクトン＠１モルを少くとも１ヒドリド当量の還元
剤と反応させる。過剰量は害がない。

本発明の方法の第２段階においては、方程式Ｉに従い、
一般式（ｍ）のラクト−ルを塩基の存在下に一般式（１
ｖ）のホスホニウム塩と反応させる。

出発物質として使用するホスホニウム塩は公知である（
／、Ａｍ、　Ｃｈｒｍ、　Ｓｏｃ、、　９１　＋　５６
７５（１９６９））。

式（ＩＶ）において、ｎは好ましくは２〜４を表わし、
Ｒ７はフェニルを表わし、そしてＸはＣ１１Ｂｒ又は１
１特にＢｒ又はＣｌ　？ｌｌ−表わす。

次のものは例として言及しうる：３−カルデキシー　フ
ｏ　ヒル−トリフェニルホスホニウムブロマイド、４−
カルデキシープチルトリフェニルホスホニウムプロマイ
ド、４−カルがキシブチル−トリフェニルホスホニウム
クロライド及び５−カルボキシ−ペンチル−トリフェニ
ルホスホニウムブロマイド。

適当な塩基はアルカリ金属ヒドリド、例えば水素化ナト
リウム又は水素化カリウム、好ましくは水素化ナトリウ
ムである。

ジメチルスルホキシドは可能な溶媒である。

反応温度は最初３０〜９０℃、好ましくは６０〜７０°
Ｃ（ジメチルスルホキシドのナトリウム塩の生成）であ
り、続いて１０〜４０℃、好ましくは１５〜２０℃の温
度範囲である。

反応時間は湿度に依存し、一般に１〜６時間である。

一般には、ラクトール（ＩＩＩ）１モルを、最初に塩基
２０〜６．０モル、好ましくは４．０〜６．０モルと反
応させた一般式（ｔ”／　）のホスホニウム塩１．０〜
３．０モル、好ましくは２．０〜３．０モルと反応させ
る。

本方法の第３段階では、方程式に従い、一般式（Ｖ）の
酸を一般式（Ｖｌ）のアルコールと反応させる。適当な
アルコールは低級アルコール例えばメタノール、エタノ
ール及びプロパツール、特にメタノール及びエタノール
である。

反応は第２の酸を添加し、て行なわれる。これに適当な
酸は無機酸例えば塩酸、硫酸及び燐酸、好ましくは硫酸
、或いは有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸及びｐ−）ルエンスルホン酸、好ましくはｐ−ト
ルエンスルホン酸である。

過剰量のアルコール又は塩素化炭化水素例えは塩化メチ
レン、四塩化炭素、ｌ、２−ジクロルエタン又はトリク
ロルエチレン、好ましくは塩化メチレン又は四塩化炭素
説いは２つの希釈剤の組合せは希釈剤として適当である
。

反応流度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は６０〜９７℃で行なわれ、好ましくは還流温度
が好適である。

反応時間は温度に依存し、一般に４〜２０時間である。

一般に、酸（ｖ）１モルを、０．１〜０．２モルの酸を
添加してアルコール（ｔｖ）ｉ、ｓ〜６モルと反応させ
る。過剰のアルコールは有害でない。

方程式Ｉによれば、一般式（Ｖｌ）の化合物を、本発明
の方法の第４段階において６価のクロムで酸化する。

Ｊｏｎｅｓ試薬、即ち酸性にした三酸化クロムは適当な
酸化剤である（　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９
４７　＋３９）。アセトンは適当な溶媒である。

反応４Ａ度は一７０〜＋２０℃、有利には一２５〜０℃
である。辱応時間は温度に依存し、一般に２〜４時間で
ある。

普通には、アルコール（■）１モルを、化学量論的計算
量の、或いは８モルまでの過剰量の、酸化剤と反応させ
る。

ぎリジニウムジクロメートは他の適当な酸化剤である（
　Ｔｔｔｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｔ、、１９７９
　。

３９９）。

ジメチルホルムアミドは適当な希釈剤である。

反応温度は０〜４０℃、好ましくは１０〜２５℃である
。反応時間は温度に依存し、一般に８〜２４時間である
。

一般Ｋｉｊアルコール（■）１モルヲ、ｏ、ｓ〜５モル
、好ましくけ２〜４モルのピリジニウムジクロメートと
反応させる。

本方法の第５段階では、最初に一般式（Ｖｉ）の酸を、
脱水剤を添加して１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと
、次いで塩基を添加して、塩酸塩としての一般式（ＴＸ
）のアミンと反応させる。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは公知である（／、
　ｐｒａｋｔ、Ｃｈ、ａｍ、、　１１１　ｅ　２７２　
（１９２５））。

一般式（ＴＸ）のアミンは公知であり或いは公知の方法
によって製造することができる（　Ｊ、　Ｏｒｇ。

ＣＩＬｅｍ、、＋　２５１２５７　（１９６０）　Ｓ／
、　１ｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、７３＋２３’５９　（１９５１
）　；及び／、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３９　＋　
９１４　（１９７４））。

好ましくは式（１ｘ）において、 Ｒ′は水素又は炭素数１〜４のアルキル、特に水素又は
メチルを表わし、 ＲＪは炭ｙｅ１〜６のアルキル又はアルケニル、特にプ
ロピル、ブチル又はペンチルを表わし、或いは炭素数５
りは６のシクロアルキル又はシクロアルケニル、竹にシ
クロヘンチル、シクロヘキシル又ハシクロヘキセニルを
表わし、或いはフェニル又はハロｒ／、好ましくは弗素
又は塩素によりもしくはアルキル、好ましくはメチル又
はトリフルオルメチルにより置換されたフェニル、特に
フェニル又は塩素又はトリフルオルメチルで置換された
フェニルを表わし、０ｖいはへゾロアリール、例えばピ
リジル、イミダゾリル、フリル又はチェニル、特にピリ
ジル又はイミダゾリルを表わし、 Ｒ′は水素又はヒドロキシル基を表わし、そして Ｒ５及びＲ６は水素又は炭素数１〜３のアルキル、牝、
に水素を表わす。

次の化合物は例として言及しうる：２−ヒドロキシヘキ
シルアミン、２−ヒドロキシ−２−（シクロベヤソー３
−エニル）−エチルアミン、２−ヒドロキシ−２−メチ
ル−ペンチルアミン、２−Ｉｔ−クロルフェニル−２−
ヒドロキシ−エチルアミン１．２−ヒドロキシ−２−フ
ェニル−プロピルアミン、２−フェニルプロピルアミン
、２−メチル−ペンチルアミン、２−ｍ−クロルフェニ
ルエチルアミン及び２−ｍ−トリフルオルメチルフェニ
ルエチルアミン。

可能な希釈剤はすべての不活性な有機溶媒である。これ
らは好まし７くはニーデル例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル又
はトリエチレングリコールジメチルエーテル、特にテト
ラヒドロフラン又はジエチレングリコールジメチルエー
テルを含む。

適当な脱水剤はカルデジイミド、特にシクロヘキシルカ
ルがジイミドである。

３級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルフ
ォリン、ジメチルアニリン、１−メチルピペリジン及び
ジメチルシクロヘキシルアミン、特にトリエチルアミン
及びＮ−エチルモルフォリンは塩基として使用される。

反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は一１０〜４０℃、好ましくは一５〜３０℃で行
なわれる。

反応時間は温度に依存し、２〜６時間である。

本発明の方法を行なう場合、酸（■）１モルを、１．０
〜１．２モル、好ましくは１．０〜１．１モルのシクロ
ヘキシルカルボジイミドを添加してＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１モルと反応させ、次いで一般式（ＴＸ
）のアミン１．０〜１６１モル、特に１．０〜１．０５
モルと反応させる。

本方法の第６段階では、一般式（Ｉ）のアミドエステル
を一般式（Ｉ）のアミド酸に加水分解する。

可能な希釈剤は水性アルコール、例えばメタノール、エ
タノール又はプロパツール、好マしくはメタノールであ
る。

アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩は塩基と
して使用することができる。特に言及しうる特に適当な
塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。

反応温度は０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃である
。

反応時間は反応温度に依存し、１２〜４８時間である。

一般には、アミド−エステル（■）１モル全１．０〜３
．０モル、好ましくは１．０〜１．５モルの塩基と反応
させる。

方程式■に記述したように、本発明の方法の１つの態様
では、不飽和エステルい’ＩＩ）を水素化する。

この触媒としては金属触媒好ましくは白金、パラジウム
又はラネーニッケル、特にパラジウムが使用される。

希釈剤の選択は触媒に依存する。パラジウム相持炭を用
いる場合には、アルコール例えばメタノール、エタノー
ル及びプロパツール、特にメタノール及びエタノールが
適当である。

反応温度は広い範囲内で変えることができる。

一般に反応は２０〜１００℃、好ましくは４０〜７０℃
で行なわれる。

反応時間は温度に依存し、１〜４時間である。

反応は昇圧下に行なわれる。一般にそれは１．５〜３５
バール、好１　シ＜　ｔｒｉ　１０〜３０バールノ圧力
下に行なわれる。

本発明の方法を行なう場合には、不飽和ニスデル（Ｗｌ
）ｘモルを、／フラジラム担持炭ｌ〜１００ミリモル、
好ましくは１〜６０ミリモルの存在下に過剰量の水素と
反応させる。

本発明の方法の更なる段階では、本方法の第４段階に記
述したようにエステル（Ｘ）を６価のクロムで酸化して
酸（ＸＩ）を製造する。

続いて本発明の方法の第５及び第６段階と同様に、一般
式（ＸＩ）の酸を一般式（ＴＸ）のアミンと反応させて
アミド−エステル（Ｉ）を製造し、或いは適当ならば続
いて加水分解後に一般式（Ｉ）のアミド−酸とする。

次の活性化合物は本発明の薬剤に対して適当なものとし
て特に看及しうる：メチル６−〔３−（Ｎ−２−ヒドロ
キシエチル）−カルバミル−ビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プト−２−イルツーヘキソ−５−エノエート、メチルｓ
−［３−（Ａ’−２−（シクロへ＊：／−３−エニル）
−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミル−ビシクロ〔
２，２゜１〕ヘプト−２−イル〕−ヘキンー５−エノエ
ート、メチル６−〔３−（＃−２−ヒドロキシー２−メ
チルーペンチル）−カルバミル−ビシクロ（２，２，１
）ヘプト−２−イルツーヘキソ−５−エノエート、メチ
ル６−（３−（Ｎ−２−常一クロルフェニルー２−ヒド
ロキシ−エチル）−カルバミル−ビシクロ［：２．２．
１〕ヘプト−２−イル〕−ヘキソ−５−エノエート、メ
チル６−（：３−（＃−２−ヒドロキシー２−フェニル
ーグロピル）−カルバミル−ビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イルツーヘキソ−５−エノエート、メチル６
−（３−（７Ｖ−２−フェニル−プロピル）−カルバミ
ル−ビシクロ［２，２，１：］］ヘゾトー２−イ＃］−
ヘキソー５エノエート、メチル６−Ｃ３−（Ｎ−２−メ
チル−ペンチル）−カルバミル−ビシクロ［：２．２．
１〕ヘプト−２−イルツーヘキソ−５−エノエート、メ
チル６−６−４ａ−（７Ｖ−２−クロル−フェニル−エ
チル）−カルバミル−ビシクロ（２，２，１）ヘプト−
２−イル〕−ヘキソー５−エノエート、メチル６−［３
−（＃−２−ヒドロキシヘキシル）−カルバミル−ビシ
クロ（２，２、１］］ヘグトー５−エンー２−イル〕−
ヘキンー５エノエート、メチル６−（３−（Ｎ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ペンチル）−カルバミル−ビシ
クロ［２，２，１）ヘプト−５−エン−２−イルツーヘ
キソ−５−エノエート、メチル６−（３−（Ａ’−２−
ｍ−クロルフェニル−２−ヒドロキシエチル）−カルバ
ミル−ビシクロ［，２，１〕ヘプト−５−エン−２−イ
ル〕−ヘクソー５−エノエート、メチル６−（３−（＃
−２−ｍ−）リフルオルメチルフェニルー２−ヒドロキ
シ−エチル）−力ルパミルービシクロ（２，２，１）ヘ
プト−５−エン−２−イルツーヘキソ−５−エノエート
、６−［，３−（Ｎ−２−ヒドロキシヘキシル）−力ル
パミルービシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルシー
ヘキソ−５−エン酸、６−（３−（Ａ’−２−ヒドロキ
シ−２−（シクロヘキソ−３−エニル）−エチル）−カ
ルバミル−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルシ
ーヘキソ−５−エン酸、６−〔３−（Ｎ−２，−ビトロ
キシ−２−メチル−ペンチル）−カルバミル−ビシクロ
（２，２，１）ヘプト−２−イルシーヘキソ−５−エン
酸、６−（ａ−（＃−２−ｍ−クロルフェニルー２−ヒ
ドロキシエチル）−カルバミル−ビシクロ［’２．２．
１〕ヘプトー２−イル〕−ヘキソ−５−エン酸、６−（
３−（＃−２−ヒドロキシー２−フェニル−プロピル）
−カルバミル−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ルツーヘキソ−５−エン酸、６−［３−（＃−２−フェ
ニル−プロピル）−カルバミル−ビシクロ［２，２，１
，：ｌヘプト−２−イルツーヘキソ−５−エン酸、６−
（：３−（＃−２−メチル−ペンチル）−カルバミル−
ビシクロ〔２゜２．１〕ヘプト−２−イル〕ヘキソー５
−二ン酸、６−（３−（＃−２−慾一クロルフェニルー
エチル）−カルバミル−ビシクロ（２，２，ｘ〕ヘプト
−２−イルツーヘキソ−５−エン酸、６−〔３−（Ｎ−
２−ヒドロキシヘキシル）−カルバミル−ビシクロ［２
，２，１］ヘプト−５−エン−２−イル〕−ヘキソ−５
−エン酸、ｅ−（ａ−（＃−２−ヒドロキシー２−メチ
ルーペンチル）−カルバミル−ビシクロ［２，２，１］
ヘプト−５−エン−２−イルツーヘキソ−５−エン酸、
６−（：３−（＃−２−ｍ−クロルフェニルー２−ヒド
ロキシエチル）−カルバミル−ビシクロ［２、２゜１〕
ヘプト−５−エン−２−イル〕−ヘキソー５−エン酸、
６−〔３−（＃−２−脩一トリフルオルメチルフェニル
ー２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミル−ビシクロ［
２，２，１］ヘグトー５−エン−２−イルツーヘキソ−
５−エン酸、メチル６−［３−（、＃−２−フェニル−
プロピル）−カルバミル−ビシクロ［：２．２．１］ヘ
ゾトー２−イルヨーヘキサノエート、メチル６−（３−
（＃−２−メチル−ペンチル）−カルバミル−ビシクロ
［：２．２．１］ヘプト−２−イルヨーヘキサノエート
、メチルｅ−（ａ−（＃−２−惧−クロルフェニルーエ
チル）−カルバミル−ビシクロ［：２．２．１）ヘプト
−２−イルヨーヘキサノエート、６−［３−（＃−２−
フェニル−プロピル）−カルバミルービシク°口［２，
２，１’］ヘプト−２−イル〕−ヘキサン酸、６−［：
３−（Ａ’−２−メチル−ペンチル）−カルバミル−ビ
シクロ〔２２，１〕ヘプト−２−イル〕−ヘキサン酸、
及び６−（：３−（＃−２−常一クロルフェニルーエチ
ル）−カルバミル−ビシクロ［，２，ｔ〕ヘプト−２−
イル〕−ヘキサン酸。

可能な配合物形は、普通のがレノ投薬形、たとえばクリ
ーム、錠剤、丸薬、カプセル剤、生薬、乳化液剤及び注
入及び注射液剤である。これらの配合物形は、通常の助
剤及び賦形剤を用いることが公知である。

このように製造される薬剤は、要求に応じて、例えば局
所的、非経口的又は経口的投与によって使用される。

本発明の化合物を約０．１〜１０重量％の濃腋で含有す
る配合物は特に有用である。適当ならば６〜８のｐｌ！
値に緩衝された水溶液は特に好適である。

本発明の薬剤におけるノルボルナン−及びノルボルネン
−カルがン酸アミドの投薬量は好ましくは０．０５〜１
００π１／体重ゆ、特に０．１〜２０■／ゆである。

本発明の薬剤に含有されるノルボルナン−又はノルボル
ネン−カルボン酸は、静脈及び動脈域における血栓塞栓
症及び術後血栓症を防止し且つ処憤するための、そして
外科的に接合した面會移殖の透過性を促進するためのト
ロン？キサン拮抗剤及び血小板凝集禁止剤として適当で
ある。本発明による新規な化合物は、動脈硬化症、虚血
症、市に心筋硬塞症、一時的虚血症（Ｔｌ／１）及び出
ｎ’＋＋　。

狭心症、心臓麻痺、末梢循環系変調、片頭痛及び気管の
病気例えば喘息、気管支灸、気管支拡張症、面炎及び気
腫の病気を防１ヒし目、つ処埴するのにも適当である。

方法 少くとも１４日間系を伺も＃壕なかった健康な供与体か
らの加液を、血小板凝集禁止作用の試験管内試験に用い
た。而液な１８％クエン酸ナトリウム溶液中に採った。

血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を、室温下に２０分間、
１５０Ｆで遠心分離することによって得た（　にｊｒｇ
ｅｎｓ　−Ｂｅ　ｌ　ｌ　ｅｒ著、Ｋ１１ｎｉｓｃｈｅ
　Ｍｅｔｈｏｄｔｔｎ　ｔｔｅｒ　Ｂｌｗｔｇｅｒｉｎ
ｎｗｎｇ−ｓａｎａｌｙｓｅ、　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒ
ｌａｇ、　Ｓｔｘｔｔｇａｒｔ。

１９５９年）。血小板の凝集は、濁度法（Ｇ、　Ｖ。

Ｒ，Ｂｏｒｎ、　Ｊ、　ｐｈｙｓｉｏＬ、　１６２　、
６７　（１９６２））に従い、３７℃下に凝集側で決定
した。このために、ＰＲＰを試験物質と共に３７℃で培
養し、次いでコラーケ゛ン懸濁液の添加によって＃集を
誘導した。対応するＰＲＰ試料における血小板凝集を禁
止する活性化合物の峡小有効濃度（ＭＥＣ）を試験管内
実験で得た。

凝集禁止作用はトロンｓｒキサン／ＰＧＢ、受体との直
接的相互作用に帰することができる。この特異的なトロ
ンがキサン拮抗作用を決定するために、トロンボキサン
拮抗剤として役立つ安定なＰＧＨ，同族の９．１１−エ
ポキシメタノ−ｐＧ１１２（Ｕ４４０　ｅ　ｓ　）によ
って血小板の凝集を誘導した　（Ｇ、Ｌ、Ｂｕｎｄｙ、
Ｔｔｔｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。

１９７５．１９５７〜１９６０）。血小板の凝集を、コ
ラ−ダン誘導の血小板凝集に対して記述したものと同様
の方法で測定した。

］ｍ小板凝集の生体外禁止 生体外の研究のために、活性物質をチロース懸濁液にお
いて経口的に動物に投与した。９０分後に、動物を瀉血
し、ＰＲＰを遠心分離によって得た。凝集の禁止を、試
料の予備培養をしない以外試験管内実験に対して記述し
たものと同様の方法で測定した。

結果 コラーゲン又はＵ４４０６９で誘導された血小板凝集の
禁止（試験管内）及び血小板凝集の禁止（生体外）を、
第１表に言及する化合物について決定した。

ノルボルナン−及びノルボルネン−カルがン酸アミド責
参照、例えば化合物２０．２３．２４又は３０）は、コ
ラーゲンで誘導された及びＵ４４０６９で誘導された血
小板凝集の双方を、文献（Ｈ，ｐ、　Ｇｅｉｓｏｗ、　
Ｅ、　Ｊ、　ｌ１ｏｒ？Ｌｂｙ、　ｐ、　Ｊ。

ＭｃＣａｂｅ、　Ｊ、　ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　７３　
、２１９　（１９８１））から公知のトロンがキサン拮
抗剤イＨ１９４３７よりも強力に禁止した。

ノルがルナシー及びノルボルネン−カルボン酸アミド（
参照、例えば化合物２３又は３０）はＳ　Ｑ　２６５３
６　（Ｄ、　Ｎ、　ｌ１ａｒｒｉｓ、　Ｍ、　Ｂ、　Ｐ
ｈ１−Ｌｌｉｐｓ、　１．　Ｍ、　Ｍｉｓｈｅｌ、　Ｈ
，／、　Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ。

Ｊ、　Ｅ、　ｌ１ｅｉｋｅｓ、　ｐ、　Ｆ、　Ｓｐｒａ
ｇｒｂｅ、　Ｍ、　Ｊ。

Ａｎｔｏｎａｃｃｉｏ、ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
　２２　、　２９　ｓ〜３０７（１９８１））よりも強
力なコラ−ダンで誘導された凝集の禁止剤であった。

実施例１ １−ヒドロキシ−オクタヒドロ−４，７−メタノヘキサ
ヒドロ−４，フーメタツーイツペンゾフランー１（３７
７）−オン３０．４９（０，２モル）を、不活性な気体
下に無水トルエン８００−中に導入し、そして無水トル
エン２００−で希釈したビス−（２−メトキシ−エトキ
シ）−ジヒドリドアルミン酸ナトリウム（７０％トルエ
ン＝、＋ｉ　）　ｓ　４．　ｓ７（０，３モル）を−７
０〜−７８℃で導入した。

この混合物を−７０〜−７８℃で６時間攪拌した。

次いで５０％水注エタノール５８０−を一７０°Ｃで滴
々に添加し、続いて混合物を２０℃で１５分間攪拌し、
そして飽和水性塩化す）　ＩＪウム溶液４００−で希釈
した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した
。有機相を一緒にし、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発さ
せた。このようにして１−ヒドロキシ−オクタヒドロ−
４，７−メタツーイツペンゾフランを得た。

ｉ＜Ｆ＝ｏ、ａｓ（塩化メチレン／メタノール（９５：
５）／シリカゲル）。

実施例２ １−ヒドロキシ−へキサヒドロ−４，７−メタノ実施例
１と同様にして、テトラヒドロ−４，７−メタツーイツ
ペンゾフランー１（：ｌ／）−オン３０、　Ｏｆ　（０
，２モル）から１−ヒドロキシーヘキサビドロー４．フ
ーメタツーイツペンゾフラン２９．８Ｆ（収率９８％）
を得た。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ＝１００．２７８実
施例３ Ｈ２０Ｅ ６−（３−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２，２８０％
ＮαＨｔ２ｆｔ（ｏ、４モル）を、不活性な気体下に無
水ジメチルスルホキシド２４０ｆｎｌに添加し、混合物
を、水素の発生が終るまで６０〜７０℃に暖めた。次い
で無水ジメチルスルホキシ）”　２００　ｍｅ中４−カ
ルボキシブチル−トリフェニル−ホスホニウムブロマイ
ド８８．４　Ｆ　（０，２モル）を１５〜１６℃で添加
した。続いて混合物を１５分間攪拌した後、無水ジメチ
ルスルホキシド５０〃ｆ中１−ヒドロキシオクタヒドロ
−４，７−メタツーイツペンゾフラン１ｓ、４ｙ（ｏ、
ｘモル）ヲ導入し、混合物を２０℃で３時間攪拌した。

次いで水２（１＋ｄを添加し、溶媒を真空下に留去し、
蒸梵残ｌＩＹを水２００　ｔｎｌ及びジエチルエーテル
４　Ｘ　４００飢間に分配させた。水性相を５Ｎ塩酸で
ｐ　Ｈ３，５にもっていき、沈降した沈殿を分離し、ジ
エチルエーテル２００ηゾで３回洗浄した。残った水性
相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチルエーテル２　
Ｑ　Ｏｒｎｅで５回抽出した。−緒にしたエーテル性抽
出物を乾燥した後、溶媒を真空下にズ・（発させ、残／
々ｔを塩化メチレン／テトラヒドロフラン／酢酸（１ｏ
：ｔ：ｏ、ｓ）を用いてシリカダルのクロマトグラフィ
ーに供した。このようにして６−（３−ヒドロキシメチ
ル−ビシクロ［２，２，１］−ヘプト−２−イル）−ヘ
キソ−５−エン酸３ｏ、９２を得た（収率６５％）。

１１１−　ＮＪｆＲ（ＣＩ）Ｃｌ、）　：　δ＝５．０
０〜５．３９ｐｐｍ（多重線）。

実施例４ Ｃ’Ｍ、０Ｈ ６−（３−ヒドロキシメチル−ビシクロＣ２、２゜１〕
ヘプト−５−エン−２−イル）−ヘキソ−５笑施例３と
同様にして、６−（３−ヒドロキシメチル−ビシクロ（
２，２，ｘｌヘプト−５−エン−２−イル）−ヘキソ−
５−エン酸を得り（収率：６６％）。

１１１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ＝　５．１３〜５
．５０（多重線）及び５．８９〜６．２７（多重線）ｐ
ｐｍ０実施例５ ’ＣＨＯＨ メチル６−（３−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２，２
，１〕ヘプト−２−イル）−ヘキソ−５メタノール２２
０　ｍｌ及び四塩化炭素６００ｍｇ中において、ｐ−ト
ルエンスルホン酸６．　Ｏｆ　（０，０３モル）　全添
加１．テロ　−（３−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル）−ヘキソ−５−エン酸６
５．７　ｆ　（０，２８モル）を１６時間加熱した。次
いで混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液５００
ｒｎｌで３回、そして飽和水性塩化ナトリウム溶液５０
０　ｍｐで２回洗浄した。

この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで浴媒を真
空下に蒸発させた。この結果メチル６−（３−ヒドロキ
シメチル−ビシクロ［：２．２．１］ヘプト−２−イル
）−ヘキソ−５−エノエートａ６．４ｒ（収率：９５％
）を得た。

１１１−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　δ＝３．６２ｐｐｍ
（シングレット）。

実施例６ ＣＭ、０１１ メチルｅ−（ａ−ヒドロキシメチル−ビシクロ（２，２
，１］ヘプト−５−エン−２−イル）一実施例５と同様
にして、メチル６−（３−ヒドロキシメチル−ビシクロ
［，２，ｔ〕ヘフトー５−エン−２−イル）−ヘキソ−
５−エノエートを得た（収率：８６％）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：　δ＝　５．９５〜６．
３２（多重線）、５．１７〜５．４７（多重線）、及び
３．６２ｐｐｍ（シングレット）。

実施例７ メチル６−（３−カルボキシビシクロＣ２，２゜１〕ヘ
プト−２−イル）−ヘキソ−５−エノエート α）　無水ジメチルホルムアミド２００ｙＪ中ピリジニ
ウムジクロメート１３２．　Ｏｆ　（０，３５モル）に
、無水ジメチルホルムアミド６０１ｄ中メチル６−（３
−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２，２゜１］ヘグトー
２−イル）−ヘキソ−５−エノエート２　ｓ、　ｏ　ｙ
　（ｏ、　１モル）の溶液を２０℃で添加した。この反
応混合物を２０℃で９時間攪拌し、１４時間放置し、次
いで水１．９Ｊ中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した
。Ｎα、ＳＯ，で乾燥後、混合物を真空下に蒸発させ、
残渣を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を用い
るシリカダルでのクロマトグラフィーにかけてメチルｅ
−（ａ−カルボ会シービシクロ（２，２，１）ヘプト−
２−イル）−ヘキソ−５−エノエート（収率：６５％）
。

１ツア−Ｍｌ、ｆＲ（ＣＤＣＩ、）：　δ＝１０．９（
シングレット）、５．１３〜５．５３（多重ｔＪｊｌ）
及び３．７０ｐｐｍ（シングレット）。

ｂ）　無水−γセトン２５０献中メチル６−（３−ヒド
ロキシメチル−ビシクロ（２，２，Ｂヘプト−２−イル
）−ヘキソ−５−エノエート１．２９　（５ミＩＪモル
）の溶液に、ＪＯｎｅ８溶液（三酸化りｏム２Ｇ、Ｔｔ
及び浸硫＠２３＋ｎｅｌ水で１００η、ｅにしたもの）
１４．５−を−２０℃で導入した。

混合物を一２０℃で３時間攪拌し、そして２−ゾ０、Ｉ
Ｉ／−ル４ｏ、ｅ、次いで水３０ｍｅを添加し、ｐ’Ｈ
を固体ＮａＨＣＯ３で４にした。沈殿を傾斜し、溶液を
真空下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルで３回抽出した。

この酢酸エチル相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した後、
これを真空下に蒸発させ、メチル６−（３−カルボキシ
ビシクロｌ：２．２．１）ヘプト−２−イル）−ヘキソ
−５−エノエートをα）に記述したように和製した。ｔ
ｏｔ（収率ニア５翅） 実施例８ メチル６−（３−カル日？キシービシクロ［２，２１〕
ヘプト−５−エン−２−イル）−ヘキソ−５−エノエー
ト 実施例７αに記述したように、メチル６−（３−ヒドロ
キシメチル−ビシクロ（：２’、２．１）へブドー５−
エン−２−イル）−ヘキソ−５−エノエートをメチル６
−（３−カルボキシ−ビシクロ（２、２、１：Ｉヘプト
−５−エン−２−イル）−ベキノー５−エノエートに酸
化した（収率：５９％）。

１＃−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　δ＝１１．１６（シン
グレット）、５．９３〜６．４０（多重線）、５．２２
〜５．５５（多重線）及び３．６７　ｐｐｍ　（シンダ
レッ　ト　）　。

実施例９ Ｒ メチル６−（３−（Ａ’−２−ヒドロキシ−ヘキシル）
−カルバミル−ビシクロ（２，２，１］ヘゲ無水テトラ
ヒドロフラン１０ｍｔ中メチル６−（３−カルボキシ−
ビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル）−ヘキソ−
５−エノエートＺ６６ｔ（１０ミリモル）の溶液に、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールｘ、ａｓｒ（ｔｏミリ
モル）及び次いで０℃でジシクロへキシルカルボジイミ
ド２−３Ｏｆ（１１ミｌＪモル）を添加した。この混合
物を０℃で１時間、そして２０℃で１時間攪拌した。続
いて無水テトラヒドロフラン３−中２−ヒドロキシヘキ
シルアミン塩酸塩ｘ、５４ｆ（ｔｏミリモル）及びトリ
エチルアミン１．ｏｏｒ（ｔｏミリモル）を添加し、混
合物を２０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を吸引ヂ別
し、テトラヒドロフランで洗浄し、テトラヒドロフラン
溶液を真空下に蒸発させた。次いで蒸発残渣を酢酸エチ
ル５゜ｗｓｌに溶解し、この溶液を飽和水性炭酸水素す
）　ＩＪウム溶液１０論！！、２Ｎ水件クエン酸］０１
ｎｔ、飽和水性炭酸水素ナトリウム１０　＋ａ／！及び
水１０　ｔｒｉで連続的に洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム
で乾燥した。酢酸エチルを真空下に蒸発させ、残渣を、
塩化メチレン／ツタノール（９５：５）を用いてシリカ
グルでのクロマトグラフィーに供した。このようにして
メチル６−（３−（Ａ’−２−ヒドロキシ−ヘキシル）
−カルバミル−ビシクロ［：２．２．１］ヘプト−２−
イル）−ヘキソ−５−エノエート２．０ｆ（収率”、　
５５９ｇ　）を得た。

ＩＲ（フイ／ｌ／　ム）　：Ｉ／　＝＝　１５４０　＋
　１６５０及び１７４０ｃｗ、−’。

実施例１０〜１９ 実施例９と同様にして一般式鴎の酸１モルを一般式（Ｔ
Ｘ）のアミン１モルと反応させて第２表に示す反応生成
物を製造した。

第２表：続き ＯＨＨＨ３８１３，６０（シングレット）実施例２０ １ Ｈ ６−（３−（＃−２−ヒドロキシ−ヘキシル）−カルバ
ミル−ビシクロ［２，２，１］ヘゾトー２メチル６−（
３−（＃−２−ヒドロキシヘキシル）−カルバミル−ビ
シクロ［２，２，１］ヘゾトー２−イル〕−ヘキソー５
−エノエート３６５ｆ（１０ミリモル）をメタノール５
０ｍ１に添解し、次いでＩＮＮαＯＨ１０ｍｌ及び水６
ｍ７！を添加した。

この混合物を２０℃で１２時間攪拌し、更に１２時間後
に反応混合物を真空下に蒸発させ、蒸発残渣を水１００
ｆｎＩ！中に入れ、混合物を２ＮＨｃｌでｐＨ１に酸性
にし、ジエチルエーテル５０ｍｅで５回抽出した。有機
相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、これを真空下に蒸発
させ、次いで必要ならば残渣を、塩化メチレン／メタノ
ール（９：１）を用い、シリカグルでのクロマトグラフ
ィーに供した。６−［ａ−（＃−２−ヒドロキシ−ヘキ
シル）−力ルバミルービシクロ［，２，ｔ〕ヘプト−２
−イル〕−ヘキソー５−エン酸２４６ｆを得た（収率ニ
ア０％）。

ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　δ＝６．２５（〜三重
ｌＶｉり及び０．８８　ｐｐｍ　（三重線）。

実施例２１〜３０ 実施例２０と同様に、一般式（Ｉ）のアミドルエステル
を当量のＩＮ水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、第３
表に示すアミド−酸（Ｉ）を製造した。

いくらかのアミド酸は酸性にした時すでに沈殿し、濾過
によって分離することができた。

第３表：続き ＯＨＨＨ３８８５，８３−６，５７（多重線）５．１７
−５．５７（多重線） 実施例３１ ＣＨ，ＯＨ メチル６−（３−ヒドロキシメチル−ビシクロ（２，２
，１）ヘプト−２−イル）−ヘキサノエート α）メチル６−　（ａ−ヒドロキシメチル−ビシクロ（
２，，２，ｌ］ヘプト〜２−イル）−ヘキソ−２−エノ
エー）　２８．７　？　（０，１１モル）をメタノール
４５０　ｍｌ中において、パラジウム担持炭（５％）１
２２を添加して、３０パールの圧力下に６０℃で十時間
水素化した。触媒を濾過によって除去し、メタノールを
真空下に蒸発させ、残存シタ油を、塩化メチレン／メタ
ノール（９９：１）を用いるシリカケ°ルでのクロマト
グラフィーに供し、メチルｅ−（ａ−ヒドロキシメチル
−ビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−イル）−へギザ
ノエート２５．５ｔ（収率９１％）を得た。

ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（（、’Ｉ）Ｃｌ、）　：　δ＝３．６
３７）ｐ”（シングレット）。

ｂ）　実施例３１αと同様にして、メチル６−（３−ヒ
ドロキシ−メチルビシクロ［、ｇ、ｔ］ヘプト−２−イ
ル）−ヘキサノエートを、メチルｅ−（ａ−しドロキシ
メチル−ビシクロ［２，２１〕ヘプト−５−エン−２−
イル）−ヘキソ−２−エノエートから７７％の収率で得
た。

実施例３２ メチル６−（３−カルデキシ〜ビシクロｒ２．２実施例
７αに記述した方法により、メチル６一（３−カルブキ
シ−ビシクロ（２，２，１］ヘキサノエートを、メチル
６−（３−ヒドロキシメチル−ビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル）−ヘキサノエートから６１％の収率
で得た。ＪＲ（フィルム）ニジ＝１７１０及び１７３０
ｃｍ−”　。

実施例３３〜３８ 第４表に示す一般式ｒＩ）のアミド−エステル及びアミ
ド−酸を、実施例９又は２０に記述したように製造した
。

第１頁の続き ｏＩｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発　明
　者　ハンスーヨアヒム・カ　ドイツ連邦共和国デーツ
ベ　−一フレックスーシュ ０発　明　者　ウルリツヒ・ニーベー　ドイツ連邦共和
国デーナー　ンシュトラーセ３ ＠発　明　者　エリーザベト・ベルブ　ドイツ連邦共和
国デーホルン　ヤーブツジュ１３ ［相］発　明　者　フリーデル・シイター　ドイツ連邦
共和国デーアート１６ ５０９０レーフエルクーゼントバルタ トラーセ１６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ％式％ 〔式中、 わし、 Ｒ１及びＲ２は水素又は炭素数１〜６、特にｌ又は２の
   アルキル基を表わし、 Ｒ３は炭素数１〜８を有し且つ随時ハロゲン又は炭素数
   １又は２のアルキルで置換されていてよいアルキル又は
   アルケニルを表わすか、或いは炭素数３〜７のシクロア
   ルキルもしくはシクロアルケニル、又は炭素数６又は１
   ０を有し且つ随時）・ログン、炭素数１又は２のアルキ
   ルもしくは炭素数１又は２のハロゲノアルキルで置換さ
   れていてよい芳香族基を表わすか、或いは５員又は６員
   へテロ芳香族基を表わし、 Ｒ４は水素又はヒドロキシル基を表わし、Ｒ１′及びＲ
   ６は同一でも異なってもよく目つ水素又は炭素数１〜４
   のアルキルを表わし、そして ｎは２〜６、特に２〜４の数を示す〕 のノルボルナン−及びノルボルネン−カルがン酸アミド
   及びＲ１が水素を示すときその生理学的に許容しうる塩
   。 ２、　Ｒ３がプロピル、ブチル、ペンチル、シクロペン
   チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、
   塩素もシくはトリフルオルメチルで置換されたフェニル
   、ピリジル又はイミダゾリルを表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　６−（３−（＃−２−ヒドロキシ−ヘキシル）−
   カルバミル−ビシクロ［２，２，ｔ’ｌ−ヘプト−２−
   イル〕−ヘキソー５−エン酸。 ４、　６−〔３−（Ａ’−２−１ｎ−り０　ルア　エ：
   、　Ａ／−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミル−ビ
   シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−ヘキソー５
   −エン酸。 ５、　６−［３−（＃−２−ヒドロキシー２−フェニル
   −プロピル）−カルバミル−ビシクロ〔２゜２．１〕ヘ
   プト−２−イル〕−ヘキソー５−エン酸。 ６、ｅ−Ｃ３−（Ｎ−２−ｍ−クロルフェニル−２−ヒ
   ドロキシ−エチル）−カルバミル−ビシクロ［２，２’
   、１］ヘプト−５−エン−２−イル〕−ヘキンー５−エ
   ン酸。 ７、トロンボキサンの関与で進行する病気の防止及び処
   置のための、一般式 〔式中、 し、 Ｒ１及びＲ２は水素又は炭素数１〜６、特に１又は２の
   アルキル基を表わし、 Ｒ８は炭素数１〜８を有し月つ随時ハロケ゛ン又は炭素
   数１又は２のアルキルで買換されていてよいアルキル又
   はアルケニルを表わすか、或いは炭素数３〜７のシクロ
   アルキルもしくはシクロアルケニル、又は炭素数６又は
   ｌＯを有し１つ随時ハロケ゛ン、炭素数１又は２のアル
   キルもしくは炭素数ＩＸは２のハロゲノアルキルで置換
   されていてよい芳香族基を表わすか、或いは５ｊ＋１．
   又は６員へテロ芳香族基を表わし、 Ｒ４は水素又はヒドロキシル基を表わし、Ｒ６及びＲ６
   は同一でも異なってもよく月つ水素又は炭素数１〜４の
   アルキルを表わし、そして ｎは２〜６、特に２〜４の数を示す〕 のノルボルナン−及びノルデルネシーカルボン酸アミド
   及びＲ１が水素を示すときその生理学的にＷ「容しうる
   塩。 ８、特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物を、
   血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化症、産額症、アレル
   ギー及び喘息、そしてトロンボキサンの関与のもとで進
   行する他の病気の予防及び処置に使用すること。 ９、一般式（ｎ） のラクトンを１（元して一般式（Ｊ）ムのラクト−ルを
   与え、このように得られたラクトール葡塩基の存在下に
   一般式（゛−リ ＋ ［（Ｒ１）ｓＰ　ＣＣＨｔ）ｎ＋ＩＣ０２Ｈ〕Ｘ−（ｊ
   Ｖ）〔式中、！？７はアリール基２表わし、Ｘはハロケ
   ゛ンを表わし、そして ｎ　Ｆｉ２〜６　）ｕヲＨｂ−ｒ　） のホスホニウム増と１ヌ応させて一般式（Ｖ）する〕 の酸を与え、次いでこの酸を一般式い７０Ｒ８０Ｈい１
   １） 〔式中、Ｒ８は炭素数１〜６のアルキル基を表わす〕 のアルコールと反応させて一般式（゛・句Ｗ味を有する
   〕 のエステルを与え、次いで一般式（＋）のｌがして一般
   式〇’＋ｉｌ　） 味を有する〕 の酸を与え、そしてこのように得られた酸を、その活性
   エステルへ転化しつつ、一般式口Ｘ　）６ ５Ｒ４ 〔式中、Ｉ？２は水素又は炭素数１〜６のアルキルを表
   わし、 Ｒ３は炭素数１〜８を有し１１つ随時ハロゲン又は炭素
   数１父は２のアルキルで置換されていてよいアルキル又
   はアルケニルを表わずか、或いは炭素数３〜７のシクロ
   アルキルもしくはシクロアルケニル、又は炭素数６又は
   １０を有し且つ随時ハロゲノ、炭素数１又は２のアルキ
   ルもしくは炭素数１父は２のハロゲノアルキルで鍔、換
   されていてよい芳香族基を表わすか、或いは５白、父は
   ６員へテロ芳香族基を表わし、 Ｒ′は水素又はヒドロキシル基を表わし、Ｒ５及びＲ６
   は同一でも異なってもよく且つ水素又は炭素数１〜４の
   アルキルを表わす〕 のアミンと戊応させてアミド−エステル（Ｉ）を与える
   か又は続いてアミド−酸（Ｉ）に加水分解するか、やり
   、いは一般式（Ｉ）の４が一〇Ｅ２ＣＨ２−基を表わし
   一目場合、一般式（■）の不飽和エステルを水素化して
   一般式（Ｘ） 〔式中　Ｂｓ及びｎは上述の意味を有する〕（７）ｘス
   テルを与え、このエステルヲ一般式（ＸＩ　）〔式中、
   Ｒ８及びｎは上述の意味を有する〕の酸に転化し、適当
   ならば得られた酸（ＸＩ）を活性エステルに転化しつつ
   一般式（ＩＸ）のアミンと反応させてアミド−エステル
   （Ｉ）を与えるか又は続いて加水分解してアミド−酸（
   Ｉ）を成造することを特徴とする一般式（Ｉ） ｌｌＲ４ 〔式中、 し、 Ｒ１及びＲ２は水素又は炭素数１〜６、特に１又は２の
   アルキル基を表わし、 Ｂｓは炭素数１〜８を有し且つ随時ハロヶ゛ン又は炭素
   数１又は２のアルキルで愼゛検されていてよいアルキル
   又はアルケニルを表わずか、或いは炭素数３〜７のシク
   ロアルキルもしくはシクロアルケニル、又は炭素数６又
   は１０を有し且つ随時ハロゲン、炭素数１又は２のアル
   キルもしくは炭素数１又は２のハロｒノアルキルで置換
   されていてよい芳香族基を表わすか、或いは５員又は６
   員ヘテロ芳香族基を表わし、 Ｒ４は水素又はヒドロキシル基を衣わし、Ｒ１′及びＲ
   ６は同一でも異なってもよく且つ水素又は炭素数１〜４
   のアルギルを表わし、そして ｎは２〜６、翁に２〜４の数を示す〕 のノルボルナン−及びノルボルネン−カルボン酸アミド
   及びＲ１が水素を示すときその生理学的に許容しうる塩
   の製造法。