JPH0261950B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、免疫調節作用を有する新規なγ−ブ
チロラクトン誘導体、即ちα−メルカプトメチル
−γ−ブチロラクトン誘導体及びそれを有効成分
とする免疫調節剤に関する。 代表的自己免疫疾患の１つであるリウマチ性関
節炎の治療剤には、大別すると抗炎症剤と免疫調
節剤とがある。前者には、対症療法剤であり根本
的治療剤にはなりえない。一方、後者の薬剤は、
病因論に基づいた治療剤としてこのこの数年来注
目されつつある。かかる免疫調節剤として、金製
剤、Ｄ−ペニシラミン、レバミゾール及びＮ−
（２−カルボキシフエニル）−４−クロロアントラ
ニル酸二ナトリウム（CCA）等が知られている。
しかしながら、これらの薬剤は、生体に対する毒
性が強く、未だ満足すべき治療薬がないのが現状
である。また、含硫黄γ−ブチロラクトン類縁化
合物としては、次式： K1037 K1038 K1039 K1040 K1041 K1042 K1043 K1044 で示される化合物等が文献〔ArK.Kemi.，26
（10），111（1966）；Tetrahedron Letters，1976
（49），4459；Tetrahedron Letters，1973（39），
3831；J.Org.Chem.，40（８），1181（1975）；J.
Med.Chem.，21（８），815（1978）；Biochim.
Biophys.Acta.，100（１），104（1965）〕上知ら
れているが、いずれにおいても、免疫調節作用に
ついては、全く触れられていない。 本発明者らは、新規なα−メルカプトメチル−
γ−ブチロラクトン誘導体が動物実験において、
著明な抗体産生増強作用（免疫増強作用）を有し
更に、代表的な自己免疫疾患であるリウマチ性関
節炎の病態モデルである、アジユバント関節炎に
対して優れた効果を有することを見い出し、本発
明を完成するに至つた。 本発明のγ−ブチロラクトン誘導体は、次式
（）： K1045 ［式中、R¹は、水素原子、炭素原子数１〜８
の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はフエニ
ル基を表わし、；R²は、水素原子、炭素原子数３
〜10のシクロアルキル基、炭素原子数１〜５の直
鎖状若しくは分枝状のアルキル、炭素原子数１〜
５の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ、炭素原
子数２〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ
カルボニル、低級アルキルで置換されていてもよ
いアミノ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換さ
れていてもよいフエニル基又はベンジル基を表わ
し；R³は、水素原子を表わし；またR²及びR³は、
互いに連結して炭素原子数４〜６のアルキレン基
を表わし；Ｘは、水素原子、炭素原子数１〜８の
直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数
３〜10のシクロアルキル基、ベンジル基又は次
式： K1046 （式中、R⁴は、炭素原子数１〜８の直鎖状若し
くは分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜５の直
鎖状若しくは分枝状のアルキル、炭素原子数１〜
５の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ、炭素原
子数２〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ
カルボニル、炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは
分枝状のアルキルチオ、炭素原子数１〜５の直鎖
状若しくは分枝状のアルキルスルホニル、低級ア
ルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲ
ン、ニトロ又はシアノで置換されていてもよいフ
エニル基又はベンジル基を表わす）で示されるア
シル基を表わす］で示される置換基を表わす。〕 で示される化合物である。 前記式（）において、炭素原子数１〜８の直
鎖状若しくは分枝状のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基、ｎ−アミル基（ｎ−ペンチ
ル基）、イソアミル基（イソペンチル基）、sec−
アミル基、活性アルミ基（２−メチルブチル基）、
tert−アミル基、ネオペンチル基、１−エチルプ
ロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘ
キシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が
挙げられる。炭素原子数３〜10のシクロアルキル
基としては、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、等が
挙げられる。R²又はR⁴のフエニル基の置換基と
しては、炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは分枝
状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
tert−ブチル基、ｎ−アミル基、イソアミル基、
ネオペンチル基；炭素原子数１〜５の直鎖状若し
くは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、
エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ア
ルミオキシ基、ネオペンチルオキシ基；炭素原子
数２〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシカ
ルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル
基；炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは分枝状の
アルキルチオ基、例えばメチルチオ基、エチルチ
オ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロビルチオ
基；炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは分枝状の
アルキルスルホニル基、例えばメチルスルホニル
基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニ
ル基、イソプロピルスルホニル基：ハロゲン原
子、例えばフツ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子；低級アルキル基で置換されていてもよ
いアミノ基、例えばアミノ基、モノメチルアミノ
基、モノエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基；シアノ
基、ニトロ基、ベンジル基等が挙げられ；これら
の置換基のうちの１〜３個でフエニル基は置換さ
れうる。 前記式（）で示される化合物において、R¹
は水素原子、炭素原子数１〜４の直鎖状アルキル
基又はフエニル基であることが好ましく、R³は
水素原子であつてR²は一方が水素原子であつて、
他方が水素原子、前記のフエニル基、ベンジル基
又はシクロヘキシル基であるか、互いに連結した
炭素原子数４又は５のアルキレン基であることが
好ましく、Ｘは、水素原子、炭素原子数１〜４の
直鎖状アルキル基、シクロヘキシル基、ベンジル
基、ベンジルカルボニル基、炭素原子数２〜９の
直鎖状若しくは分枝状のアルカノイル基又はベン
ゾイル基であることが好ましい。 更に、前記式（）で示される化合物におい
て、R¹は水素原子又はフエニル基であることが
より好ましく、R²は、水素原子、前記のフエニ
ル基又はシクロヘキシル基であることがより好ま
しく、Ｘは、水素原子、炭素原子数１〜４の直鎖
状アルキル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、
ベンジルカルボニル基、炭素原子数２〜７の直鎖
状若しくは分枝状のアルカノイル基又はベンゾイ
ル基であることがより好ましい。 また、前記式（）で示される化合物におい
て、R¹は水素原子であり、R²は、前記のフエニ
ル基であり、Ｘは炭素原子数２〜７の直鎖状若し
くは分枝状のアルカノイル基又はベンゾイル基で
あることが最も好ましい。 前記式（）で示される本発明のγ−ブチロラ
クトンは、以下に示す合成経路〔Ａ−１〕〜〔Ａ
−９〕により製造することができる。 K1047 合成経路中のR¹，R²，R³及びR⁴は、前記と同
義であり、R⁵は、炭素原子数１〜５の直鎖状若
しくは分枝状のアルキル基又は炭素原子数６〜10
のアリール基を表わし、R⁶は、炭素原子数１〜
８の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、炭素原
子数３〜10のシクロアルキル基又はベンジル基を
表わす。 前記式（）において、Ｘが水素原子である化
合物（ａ）は、α−スルホニルオキシメチル−
γ−ブチロラクトン類（）から製造することが
できる（合成経路〔Ａ−１〕）。Ｘが次式： K1048 （式中、R⁴は、前記と同義である。） で示される基である化合物（ｂ）は、α−ヒド
ロキシメチル−γ−ブチロラクトン類（）、α
−メルカプトメチル−γ−ブチロラクトン類（
ａ）、α−スルホニルオキシメチル−γ−ブチロ
ラクトン類（）、又はα−メチレン−γ−ブチ
ロラクトン類（）から製造することができる
（合成経路〔Ａ−２〕〜〔Ａ−５〕）。Ｘが前述の
R⁶である化合物（ｃ）も、化合物（ｂ）と
同様の出発原料から製造することができる（合成
経路〔Ａ−６〕〜〔Ａ−９〕）。 以下、前述の合成経路〔Ａ−１〕〜〔Ａ−９〕
について詳細に説明する。 合成経路〔Ａ−１〕では、化合物（）を適当
な溶媒中で水硫化カリウム又は水硫化ナトリウム
で処理することにより目的物（ａ）を得ること
ができる。溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール等のアルコール類；エチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、リン酸ヘキサメチルトリアミド、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類
等が用いられる。 反応温度は、−20〜150℃であり、特に−５〜50
℃であることが好ましい。反応時間は、５分〜72
時間、好ましくは１〜48時間であり、圧力は、１
〜10気圧、好ましくは１〜３気圧である。また、
反応を円滑に進めるために、酢酸、プロピオン酸
等を添加することが好ましい。 出発原料（）に対して水硫化ナトリウム又は
水硫化カリウム0.8〜４倍モル、好ましくは１〜
３倍モル用い、反応終了後、通常の抽出溶媒で抽
出し、溶媒留去後、必要に応じて、クロマトグラ
フイー又は再結晶等で精製することにより化合物
（ａ）が得られる。 合成経路〔Ａ−２〕では、化合物（）を適当
な溶媒中、脱水素剤及び脱酸素剤の存在下で、次
式： K1049 （式中、R⁴は前記と同義であり、M¹は水素原
子又はリチウム原子、ナトリウム原子、カリウ
ム原子等のアルカリ金属を表わす。） で示されるチオールカルボン酸又はその塩で処理
することにより目的物（ｂ）を得ることができ
る。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル；クロロホ
ルム、ジクロロメタン、トリクレン等のハロゲン
化アルキル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類等が用いられる。脱水素剤と
しては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート等のアゾカル
ボン酸のジエステル類等が用いられ、その使用量
は、出発原料（）に対して0.8〜４倍モル、好
ましくは１〜２倍モルである。脱酸素剤として
は、トリフエニルホスフイン、トリｎ−ブチルホ
スフイン、トリエチルホスフイン等のホスフイン
類が用いられ、その使用量は、出発原料（）に
対して0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル
である。反応温度は、−20〜120℃であり、特に−
５〜50℃であることが好ましい。反応時間は、10
分〜48時間であり、特に30分〜10時間であること
が好ましい。圧力は、１〜10気圧、好ましくは１
〜３気圧である。出発原料（）に対して、チオ
ールカルボン酸又はその塩0.8〜４倍モル、好ま
しくは１〜３倍モル用い、反応終了後、必要に応
じて通常の溶媒を用いて希釈し、水洗後、溶媒を
留去する。再結晶又はクロマトグラフイー等の常
法により精製すると化合物（ｂ）が単離され
る。 合成経路〔Ａ−３〕では、化合物（ａ）を適
当な溶媒中、塩基の存在下で、 次式：【式】 （式中、R⁴は前記と同義である。） で示される酸無水物又は 次式：【式】 （式中、R⁴は前記と同義であり、Halは塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子を表わす。） で示される酸ハロゲン化物で処理する（Ａ法）
か、あるいは、化合物（ａ）を適当な溶媒中、
脱水縮合剤及び塩基の存在下で、 次式：【式】 （式中、R⁴は前記と同義である。） で示される遊離カルボン酸で処理する（Ｂ法）こ
とにより目的物（ｂ）を得ることができる。 Ａ法においては、溶媒として、トルエン、ベン
ゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン、ト
リクレン等のハロゲン化アルキル類；アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類等が用いられ
る。塩基としては、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジ
ン、ルチジン等の３級アミン類；水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカ
リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム等のアル
カリ金属炭素塩等が用いられ、その使用量は、酸
無水物又は酸ハロゲン化物に対して0.8〜４倍モ
ル、好ましくは１〜２倍モルである。反応温度
は、−20〜150℃、好ましくは−５〜50℃である。
反応時間は、10分〜72時間、好ましくは１〜10時
間である。圧力は、１〜10気圧、好ましくは１〜
３気圧である。 化合物（ａ）に対して、酸無水物又は酸ハロ
ゲン化物を0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍
モル用い、反応終了後、必要に応じて、抽出溶媒
で希釈し、水洗後、溶媒を留去する。再結晶又は
クロマトグラフイー等の常法により精製すると目
的物（ｂ）が得られる。 Ｂ法においては、溶媒として、クロロホルム、
ジクロロメタン、トリクレン等のハロゲン化アル
キル類；トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香
族炭素水素類等；ジメチルホルムアミド、リン酸
ヘキサメチルトリアミド、ジメチルアセトアミド
等の非プロトン性極性溶媒類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類等が用いられる。脱水縮合剤としては、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、ジフエニルリン酸
アジド、ジエチルリン酸シアニド等が用いられ、
その使用量は、出発原料（ａ）に対して0.8〜
４倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。塩基
としては、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、ジメチルアニリン等の
３級アミン類等が用いられ、その使用量は、出発
原料（ａ）に対して0.8〜４倍モル、好ましく
は１〜2.5倍モルである。反応温度は、−20〜150
℃であり、特に−５〜50℃であることが好まし
い。反応時間は、10分〜72時間、好ましくは５〜
20時間である。圧力は、１〜10気圧、好ましくは
１〜３気圧である。 出発原料（ａ）に対して、遊離カルボン酸を
0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モルを用い、
反応終了後、Ａ法と同様に処理することにより、
目的物（ｂ）が得られる。 合成経路〔Ａ−４〕では、化合物（）を適当
な溶媒中、 次式：【式】 （式中、R⁴は前記と同義であり、M²はリチウ
ム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等のア
ルカリ金属を表わす。） で示されるチオールカルボン塩塩で処理するか、
塩基の存在下で、対応する遊離のチオールカルボ
ン酸で処理することにより目的物（ｂ）を得る
ことができる。溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール等のアルコー
ル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロ
ロメタン、トリクレン等のハロゲン化アルキル
類；ジメチルスルホキシド、リン酸ヘキサメチル
トリアミド、ジメチルホルムアミド等の極性非プ
ロトン性溶媒等が用いられる。塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属の炭酸塩；トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ピリジン、ルチジン等の３級アミン類等が用
いられ、その使用量は、チオールカルボン酸に対
してて、0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モ
ルである。 また、この反応において、触媒を添加すること
により、緩和な条件ですみやかに反応を完結され
ることができる。その際、溶媒として、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素系、あるいはエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒を用い、不均一系で反応を行なえば、目的
物（ｂ）の水からの分離が容易になり、後処理
操作が簡便になる。 触媒としては、テトラブチルアンモニウムプロ
ミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テト
ラエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブ
チルアンモニウムブロミド等の４級アンモニウム
塩等が用いられ、その使用量は、化合物（）に
対して0.005〜２倍モル、好ましくは0.01〜0.2倍
モルである。反応温度は、−20〜〜150℃であり、
特に−５〜50℃であることが好ましい。反応時間
は、10分〜72時間、好ましくは１〜24時間であ
る。圧力は１〜10気圧、好ましくは１〜３気圧で
ある。 化合物（）に対して、チオールカルボン酸又
はその塩を0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍
モル用い、反応終了後、必要に応じて、溶媒を用
いて希釈し、水洗後、溶媒を留去した後、再結晶
又はクロマトグラフイー等の常法により精製する
と化合物（ｂ）が単離される。 合成経路〔Ａ−５〕では、化合物（）を適当
な溶媒中、 次式：【式】 （式中、R⁴及びM²は前記と同義である。） で示されるチオールカルボン酸塩で処理するか、
塩基の存在下で、対応する遊離のチオールカルボ
ン酸で処理し、共役付加反応を行なうことにより
目的物（ｂ）を得ることができる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール等のアルコール類；エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；
クロロホルム、ジクロロメタン、トリクレン等の
ハロゲン化アルキル類；ジメチルスルホキシド、
リン酸ヘキサメチルトリアミド、ジメチルホルム
アミド等の極性非プロトン性溶媒等が用いられ
る。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等の脂肪
族カルボン酸又は炭酸のアルカリ金属塩；トリエ
チルアミン、ジエチルアミン、ピリジン等の３級
アミン類等が用いられ、その使用量は、出発原料
（）に対して、0.005〜４倍モル、好ましくは
0.01〜２倍モルである。反応温度は、−20〜150℃
であり、特に−５〜50℃であることが好ましい。
反応時間は、10分〜72時間、好ましくは１〜24時
間である。圧力は、１〜10気圧、好ましくは１〜
３気圧である。 化合物（）に対して、チオールカルボン酸又
はその塩を0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍
モルを用い、反応終了後、合成経路〔Ａ−４〕と
同様に処理することにより、目的物（ｂ）が得
られる。 合成経路〔Ａ−６〕では、化合物（）を適当
な溶媒中、脱水素剤及び脱酸素剤の存在下で、 次式：R⁶−SM¹ （式中、R⁶及びM¹は前記と同義である。） で示されるメルカプタン又はその塩で処理するこ
とにより目的物（ｃ）を得ることができる。溶
媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホル
ム、ジクロロメタン、トリクレン等のハロゲン化
アルキル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類等が用いられる。脱水素剤とし
ては、ジエチルアゾカルボキシレート、ジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート等のアゾカルボン
酸のジエステル類等が用いられ、その使用量は出
発原料（）に対して0.8〜４倍モル、好ましく
は１〜２倍モルである。脱酸素剤としては、トリ
フエニルホスフイン、トリｎ−ブチルホスフイ
ン、トリエチルホスフイン等のホスフイン類等が
用いられ、その使用量は、出発原料（）に対し
て0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モルであ
る。反応温度は、−20〜150℃であり、特に−５〜
50℃であることが好ましい。反応時間は、10分〜
72時間好ましくは１〜24時間である。圧力は、１
〜10気圧、好ましくは１〜３気圧である。 出発原料（）に対して、メルカブタン又はそ
の塩を0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル
を用い、反応終了後、必要に応じて通常の溶媒を
用いて希釈し、水洗後、溶媒を留去する。再結晶
又はクロマトグラフイー等の常法により精製する
と化合物（ｃ）が単離される。 合成経路〔Ａ−７〕では、化合物（ａ）を適
当な溶媒中、塩基の存在下で、 次式：R⁶−X¹ （式中、R⁶は前記と同義であり、X¹は塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又
はメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基等のスルホン酸エステル残基
を表わす。） で示されるアルキル化剤で処理することにより目
的物（ｃ）を得ることができる。溶媒として
は、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭
化水素類；エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム、
ジクロロメタン、トリクレン等のハロゲン化アル
キル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール等のアルコール類等が用いられる。塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の
アルカリ金属の炭酸塩、酢酸ナトリウム、プロピ
オン酸カリウム等の脂肪族カルボン酸のアルカリ
金属塩、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ピリジン、ルチジン等の３級アミン類等が用いら
れ、その使用量は、出発原料（ａ）に対して
0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。
反応温度は、−20〜150℃であり、特に−５〜50℃
であることが好ましい。反応時間は、10分〜72時
間、好ましくは１〜24時間である。圧力は、１〜
10気圧、好ましくは１〜３気圧である。 出発原料（ａ）に対して、アルキル化剤を
0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル用いる。 反応終了後、必要に応じて、通常の抽出溶媒を
加えて希釈し、水洗後、溶媒を留去する。再結晶
又はクロマトグラフイー等の常法により精製する
と化合物（ｃ）が単離される。 合成経路〔Ａ−８〕では、化合物（）を適当
な溶媒中、 次式：R⁶−SM² （式中、R⁶及びM²は前記と同義である。） で示されるメルカプタン塩で処理するか、塩基の
存在下で、対応するメルカプタンで処理すること
により目的物（ｃ）を得ることができる。溶媒
としては、合成経路〔Ａ−２〕で用いるものと同
様のものが用いられる。塩基としては、合成経路
〔Ａ−４〕で用いるものと同様のものが用いられ、
その使用量は、出発原料（）に対して0.8〜４
倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。反応温
度は、−20〜150℃であり、特に−５〜50℃である
ことが好ましい。反応時間は、10分〜72時間、好
ましくは１〜24時間である。圧力は、１〜10気
圧、好ましくは１〜３気圧である。 出発原料（）に対して、メルカプタン又はそ
の塩を0.8〜４倍モル、好ましくは１〜３倍モル
用い、反応終了後、必要に応じて、溶媒で希釈
後、水洗し溶媒を留去する。再結晶又はクロマト
グラフイー等の常法により精製すると目的物（
ｃ）が単離される。 合成経路〔Ａ−９〕では、化合物（）を適当
な溶媒中、 次式：R⁶−SM² （式中、R⁶及びM²は前記と同義である。） で示されるメルカプタン塩で処理するか、塩基の
存在下で、対応するメルカプタンで処理すること
により目的物（ｃ）を得ることができる。溶媒
としては、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳
香族炭化水素類；エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類；メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｔ−
ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジ
クロロメタン、トリクレン等のハロゲン化アルキ
ル類；ジメチルスルホキシド、リン酸ヘキサメチ
ルトリアミド、ジメチルホルムアミド等の極性非
プロント性溶媒等が用いられる。塩基としては、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の３
級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩素が用いられ、その
使用量は、出発原料（）に対して0.005〜４倍
モル、好ましくは0.01〜２倍モルである。反応温
度は、−20〜150℃であり、特に−10〜50℃である
ことが好ましい。反応時間は、15分〜72時間、好
ましくは30分〜24時間である。圧力は、１〜10気
圧、好ましくは１〜３気圧である。化合物（）
に対して、メルカプタン又はその塩を0.8〜４倍
モル、好ましくは１〜３倍モル用い、反応終了
後、必要に応じて、溶媒を用いて希釈後、水洗
し、溶媒を留去する。再結晶又はクロマトグラフ
イー等の常法により精製すると化合物（ｃ）が
得られる。 前述したそれぞれの合成経路において、目的化
合物が、例えば、アミノ基等の不安定な置換基を
有する場合には、必要に応じて、予め適当な保護
基で保護した後、反応を行ない、その後、保護基
を除去することにより、目的化合物を得ることが
できる。 例えば、下記式（ｂ−１）で示される化合物
を得る場合には、化合物（ａ−１）を、アミノ
基をカルボベンジルオキシ基で保護したｐ−アミ
ノ安息香酸（ｂ−１）と反応させた後、保護基
を除去することにより、目的化合物が得られる。 K1055 K1056 K1057 本発明において、出発物質として用いられる前
記化合物（）〜（）は、以下の工程に従い、
文献記載の方法に準拠して製造することができ
る。 K1058 製造工程中のR¹，R²，R³及びR⁵は、前記と同
義であり、R⁷は、炭素原子数１〜５の直鎖状若
しくは分枝状のアルキル基を表わし、M³は、水
素原子又はリチウム原子、ナトリウム原子、カリ
ウム原子等のアルカリ金属原子を表わす。 Tetrahedron Letters，1293（1973）記載の方
法に準じて、化合物（）を、水素化ナトリウム
等の強塩基の存在下、ギ酸エチルエステルで処理
することにより化合物（）を得る（工程〔Ｂ−
１〕）。この化合物（）を、J.Chem.Soc.（Ｃ），
1967，1575記載の方法に準じて、例えば、酢酸
中、水素化ホウ素ナトリウムで還元するか、又
は、ラネーニツケル等で還元すると化合合物
（）が得られる（工程〔Ｂ−２〕）。この化合物
（）を、Reagents for Organic Synthesis，
VoI.1，662記載の方法に準じて、 次式：R⁵SO₂Cl （式中、R⁵は前記と同義である。） で示される化合物で処理することにより化合物
（）を得ることができる（工程〔Ｂ−３〕）。 この化合物（）を、J.Chem.Soc.（Ｃ），
1967，1575記載の方法に準じて、ジアザビシクロ
ウンデセン又はピリジン等の有機塩基で処理する
と化合物（）が得られる（工程〔Ｂ−４〕）。ま
た、化合物（）は、J.Am.Chem.Soc.，80，
3079（1958）記載の方法に準じて、エステル化合
物（）を加水分解して遊離カルボン酸とした
後、ジエチルアミン及びホルマリンで処理してマ
ンニツヒ塩基を形成させ、次いで、酢酸及び酢酸
ナトリウムで処理し、脱離反応を行なう方法によ
つても得ることができる（工程〔Ｃ〕）。 本発明の化合物のうち、置換フエニル基を有す
るものの製造に際しては、非置換フエニル基を有
する化合物（）を得た後、必要に応じて置換基
を導入してもよい。また、当初から置換フエニル
基を有する形態又はこれを適当な保護基で保護し
た形態のまま一連の工程を行なつた後、必要に応
じて、置換基変換を行なうか、又は保護基を除去
してもよい。フエニル基がニトロ基で置換された
化合物の製造に際しては、非置換フエニル基を有
する形態で化合物（）を得た後、これをニトロ
化することが好ましい。また、導入されたニトロ
基は、必要に応じて、アミノ基又はシアノ基に変
換することができる。フエニル基がアルキル基、
カルボキシル基又はアルコキシカルボニル基で置
換された化合物の製造に際しては、ハロゲン化フ
エニル基を有する形態で化合物（）を得た後、
ハロゲン原子をアルキル基、カルボキシル基又は
アルコキシカルボニル基に変換することが好まし
い。 γ−ブチロラクトン（）は、本発明の化合物
（）を合成するに際し、重要な中間体である。
γ−ブチロラクトンの合成法に関する研究は近年
盛んに行なわれており、例えば、Synthesis，
1975，67；Heterocycles，14，661（1980）；有機
合成協会誌，39，358（1981）等の総説にまとめら
れている。その中のいくつかを以下に示す。 K1059 製造工程中のR¹，R²，R³，R⁷及びHalは、前
記と同義である。 β，γ−不飽和カルボン酸（）を酸触媒の存
在下、直接閉環する方法（工程〔Ｄ〕）；γ−ケト
カルボン酸（）を出発原料として、カルボニル
基を還元してγ−ヒドロキシカルボン酸（）と
した後、加熱し、閉環する方法（工程〔Ｅ−１〕
〜〔Ｅ−２〕）；コハク酸無水物（XI）のカルボニ
ル基を還元する方法（工程〔Ｆ〕）；オレフイン
（XII）に、ジハロゲノケテンを環化付加させてα，
α−ジハロゲノシクロブタノン（XII）に変換し
（工程〔Ｇ−１〕）、還元反応によつてハロゲン原
子を水素原子に置換し（工程〔Ｇ−２〕）、バイヤ
ー・ビリガー（Baeyer−Villiger）酸化反応（工
程〔Ｇ−３〕）によつてγ−ブチロラクトン（）
を得る方法；エポキシド（，）にマロン酸ジ
エステルを塩基の存在下作用させてα−アルコキ
シカルボニル−γ−ブチロラクトン（）に変換
した後（工程〔Ｈ〕）、加水分解、脱炭酸を行なう
方法等があるが、これらの反応は、出発原料の入
手容易性、収率、反応の容易性、目的とするγ−
ブチロラクトン（）の置換基の位置特異性等の
観点から、必ずしも満足できるものではない。 そこで、本発明者らは、γ−ブチロラクトン
（）の製造法を改善すべく、検討を行なつた結
果、以下に示す一連の工程からなるγ−ブチロラ
クトン（′）の新規な製造法を開発した。 K1060 K1061 製造工程中、R¹，R²，R⁷，Hal及びM²は、前
記と同義である。 この製造法は、上記条件を満たすものであり、
特に一連の（工程〔Ｋ−１〕〜〔Ｋ−４〕）を同
一反応容器内で行なうことができ、途中で単離・
精製する必要がないという長所を有する。即ち、
出発物質のα−ハロゲノケトン（，）から直
接γ−ブチロラクトン（′）を合成することが
できる。また、必要に応じて、途中の各工程で中
間体を単離することは勿論可能であり、単離・精
製しつつ反応を行なつても差しつかえない。 以下、中間体（′）の製造法について詳細に
説明する。 工程〔Ｋ−１〕 α−ハロゲノケトン（，）を適当な溶媒中
でマロン酸モノエステル塩（，）で処理し、
マロン酸ケトエステル（，）とする。 出発物質であるα−ハロゲノケトン（，）
としては、市販のものを用いることができるが、
入手因難な場合には、任意の適当な方法で、例え
ば、Organic Synthesis Coll.，Vol.２，480記載
の方法によつて合成することができる。マロン酸
モノエステル塩（，）は、市販されているも
のもあるが、Organic Synthesis Coll.，Vol.４，
417（1963）記載の方法により、マロン酸ジエステ
ルより容易に合成し得る。溶媒としては、トルエ
ン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；
クロロホルム、ジクロロメタン、トリクレン等の
ハロゲン化アルキル類；エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、リン
酸ヘキサメチルトリアミド、アセトニトリル等の
非プロトン性極性溶媒等が用いられ、その使用量
は、化合物（，）に対して重量比で１〜200
倍であることが好ましい。反応温度は、−50〜150
℃であり、特に−５〜50℃であることが好まし
い。反応時間は、１分〜24時間、好ましくは30分
〜10時間である。 通常、反応終了後、直接、次の工程〔Ｋ−２〕
に進むが、中間体（，）を単離する場合は、
必要に応じて、トルエン、エーテル等の通常の溶
媒で抽出後、再結晶、蒸留又はクロマトグラフイ
ー等の通常の方法で単離・精製することができ
る。 工程〔Ｋ−２〕 前工程〔Ｋ−１〕に引き続き化合物（，）
を触媒で処理することにより脱水閉環させてα−
アルコキシカルボニル−α，β−不飽和γ−ブチ
ロラクトン（，）とする。 触媒としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ
酸アンモニウム等の脂肪族カルボン酸のアンモニ
ウム塩又は強塩基性イオン交換樹脂の脂肪族カル
ボン酸塩等が用いられ、その使用量は、化合物
（，）に対して0.01〜２倍モル、好ましくは
0.1〜1.0倍モルである。反応温度は、−20〜150℃
であり、特に−５〜50℃であることが好ましい。
反応時間は、５分〜24時間、好ましくは15分〜10
時間である。圧力は、１〜10気圧、好ましくは１
〜３気圧である。 工程〔Ｋ−１〕から連続して反応を行なう場合
には、改めて溶媒を加える必要はないが、中間体
（，）を単離した場合には、工程〔Ｋ−１〕
と同様な溶媒を用いればよい。 通常、反応終了後、直接、次の工程〔Ｋ−３〕
に進むが、必要に応じて、中間体（，）を抽
出、蒸留、再結晶、クロマトグラフイー等の常法
によつて単離することもできる。 工程〔Ｋ−３〕 酸の存在下、中間体（，）を環元剤で処理
する化学還元法、又は触媒の存在下、水素ガスに
より、二重結合の水素添加を行ない（接触還元
法）、α−アルコキシカルボニル飽和γ−ブチロ
ラクトン（′）を得る。 化学還元法では、還元剤としては、例えば、水
酸化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウ
ム等のホウ素系水素化物が用いられ、その使用量
は、化合物（，）に対して0.8〜10倍モル、
好ましくは１〜３倍モルである。 工程〔Ｋ−３〕を円滑に進行させるためには酸
を添加することが好ましい。ここで用いられる酸
添加物としては、例えば、酢酸、プロピオン酸等
の脂肪族カルボン酸；塩酸、硫酸等の鉱酸；炭酸
ガスあるいはドライアイス、弱酸性イオン交換樹
脂等のプロトン性酸が挙げられる。この場合、酸
添加物の使用量は、化合物（，）に対して
0.1〜20倍モル、好ましくは0.3〜５倍モルであ
る。前記プロトン性酸以外に、ルイス酸も用いる
ことができる。この場合のルイス酸としては、例
えば、ニツケルクロリド、バラジウムクロリド、
ロジウムクロリド等の遷移金属化物が挙げられ、
その使用量は、化合物（，）に対して0.01〜
2.0倍モル、好ましくは0.05〜1.0倍モルである。
反応温度は、−20〜150℃であり、好ましくは−５
〜50℃である。反応時間は、５分〜48時間であ
り、好ましくは30分〜10時間である。工程〔Ｋ−
２〕から、直接、本工程〔Ｋ−３〕をを行なう場
合には、改めて溶媒を加える必要はないが、中間
体（，）を単離した場合には、工程〔Ｋ−
２〕と同様な溶媒が用いられる。 通常、反応終了後、次の工程〔Ｋ−４〕に進む
が、必要に応じて、中間体（′）を、抽出、蒸
留、再結晶、クロマトグラフイー等の通常の方法
によつて単離することもできる。 接触還元法では、触媒としては、パラジウム−
カーボン、白金−カーボン、ロジウム−カーボ
ン、パラジウム−硫酸バリウム等が用いられ、そ
の使用量は、化合物（，）に対して重量比で
0.1〜100％であり、好ましくは１〜20％である。
反応温度は、−20〜150℃であり、好ましくは０〜
100℃である。反応時間は、15分〜48時間であり、
好ましくは30分〜24時間である。圧力は、１〜
200気圧であり、好ましくは１〜100気圧である。 工程〔Ｋ−３〕より連続的に本工程〔Ｋ−４〕
を行なう場合には、改めて溶媒を加える必要はな
いが、必要に応じて酢酸、エタノールを更に添加
してもよい。中間体（，）を単離した場合に
は、下記の溶媒を用いることが好ましい。即ち、
メタノール、エタノール、プロパノール等のアル
コール類；酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボ
ン酸類；エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類等を用いることが好ましい。カルボン酸系以
外の溶媒を用いる場合で反応が遅い場合には、酢
酸、塩酸、過塩素酸等を少量添加することが好ま
しい。 通常、反応終了後、触媒を去し液を次の工
程〔Ｋ−４〕に移すが、中間体（′）を単離す
る場合は、通常の抽出、蒸留、再結晶、クロマト
グラフイー等の処理を行なう。 工程〔Ｋ−４〕 中間体（′）を、水及び適当な有機溶媒中で
加熱し脱炭酸せしめることにより重要な中間体で
あるγ−ブチロラクトン（′）を得ることがで
きる。 工程〔Ｋ−３〕から連続的に本工程〔Ｋ−４〕
を行なう場合には、水のみを添加した後、加熱し
脱炭酸を行なう。工程〔Ｋ−３〕で用いた溶媒の
沸点が100℃以下の場合には、一度溶媒を減圧留
去した後、高沸点の溶媒に切り替えてから反応を
行なうことが好ましい。中間体（′）を単離し
た場合には、水及び適当な有機溶媒中で加熱し脱
炭酸を行なう。 反応温度は、０〜300℃であり、好ましくは60
〜200℃である。反応時間は、30分〜48時間であ
り、好ましくは１〜10時間である。 工程〔Ｋ−３〕より連続的に本工程〔Ｋ−４〕
を行なう時は、更に有機溶媒を加える必要はない
が、中間体（′）を単離した場合及び高沸点の
溶媒に切り替える場合には、例えばトルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類；リン酸ヘキサメチ
ルトリアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒；酢酸、
プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸等を用いるこ
とが好ましい。 反応終了後、直接蒸留するか、又は反応液を大
量の水に加え、生じる沈殿物を取して、これを
蒸留又は再結晶により精製するか、又は反応液を
通常の溶媒で抽出後、蒸留又は再結晶により単
離・精製することによりγ−ブチロラクトン
（′）をを得ることができる。 本発明の化合物（）は、顕著な免疫調節作用
を有するとともに、従来の免疫調節剤に比し極め
て毒性が低いことを特徴とするものである。 即ち、本発明の化合物について、マウス又はラ
ツトを用いて抗体産生増強作用及びアジユバント
関節炎抑制作用を検討したところ、顕著な抗体産
生増強作用及びアジユバント関節炎抑制作用が認
められた。また、本発明の化合物は、いずれも、
LD₅₀が２，000mg以上であり、極めて毒性が低い
ことが確認された。 以上のことより、本発明の化合物は、免疫調節
剤として、リウマチ性関節炎、腎炎、全身性エリ
テマトーデス等の自己免疫性疾患及び悪性腫瘍、
重感染症等の免疫機能不全に基づく疾患の治療に
広く用いることができる。 本発明の免疫調節剤には、有効成分として、前
記式（）で示される化合物又はその薬学的に許
容される塩が固体若しくは液体の医薬用担体若し
くは稀釈剤、即ち賦形剤、安定剤等の添加物とと
もに含まれている。化合物（）が酸性である場
合、特に好ましい塩は、アルカリ金属塩及びアル
カリ土類金属性のような薬学的に許容される無毒
性の塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩又はア
ルミニウム塩が挙げられる。アンモニウム塩、低
級アルキルアミン〔例えば、トリエチルアミン〕
塩、ヒドロキシ低級アルキルアミン〔例えば、２
−ヒドロキシルエチルアミン、ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキ
シエチル）アミン〕塩、シクロアルキルアミン
〔例えば、ジシクロヘキシルアミン〕塩、ベンジ
ルアミン〔例えば、Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン〕塩及びジベンジルアミン塩のような
適切な無毒性のアミン塩も、同様に、好ましいも
のである。化合物（）が塩基性である場合、特
に好ましい塩としては、塩酸塩、メタンスルホン
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。
これらの塩は、水溶性であるため、注射剤として
用いる場合に最適である。該免疫調節剤におい
て、治療上有効な成分の担体成分に対する割合
は、１重量％から90重量％の間で変動させうる。
免疫調節剤は、顆粒剤、細粒剤、細粒剤、散剤、
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロツプ
剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして、経口
投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋
肉内投与又は皮下投与してもよい。また、坐剤又
は軟膏剤若しくはパツプ剤等の剤形にして、外用
剤として用いることもできる。また、注射用の粉
末にして用時調製して使用してもよい。経口、経
腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬用の有
機又は無機の、固体又は液体の担体若しくは稀釈
剤を本発明の免疫調節剤を調製するために用いる
ことができる。固形製剤を製造する際に用いられ
る賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプ
ン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリ
ン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与の
ための液体製剤即ち、乳剤、シロツプ剤、懸濁
剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な稀釈
剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は、
不活性な稀釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸
濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等
を含むことができる。液体製剤にしてゼラチンの
ような吸収されうる物質のカプセル中に含ませて
もよい。非経口投与の製剤即ち、注射剤、坐剤、
軟膏剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤とし
ては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸
エチル等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤と
しては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリ
ン脂、ウイテツプゾール等が挙げられる。製剤の
調製方法は常法によればよい。 臨床投与量は、経口投与により用いる場合に
は、成人に対し本発明の化合物として、一般に
は、１日量0.1〜1000mgであり、好ましくは１〜
300mgであるが、年令、病態、症状により適宜増
減することが更に好ましい。前記１日量の免疫調
節剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１
日に２若しくは３回に分けて投与してもよいし、
間欠投与してもよい。 また、注射剤として用いる場合には、成人に対
し本発明の化合物として、１回量0.05〜300mgを
連続投与又は間欠投与することが好ましい。 以下に、本発明を合成例、試験例及び実施例に
基づいて更に詳細に説明するが、これらは、本発
明の範囲を何ら制限するものではない。 合成例 １ β−（ｐ−クロロフエニル）−γ−ブチロラクト
ン（′）の合成 K1062 マロン酸モノメチルエステルカリウム塩（，
）40.1ｇをジメチルスルホキシド204mlに加え、
更にｐ−クロロフエナシルブロミド（，）
50.0ｇを室温で加えて30分間撹拌した。次に、酢
酸アンモニウム12.9ｇを加えて、室温で２時間撹
拌した。次に、酢酸36.6mlを加え、氷冷下で水素
化ホウ素ナトリウム8.5ｇを１時間かけて加えた
後、室温まで温度をあげ１時間撹拌し、二重結合
を還元した。次いで氷水68mlを加えた後、125〜
130℃で３時間加熱還流して脱炭酸を行なつた。
反応終了後、反応液を氷水500mlにあけ生じた黒
色沈殿を取した後、減圧蒸留を行なつて標記化
合物29.7ｇ（収率71％）を得た。 m.p. 52〜54℃ b.p. 150〜155℃／0.5mmHg IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1770，1490，1425，
1155，1020 NMRスペクトルδ（CCl₄）：7.1（ｓ，4H），3.4
〜3.7（ｍ，3H），2.5〜2.7（dd，2H） 合成例 ２ 各種β−アリール−γ−ブチロラクトン（′）
の合成 合成例１と同様に処理することにより、以下の
第１表に示す各種β−アリール−γ−ブチロラク
トン（′）を得た。 【表】 【表】 合成例 ３ β−（ｐ−クロロフエニル）−α−ホルミル−γ
−ブチロラクトンナトリウム塩（）の合成 K1073 無水トルエン120mlに50％水素化ナトリウム9.1
ｇを懸濁させ、これに、合成例３で得たβ−（ｐ
−クロロフエニル）−γ−ブチロラクトン（′）
29.7ｇとギ酸エチルエステル45mlとをトルエン84
mlに溶解した溶液を内温を15〜20℃に保ちながら
10分かけて滴下した後、室温で40分撹拌した。反
応終了後、過剰の水素化ナトリウムをメタノール
で分解した。反応液を過することにより淡褐色
固体の標記化合物37.0ｇ（定量的）を得た。 m.p. 170℃（分解） IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1715，1530，1345，
1070 合成例 ４ β−（ｐ−クロロフエニル）−α−ヒドロキシメ
チル−γ−ブチロラクトン（）の合成 K1074 酢酸161mlに合成例３で得たβ−（ｐ−クロロフ
エニル）−α−ホルミル−γ−ブチロラクトンナ
トリウム塩（）22.0ｇを加え、内温を10〜20℃
保ちながら水素化ナトリウム4.56ｇを１時間かけ
て加えた。氷冷下で30分、室温で１時間反応した
後、反応液にメタノール20mlを加えた後、溶媒を
減圧留去した。残渣を炭酸ナトリウム50ｇの氷水
溶液500mlに加えると白色沈殿が析出した。これ
を取し乾燥した後、酢酸エチル−エチルエーテ
ルの混合溶媒より再結晶して無色プリズム状結晶
の標記化合物11.9ｇ（収率65％）を得た。 該化合物においてヒドロキシメチル基とｐ−ク
ロロフエニル基の立体関係はトランスであつた。 m.p. 95〜96℃ IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1760，1495，1175，
1020 合成例 ５ β−（ｐ−クロロフエニル）−α−メタンスルホ
ニルオキシメチル−γ−ブチロラクトン（）
の合成 K1075 ジクロロメタン17mlに合成例４で得たβ−（ｐ
−クロロフエニル）−α−ヒドロキシメチル−γ
−ブチロラクトン（XII）2.4ｇとメタンスルホニ
ルクロリド1.1mlとを加え、氷冷下、ピリジン1.2
mlを加えた。氷冷下で3.5時間、室温で48時間撹
拌した。反応終了後、常法により反応液を10％塩
酸、水、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。
過後、液を濃縮し油状残渣を酢酸エチル−エ
チルエーテルの混合溶媒より結晶化させ、無色粉
末の漂記化合物2.73ｇ（収率85％）を得た。 m.p. 64〜65℃ IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1780，1495，1350，
1175，950 実施例 １ β−（ｐ−クロロフエニル）−α−ｐ−メチルベ
ンゾイルチオメチル−γ−ブチロラクトン〔化
合物No.1〕（ｂ）の合成 K1076 合成例４で得たβ−（ｐ−クロロフエニル）−α
−メタンスルホニルオキシメチル−γ−ブチロラ
クトン（）2.7ｇをトルエン35mlに溶解し、こ
れにｐ−メチルチオール安息香酸カリウム塩2.0
ｇ、次いでテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド100mgを加え室温で１時間撹拌した。反応終了
後、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、得られた粗生成物をエーテルより
再結晶し、白色結晶の標記化合物2.22ｇ（収率68
％）を得た。 m.p. 99〜100℃ IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1780，1655，1170，
1150，1010，910 実施例 ２ 各種α−アシルチオメチル−γ−ブチロラクト
ン（ｂ）の合成 実施例１と同様に処理することにより、以下の
第２表に化合物No.2〜63として示す各種α−ア
シルチオメチル−γ−ブチロラクトン（ｂ）を
得た。 以下の表において、IRスペクトルのデータは、
特に記憶がない合にはKBr錠中で測定したもの
であり、単位はcm^-1である。また、NMRスペク
トルのデータは、δ値であり、単位はppmcm²あ
る。 実施例 ３ α−（ｐ−ｎ−ブチルベンゾイルチオメチル）−
β−フエニル−γ−ブチロラクトン〔化合物
No.64〕（ｂ）の合成 K1077 α−メルカプトメチル−β−フエニル−γ−ブ
チロラクトン1.5ｇをエチルエーテル30mlに溶解
し、室温でｐ−ｎ−ブチルベンゾイクロリド4.3
ｇを加えた。続いてピリジン11.9mlを滴下し、室
温で2.5時間反応した。反応終了後、反応液にエ
チルエーテル100mlを加えて稀釈し、10％塩酸、
10％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにて精製し、標記化合物2.1ｇ
（収率79％）をを得た。 m.p. 91〜93℃ IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1765，1660，1210，
1170，1005，905 実施例 ４ α−アシルチオメチル−β−フエニル−γ−ブ
チロラクトン（ｂ）の合成 実施例３と同様に処理することにより、以下の
第２表に化合物No.65〜73として示す各種α−ア
シルチオメチル−β−フエニル−γ−ブチロラク
トン（ｂ）を得た。 実施例 ５ α−ベンゾイルチオメチル−β−（ｐ−クロロ
フエニル）−γ−ブチロラクトン〔化合物
No.74〕（ｂ）の合成 K1078 β−（ｐ−クロロフエニル）−α−メチレン−γ
−ブチロラクトン600mgをトルエン10mlに溶解し、
これにチオール安息香酸0.44ml及びトルエチルア
ミン１滴を加えて室温で18時間反応した。反応液
をエチルエーテル100mlに稀釈し、水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製し、標記化合物
750mg（収率75％）を得た。 m.p. 99〜101℃ IRスペクトル ν^CCl _naxcm^-1：1780，1660，1195，
1175，910 実施例 ６ α−アセチルチオメチル−β−（ｐ−クロロフ
エニル）−γ−ブチロラクトン〔化合物No.75〕
（ｂ）の合成 実施例５と同様に処理することにより、以下の
第２表に化合物No.75として示す標記化合物（
ｂ）を得た。 実施例 ７ α−（ｏ−フルオロベンゾイルチオメチル）−β
−フエニル−γ−ブチロラクトン〔化合物
No.76〕（ｂ）の合成 K1079 ｏ−フルオロ安息香酸1.2ｇ及びα−メルカプ
トメチル−β−フエニル−γ−ブチロラクトン
1.5ｇをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、こ
れにジフエニルリン酸アジド（DPPA）1.9mlを
加えた。氷冷下、トリエチルアミン1.2mlを滴下
した後、室温にもどして18時間撹拌した。反応終
了後、反応液をエチルエーテル200mlに稀釈し、
５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、標記化
合物1.6ｇ（収率67％）を得た。 m.p. 92〜94℃ IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1765，1645，1270，
915，760 実施例 ８ 各種α−アシルチオメチル−β−アリール−γ
−ブチロラクトン（ｂ）の合成 実施例７と同様に処理することにより、以下の
第２表に化合物No.77〜78として示す各種α−ア
シルチオメチル−β−アリール−γ−ブチロラク
トン（ｂ）を得た。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 ９ α−（ｐ−アミノベンゾイルチオメチル）−β−
フエニル−γ−ブチロラクトン臭化水素酸塩
〔化合物No.79〕（ｂ）の合成 K1160 K1161 実施例７と同様に処理して、α−メルカプトメ
チル−β−フエニル−γ−ブチロラクトン2.0ｇ
及びｐ−カルボベンジルオキシアミン安息香酸
3.1ｇから、縮合剤ジフエニルリン酸アジドを用
いて、α−（ｐ−カルボベンジルオキシアミノベ
ンゾイルチオメチル）−β−フエニル−γ−ブチ
ロラクトン2.2ｇ（収率50％；m.p.160〜162℃）
を得た。次に保護基を除去するために上記生成物
を30％臭化水素酸の酢酸溶液44ml中、室温で１時
間反応した。反応液にエチルエーテル350mlを加
え、生じた結晶を取乾燥して、標記化合物2.1
ｇ（収率100％）を得た。 m.p. 211〜213℃ IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1780，1655，1200，
1000，910 実施例 10 α−メルカプトメチル−β−フエニル−γ−ブ
チロラクトン〔化合物No.80〕（ａ）の合成 K1162 α−メタンスルホニルオキシメチル−β−フエ
ニル−γ−ブチロラクトン（）1.0ｇをエタノ
ール20mlに溶解し、酢酸1.5ml、次いで市販の70
％水硫化ナトリウム1.2ｇを加え室温で18時間撹
拌した。反応終了後、酢酸エチル150mlに稀釈し、
常法により水洗し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフイーにより精製し、標記化合物400mg
（収率52％）を得た。 m.p. 41〜42℃ IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1765，1140，990，
755，695 実施例 11 β−（ｐ−クロロフエニル）−α−メルカプトメ
チル−γ−ブチロラクトン〔化合物No.81〕
（ａ）及びα−メルカプトメチル−γ−フエ
ニル−γ−ブチロラクトン〔化合物No.82〕
（ａ）の合成 実施例10と同様に処理することにより、以下の
第３表に化合物No.81及びNo.82として示す化合
物を得た。 【表】 実施例 12 α−シクロヘキシルチオメチル−β−（ｐ−メ
トキシフエニル）−γ−ブチロラクトン〔化合
物No.83〕（ｃ）の合成 K1166 水酸化カリウム480mgをエタノール40mlに溶解
し、これにα−メタンスルホニルオキシメチル−
β−（ｐ−メトキシフエニル）−γ−ブチロラクト
ン2.0ｇ及びシクロヘキシルメルカブタン1.6mlを
加え室温で４時間反応した。反応終了後、反応液
を加えエチルエーテル200mlに稀釈し、水、飽和
食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製し、標記化
合物600mg（収率22％）を得た。 m.p. 50〜51℃ IRスペクトル ν^CCl _naxcm^-1：1780，1515，1250，
1020 実施例 13 各種β−アリール−γ−ブチロラクトン誘導体
（ｃ）の合成 実施例12と同様に処理することにより、以下の
第４表に化合物No.84〜93として示す化合物及び
第５表に化合物No.96として示す化合物を得た。 【表】 【表】 実施例 14 α−ベンジルチオメチル−β−（ｐ−クロロフ
エニル）−γ−ブチロラクトン〔化合物No.94〕
（ｃ）の合成 K1181 トルエン10mlにβ−（ｐ−クロロフエニル）−α
−メチレン−γ−ブチロラクトン700mgを溶解し、
これにベンジルメルカプタン0.51ml及びトリエチ
ルアミン１滴を加え室温で６時間反応した。反応
終了後、反応液をエチルエーテル100mlに稀釈し、
10％水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにより精製し、標記化合物900mg
（収率81％）を得た。 m.p. 66〜69℃ IRスペクトル ν^CCl _naxcm^-1：1775，1490，1180，
1020 実施例 15 α−ベンジルチオメチル−β−ｐ−ニトロフエ
ニル）−γ−ブチロラクトン〔化合物No.95〕
（ｃ）の合成 K1182 水酸化カリウム71mgをエタノール６mlに溶解
し、これにα−メルカプトメチル−β−ｐ−ニト
ロフエニル−γ−ブチロラクトン253mgとベンジ
ルブロミド239mgとを加え、室温で４時間反応し
た。反応終了後、反応液を酢酸エチル60mlに稀釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製し、標記化合物218mg（収率50％）を得た。 m.p. 90〜91℃ IRスペクトル ν^KBr _naxcm^-1：1755，1345，1140，
1010，840 実施例 16 各種スピロ誘導体（ｂ）の合成 実施例１と同様に処理することにより、以下の
第５表に化合物No.97〜99として示す化合物を得
た。 【表】 実施例 17 免疫調節作用 (1) 抗体産生増強作用 ICR系雄性マウス５週令（静岡農場）５匹を１
群として用い、本発明の化合物の抗体産生増強作
用を検討した。ヒツジ赤血球（デンカ生研）の10
％生理食塩浮遊液200μを腹腔内投与して動物
を感作した。４日後、脾臓を摘出し、
Cunninghamの方法（Cunningham，A.T.et al.，
Immunology，14，599（1968））に従い溶血斑形
成細胞〔PFC（Plaque Forming Cell）〕数を測
定した。薬物は１％トラガント溶液に懸濁し、10
mlKgになるように感作の翌日に経口投与した。１
％トラガント溶液のみを経口投与したものを対照
とした。 薬剤の効果は、 活性係数〔S.I.（Stimulation Index）〕＝PFC（薬剤
投与群）／PFC（対照群） で示した。結果を第６表に示す。 【表】 第６表から本発明の化合物は、いずれも顕著な
抗体産生増強作用を有することがわかる。 (2) アジユバント関節炎抑制作用 Ｆ−344系雄性ラツト９週令（日本チヤールズ
リバー）８〜10匹を１群として用い、本発明の化
合物のアジユバント関節炎抑制作用を検討した。
牛酪菌（Mycobacterium butyricum）の６％バ
ラフイン油懸濁液100μを足蹠皮下に注射して
関節炎を惹起した。薬剤は、１％トラガント溶液
に懸濁し、アジユバント注射日より21日後まで５
mlKgになるように連日経口投与し、感作24日後に
腫脹の程度を測定した。１％トラガント溶液のみ
を経口投与したものを対照として、そのアジユバ
ント投与足の容積を第７表に示した。 【表】 【表】 第７表から、本発明の化合物は、いずれも顕著
なアジユバント関節炎抑制作用を有することがわ
かる。 実施例 18 錠剤の製造 よく粉砕したα−アセチルチオメチル−β−フ
エニル−γ−ブチロラクトン（化合物No.40）10
ｇ、乳糖89ｇ、結晶セルロース40ｇ、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム20ｇ、ステアリン酸
マグネシウム１ｇをよく混合し、直接打錠法にて
１錠160mg中前記化合物10mgを含有する素錠を造
つた。この素錠に糖衣又はフイルムコートを施し
て、糖衣錠及びフイルムコーテイング錠を精造し
た。 実施例 19 カプセル剤の製造 よく粉砕したα−アセチルチオメチル−β−フ
エニル−γ−ブチロラクトン（化合物No.40）10
ｇ、トウモロコシデンプン89ｇ、乳糖70ｇ、結晶
セルロース10ｇ、ステアリン酸マグネシウム1.0
ｇを混和して１カプセル180mg中前記化合物10mg
を含有するカプセル剤を製造した。 試験例 急性毒性試験 ddY系雄性マウス７〜８週令５匹を１群として
用い、本発明の化合物を１％トラガント溶液に懸
濁させ経口投与し、３日間観察を行ない死亡数を
調べた。その結果を第８表に示す。 【表】 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 K1034 ［式中、R¹は、水素原子、炭素原子数１〜８の
   直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はフエニル
   基を表わし、；R²は、水素原子、炭素原子数３〜
   10のシクロアルキル基、炭素原子数１〜５の直鎖
   状若しくは分枝状のアルキル、炭素原子数１〜５
   の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ、炭素原子
   数２〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシカ
   ルボニル、低級アルキルで置換されていてもよい
   アミノ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換され
   ていてもよいフエニル基又はベンジル基を表わ
   し；R³は、水素原子を表わし；またR²及びR³は、
   互いに連結して炭素原子数４〜６のアルキレン基
   を表わし、Ｘは；水素原子、炭素原子数１〜８の
   直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数
   ３〜10のシクロアルキル基、ベンジル基又は次
   式： K1035 （式中、R⁴は、炭素原子数１〜８の直鎖状若し
   くは分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜５の直
   鎖状若しくは分枝状のアルキル、炭素原子数１〜
   ５の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ、炭素原
   子数２〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ
   カルボニル、炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは
   分枝状のアルキルチオ、炭素原子数１〜５の直鎖
   状若しくは分枝状のアルキルスルホニル、低級ア
   ルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲ
   ン、ニトロ又はシアノで置換されていてもよいフ
   エニル基又はベンジル基を表わす）で示されるア
   シル基を表わす］で示されるγ−ブチロラクトン
   誘導体及びその塩。 ２ 次式： K1036 ［式中、R¹は、水素原子、炭素原子数１〜８の
   直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はフエニル
   基を表わし、；R²は、水素原子、炭素原子数３〜
   10のシクロアルキル基、炭素原子数１〜５の直鎖
   状若しくは分枝状のアルキル、炭素原子数１〜５
   の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ、炭素原子
   数２〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシカ
   ルボニル、低級アルキルで置換されていてもよい
   アミノ、ハロゲン、ニトロ又はシアノで置換され
   ていてもよいフエニル基又はベンジル基を表わ
   し；R³は、水素原子を表わし；またR²及びR³は、
   互いに連結して炭素原子数４〜６のアルキレン基
   を表わし；Ｘは、水素原子、炭素原子数１〜８の
   直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、炭素原子数
   ３〜10のシクロアルキル基、ベンジル基又は次
   式： K1369 （式中、R⁴は、炭素原子数１〜８の直鎖状若し
   くは分枝状のアルキル基、炭素原子数１〜５の直
   鎖状若しくは分枝状のアルキル、炭素原子数１〜
   ５の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ、炭素原
   子数２〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ
   カルボニル、炭素原子数１〜５の直鎖状若しくは
   分枝状のアルキルチオ、炭素原子数１〜５の直鎖
   状若しくは分枝状のアルキルスルホニル、低級ア
   ルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲ
   ン、ニトロ又はシアノで置換されていてもよいフ
   エニル基又はベンジル基を表わす）で示されるア
   シル基を表わす］で示されるγ−ブチロラクトン
   誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分
   とする免疫調節剤。