JPS588044A - １１−デオキソグリチルレチン酸水素マレ−ト及びそれを有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次式 で表わされる１１−デオキソグリチルレチン酸水素マレ
ートに関する。式Ｉの化合物は、１１−デオキングリチ
ルレチン酸とマレイン酸のヘミエステルであり、文献未
載の新規化合物である。

グリチルレチン酸及びその誘導体は偽アルドステロン作
用により、ナトリウム貯留及びカリラム排泄を促進し、
浮腫、低カリウム血症、高血圧痒、筋無力症等の重篤な
副作用を生ずるおそれがあるが、１１−デオキソグリチ
ルレチン酸にはこれらの副作用を起こさないことが知ら
れている。

本発明者らは、１１−デオキソグリチルレチン酸誘導体
を合成し、これらの化合物の薬理活性を検討した結果、
式■の化合物が優れた抗潰瘍作用、抗炎症作用及び遅延
型細胞免疫活性作用を有し、副作用も無いことを見出し
た。

式Ｉの化合物は、例えば１１−デオキソグリチルレチン
酸を無水マレイン酸と反応させることにより得られる。

出発物質である１１−デオキソグリチルレチン酸は、グ
リチルレチン酸を溶媒例えば酢酸、メタノール、エタノ
ール、ジオキヘサン、テトラヒドロフランに溶解し、還
元することにより製造できる。還元法としては、常法に
より触媒例えば白金、パラジウム等の金属又はその酸化
物の存在下に水素を用いる接触還元法等が用いられる。

１１−デオキソグリチルレチン酸と無水マレイン酸との
反応は、溶媒例えばジオキサ／、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの存在下に行うこと
が好ましい。反応温度は反応混合物の沸騰温度付近が好
ましく、反応時間は反応温度により異なるが、通常は５
〜４０時間で反応が終了する。こうして得られた式Ｉの
化合物に例えば水酸化ナトリウム、水塩 酸化カリウム、＃布化アルミニウムなどを作用＾ させることにより、ナトリウム塩、カリウム塩、アルミ
ニウム塩などを得ることができる。

式Ｉの化合物及びその塩は、低毒性であって抗潰瘍作用
、抗炎症作用及び遅延型細胞免疫活性作用を有する。し
たがって本発明は更に、式Ｉの化合物を有効成分とする
潰瘍治療剤、抗炎症剤又は遅延型細胞免疫賦活剤である
。そのほか式■の化合物には抗腫瘍作用も認められる。

式Ｉの化合物は単独で又は普通の賦形剤、希釈剤、補助
剤と共に散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、塗
布剤その他の製剤の形で用いられる。これらの製剤は常
法により製造できる。

式■の化合物の使用量は、成人について１′８当り、注
射剤としては１０〜２０ｍ９、経口用剤としては５０〜
５００Ｔｎ９である。塗布剤としては、有効成分を０．
２〜１．０％含有する軟膏剤及びクリーム剤にするのが
好ましい。

製造例１ １１−デオキソグリチルレチン酸５０ｙ−及び無水マレ
イン酸３０？を無水ジオキサン２５０ｍ１に溶解し、攪
拌しながら混合物の沸騰温度で４０時間還流加熱する。

反応終了後、−夜放置して析出した結晶を吸引ｒ取し、
９９％メタン得られる。融点２７４〜２８１°ｃ。

本品を塩化エチレンとメタノールの共沸溶媒から再結晶
すると、融点２７９〜２８１℃の結晶が得られる。

製造例２ １１−デオキソグリチルレチン酸５０Ｆ及び時間還流加
熱する。反応終了後、−夜放置して析出した結晶を吸引
デー取し、９９％メタノール約１００　ｍｌ及び熱水で
順次洗浄したのち乾燥すると、融点２７９〜２８１°Ｃ
の結晶が５７Ｆ（収率９４％）得られる。

分子量：Ｃ３４Ｈ５００６＝　５５４．７７元素分析値
：　Ｃ３４Ｈ５００１１としてＣ’　　　　　Ｈ 計算値（→　７３．６１９．０８ 実測値（輪　７３．６６　　９．１１ 電界脱離型質量分析 Ｍ／２　５５４Ｍ（親ピーク） 核磁気共鳴 本品の化学シフト（ｐｐｍ）は６．５１と６．７１にあ
り、その結合定数は共に１２．ＯＨ２であった。マレイ
ン酸モノメチルエステルの化学シフトは６．４２と６．
６３にあり、その結合定数は共に１１．５　Ｈｚであっ
た。一方フマル酸モノメチルエステルの化学シフトは６
．９５と７．３８にあり、その結合定数は共に１５Ｈｚ
であった。この結果から本市はマレイン酸のセミエステ
ルであることが確認された。

製造例３ １１−デオキソグリチルレチン酸水素マレート５［）５
Ｌにエタノール１００ゴを加え、１０％水酸化ナトリウ
ム溶液を攪拌しながら滴下して中酸のナトリウム塩が得
られる。

水酸化カリウムを用いて同様に処理すると、カリウム塩
が得られる。

製造例４ １１−デオキソグリチルレチン酸水素マレート５０１に
エタノ−ｋ　１００　ｍｌを加え、１０熟水酸化す）　
ＩＪウム溶液を攪拌しながら滴下して中和する。この混
合液をｒ過したのち、ｒ液に塩化アルミニウム（ＡｌＣ
ｌ、−６Ｈ２０）　１４．４　Ｆを水２０ｍＪに溶解し
た溶液を攪拌しながら滴下する。

次いで析出する結晶なｆ取し、塩素イオンの無くなるま
で水洗したのち乾燥すると、１１−デオキソグリチルレ
チン酸水素マレートのアルミニウム塩が得られる。

製剤例１ 本発明化合物のナトリウム塩　　　　　１０部合成珪酸
アルミニウム　　　　　　　　１０部乳糖　　　　　　
　８０部 前記の成分を均一に混合して粉末又は細粒状として散剤
とする。

製剤例２ 本発明化合物のナトリウム塩　　　　　５０部乳糖　　
　　　　　２０部 結晶セルロース　　　　　　　　　　　　２０部前記の
成分を均一に混合して圧縮し、破砕し、造粒したのち篩
別して顆粒剤とする。

製剤例３ 製剤例２で得られた顆粒剤９９部にステアリン酸マグネ
シウム１部を混合し、圧縮成形して直径７川の錠剤とす
る。

製剤例４ 本発明化合物のナトリウム塩５０〜をカプセルに充填し
てカプセル剤とする。

製剤例５ 本発明化合物のナトリウム塩　　　　　０．２部ＨＣＯ
−６０　（ポリオギシエチレン　　　０．８部硬化ヒマ
シ油） ンプルに充填し、滅菌して注射剤とする。

製剤例６ よく混和して、有効成分０．５％を含有する親水軟膏剤
とする。

下記試験例では、実験動物として、ＳＤ系雌雄性ラット
体重２００〜２５０ｇ）を用（・た。

また本発明化合物として、式Ｉの化合物のナトリウム塩
を蒸留水に溶解して用（・た。

試験例１　急性毒性 ラットに本発明化合物を投与したのち７日間の観察を行
い、Ｒｅｅｄ　ａｎｄ　Ｍｕｅｎｅｈの方法でＬＤＳＯ
を算出した。その結果１本発明化合物のＬＤ！ｏは経口
投与で６ｏｏｏｍｐ／ｋｇ以上、腹腔内投与で６７、８
〜／ｋｙ、静脈注射で５４．２１ｖ／ｋ１７及び皮下注
射で９８．３■／ゆであった。

試験例２　幽門結紮法（５ｈａｙ’ｓ潰瘍）ラットを１
群１０匹ずつ用い、４８時間個室ケージに入れて絶食さ
せ、水のみを与えた。このラットにベントパルビタール
ナトリウム５ｒｎｇ／ラットを腹腔内注射し、麻酔下に
開腹して胃の幽門部から十二指腸への移行部を結紮し、
腹部を縫合したのち、絶食、給水下に１９時間放置した
。次いでエーテル麻酔下にを髄を脱取して殺し、胃を取
り出し、胃液量を測定したのち胃を大骨に沿って開き、
コルク板上にのせ、オリンパス実体顕微鏡（Ｘ１Ｏ）で
前胃部に発生した潰瘍の面積を測定し、下記の基準で潰
瘍係数を算出した。

本発明化合物は結紮後直ちに注射するが又は結紮３０分
前に経口投与した。また対照群にほの 生理食塩水を体重１００ｇ当り１へ割合で投与した。

１〜１０　　　　　　１ １１〜２０　　　　　　２ ２１〜３０　　　　　　６ ６１〜４０　　　　　　４ ４１以上又は穿孔　　　　５ 結果は第１表に示すとおりである。本発明化合物は幽門
結紮潰瘍に有効であり、確実有効量は腹腔内投与で１０
ｍｇＺｋｇ、経口投与で５００１ｎ９／ｋｌ？前後であ
った。

第　　　１　　　表 注：　ネｐ　＜　ｏ、ｏ　ｓ、＊ネＰ（０，０１、中本
＊Ｐ（０，００１試験例３　酢酸潰瘍 ラットをベントパルビタールナトリウムで麻酔したのち
開腹し、前壁部の胃体部と幽門部の境界部の粘膜内に漿
膜側がら１ｏ％酢酸０．０５ｍ１を注入した。次いで腹
部を縫合し、薬物は術後２日目より１０日間にわたり１
日１回連続投与した。術後１５５日目胃を摘出し、１％
ホルマリン１２ｍ／を注入したのち、１％ホルマリン中
に１０分間浸す。次いで胃を大骨に沿って開き、発生し
た潰瘍の面積を測定し、下記の基準で潰瘍係数を算出し
た。

潰瘍面積（ｍｌ”）　　　潰瘍係数 ０ １〜８１ ９〜２４　　　　　２ ２５〜６３　　　　　３　− ６４〜１２０　　　　４ １２１〜１６８　　　　５ ）１６８　　　　　６ 金物、塩酸セトラキサール及び組織呼吸賦活剤共にＰ＜
ｏ、ｏｏｌで有意の抑制を示したが、本発明化合物の抑
制率が最も高かった。

第　　　２　　　表 注：組織呼吸賦活剤としては、幼牛血液エキス裂創を体
重１０Ｑ、ｇ当り０．５　ｍｌの割合で投与した。

試験例４　ストレス潰瘍 ラットを１群５匹ずつ用い、金網製ストレスケージ（夏
目製作所製）に直立位に入れ、これを２３℃の恒温水槽
内に入れ、胸骨突起まで水ス潰瘍（エロジオン）の長さ
を測定した。その結果は第３表に示すとおりである。

第　　　３　　　表 試験例５　インドメサシン潰瘍 ラットを１群５匹ずつ用い２４時間絶食させ、水のみを
与えたのち、インドメサシン６０謂へを皮下注射した。

８時間後にラットを殺して胃を摘出し、試験例６と同様
に処理してエロジオンの長さを測定した。薬物はインド
メサシン投与１０分前に腹腔内投与した。結果は第４表
に示すとおりである。

第　　　４　　　表 試験例６　抗炎症効果 どんりゆう系雌性ラット（体重１７０±１０ｇ）を１群
１０匹ずつ用いて抗炎症試験を行った。

本発明化合物はマクロゴールと均等に混和して所定濃度
の軟膏剤とした。

ラット右後肢足踏に起炎剤として１％カラゲニン溶液０
．０５ｍ／！を皮下接種したのち、直ちに軟膏を塗布し
たガーゼ（３×３ｃｒｎ）で包んだ。

起炎側接種前及び接種３時間後の足の体積を測定し、６
時間口の浮腫率及び抑制率を次式により算出した。

浮腫率（％）　＝　（Ｖｔ　−Ｖｎ）　／Ｖｎ　Ｘ　１
００Ｖｎは起炎側接種前、Ｖｔは起炎剤接種３時間後の
足の体積を示す。

抑制率（％）＝　（ＥＣ−Ｅｔ）　／ＥＣＸ　　１０’
ＯＦｃは無処理群の浮腫率、Ｅｔは薬物処理群の浮腫率
を示す。結果は第５表に示すとおりである。

本発明化合物を０．１％以上含有する軟膏はカラゲニン
浮腫を有意に抑制した。

第　　　５　　　表 試験例７　遅延性細胞免疫賦活効果 マウスを１群１０匹ずつ用いた。マウスの右足踏に羊赤
血球１．０Ｘ１０’個を皮下接種した。

この日な０日とし、同時に式■の化合物のナトリウム塩
をマウスに投与した。７日目にマウスの右足踏に羊赤血
球１．　ＯＸ　１０’個を皮下接種し、８日目に両足跡
の厚さを測定した。結−果は第６表に示すとおりである
。

第　　　６　　　表 手続補正書（自発） 昭和５７年を月２２日 特許庁長官島田春樹殿 ”、　Ｊｌ　４１　＠　ｒ特よｌ１ｌＥ５６−１０４４
０６カ事件との関係特許出願人 住　　所 （名　称） ４、代　理　人 ５、補正命令の日付 ６、補正により増加する発明の数 訂　　　正　　　書（特願昭５６−１０４４０６号）明
細書中下記の訂正を行う。

１、第７頁下から９行の「酸のナトリウム塩」を「酸水
素マレートのナトリウム塩」に改める。

２、第１５頁２行の［ラットを」の後にＹ一群５匹ずつ
用い、」を加入する。

６、第１５頁６行の「１日１回連続」の後に「腹腔内」
を加入する。

４、第１６頁終行の「投与した」の後に「（以下も同様
）」を加入する。

５、第１７頁６行の「開腹し、」を「殺して開腹し、５
に改める。

６、第２１頁の表の下に下記の文を加入する。

「試験例８　酢酸潰瘍 ラットを１群１０匹ずつ用い、試験例３と同様に実施し
、薬物は術後２日目より１０日間にわたり１日１回連続
経口投与し、発生した潰瘍の面積を測定した。その結果
は第７表に示すとおりである。

第　　７　　表 試験例９　ストレス潰瘍 試験例４と同様に実施し、薬物はストレス負荷１５分前
に経口投与した。投与７時間後に撲殺開腹し、胃を摘出
してストレス潰瘍（エロジオン）の長さを測定した。そ
の結果は第８表に示すとおりである。

第　　８　　表 試験例１０　インドメサシン潰瘍 試験例５と同様に実施し、エロジオンの長さを測定した
。薬物はインドメサシン投与１０分前に経口投与した。

その結果は第９表に示すとおりである。

第　　９　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 で表わされる１１−デオキソグリチルレチン酸水素マレ
   ート又はその塩。 ２、　次式 で表わされる１１−デオキソグリチルレチン酸水素マレ
   ート又はその塩を有効成分として含有する潰瘍治療剤、
   遅延性細胞免疫賦活剤又は抗炎症剤。