JPH0148254B2 - - Google Patents

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JPH0148254B2
JPH0148254B2 JP56104406A JP10440681A JPH0148254B2 JP H0148254 B2 JPH0148254 B2 JP H0148254B2 JP 56104406 A JP56104406 A JP 56104406A JP 10440681 A JP10440681 A JP 10440681A JP H0148254 B2 JPH0148254 B2 JP H0148254B2
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ulcer
deoxoglycyrrhetinic
acid
deoxoglycyrrhetinic acid
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Shigeru Toyoshima
Hajime Fujimura
Shunsuke Ito
Yasuharu Kondo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
    • C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
    • C07C69/60—Maleic acid esters; Fumaric acid esters

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、次式 で表わされる11−デオキソグリチルレチン酸水素
マレートに関する。式の化合物は、11−デオキ
ソグリチルレチン酸とマレイン酸のヘミエステル
であり、文献未載の新規化合物である。 グリチルレチン酸及びその誘導体は偽アルドス
テロン作用により、ナトリウム貯留及びカリウム
排泄を促進し、浮腫、低カリウム血症、高血圧
症、筋無力症等の重篤な副作用を生ずるおそれが
あるが、11−デオキソグリチルレチン酸はこれら
の副作用を起こさないことが知られている。 本発明者らは、11−デオキソグリチルレチン酸
誘導体を合成し、これらの化合物の薬理活性を検
討した結果、式の化合物が優れた抗潰瘍作用、
抗炎症作用及び遅延型細胞免疫活性作用を有し、
副作用も無いことを見出した。 式の化合物は、例えば11−デオキソグリチル
レチン酸を無水マレイン酸と反応させることによ
り得られる。 出発物質である11−デオキソグリチルレチン酸
は、グリチルレチン酸を溶媒例えば酢酸、メタノ
ール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランに溶解し、還元することにより製造できる。
還元法としては、常法により触媒例えば白金、パ
ラジウム等の金属又はその酸化物の存在下に水素
を用いる接触還元法当が用いられる。 11−デオキソグリチルレチン酸と無水マレイン
酸との反応は、溶媒例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の存在下に行うことが好ましい。反応温度は反応
混合物の沸騰温度付近が好ましく、反応時間は反
応温度により異なるが、通常は５〜40時間で反応
が終了する。こうして得られた式の化合物に例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩化ア
ルミニウムなどを作用させることにより、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩などを得る
ことができる。 式の化合物及びその塩は、低毒性であつて抗
潰瘍作用、抗炎症作用及び遅延型細胞免疫活性作
用を有する。したがつて本発明は更に、式の化
合物を有効成分とする潰瘍治療剤、抗炎症剤又は
遅延型細胞免疫賦活剤である。そのほか式の化
合物には抗腫瘍作用も認められる。 式の化合物は単独で又は普通の賦形剤、希釈
剤、補助剤と共に散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル
剤、注射剤、塗布剤その他の製剤の形で用いられ
る。これらの製剤は常法により製造できる。 式の化合物の使用量は、成人について１日当
り、注射剤としては1.0〜20mg、経口用剤として
は50〜500mgである。塗布剤としては、有効成分
を0.2〜1.0％含有する軟膏剤及びクリーム剤にす
るのが好ましい。 製造例 １ 11−デオキソグリチルレチン酸50ｇ及び無水マ
レイン酸30ｇを無水ジオキサン250mlに溶解し、
撹拌しながら混合物の沸騰温度で40時間還流加熱
する。反応終了後、一夜放置して析出した結晶を
吸引取し、99％メタノール約100ml及び熱水で
順次洗浄したのち乾燥すると、白色の針状結晶が
53ｇ（収率87％）得られる。融点274〜281℃。 本品を塩化エチレンとメタノールの共沸溶媒か
ら再結晶すると、融点279〜281℃の結晶が得られ
る。 製造例 ２ 11−デオキソグリチルレチン酸50ｇ及び無水マ
レイン酸30ｇに無水キシレン250mlを加え、撹拌
しながら混合物の沸騰温度で７時間還流加熱す
る。反応終了後、一夜放置して析出した結晶を吸
引取し、99％メタノール約100ml及び熱水で順
次洗浄したのち乾燥すると、融点279〜281℃の結
晶が57ｇ（収率94％）得られる。 分子量：C34H50O6＝554.77 元素分析値：C34H50O6として Ｃ Ｈ 計算値(%) 73.61 9.08 実測値(%) 73.66 9.11 電界脱離型質量分析 Ｍ／Z554M+（親ピーク） 核磁気共鳴 本品の化学シフト（ppm）は6.51と6.71にあ
り、その結合定数は共に12.0Hzであつた。マレ
イン酸モノメチルエステルの化学シフトは6.42
と6.63にあり、その結合定数は共に11.5Hzであ
つた。一方フマル酸モノメチルエステルの化学
シフトは6.95と7.38にあり、その結合定数は共
に15Hzであつた。この結果から本品はマレイン
酸のセミエステルであることが確認された。 製造例 ３ 11−デオキソグリチルレチン酸水素マレート50
ｇにエタノール100mlを加え、10％水酸化ナトリ
ウム溶液を撹拌しながら滴下して中和する。次い
でこの混合液を過し、液を減圧濃縮乾燥する
と、11−デオキソグリチルレチン酸水素マレート
のナトリウム塩が得られる。 水酸化カリウムを用いて同様に処理すると、カ
リウム塩が得られる。 製造例 ４ 11−デオキソグリチルレチン酸水素マレート50
ｇにエタノール100mlを加え、10％水酸化ナトリ
ウム溶液を撹拌しながら滴下して中和する。この
混合液を過したのち、液に塩化アルミニウム
（AlCl3・6H2O）14.4ｇを水20mlに溶解した溶液
を撹拌しながら滴下する。次いで析出する結晶を
取し、塩素イオンの無くなるまで水洗したのち
乾燥すると、11−デオキソグリチルレチン酸水素
マレートのアルミニウム塩が得られる。 製剤例 １ 本発明化合物のナトリウム塩 10部 合成珪酸アルミニウム 10部 乳糖 80部 前記の成分を均一に混合して粉末又は細粒状と
して散剤とする。 製剤例 ２ 本発明化合物のナトリウム塩 50部 乳糖 20部 カルボキシメチルセルロースカルシウム 10部 結晶セルロース 20部 前記の成分を均一に混合して圧縮し、破砕し、
造粒したのち篩別して顆粒剤とする。 製剤例 ３ 製剤例２で得られた顆粒剤99部にステアリン酸
マグネシウム１部を混合し、圧縮成形して直径７
mmの錠剤とする。 製剤例 ４ 本発明化合物のナトリウム塩50mgをカプセルに
充填してカプセル剤とする。 製剤例 ５ 本発明化合物のナトリウム塩 0.2部 HCO−60（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）
0.8部 蒸留水 99部 前記の成分を混合、溶解し、過したのち注射
用アンプルに充填し、滅菌して注射剤とする。 製剤例 ６ 本発明化合物のナトリウム塩５ｇを精製水に溶
解し、日本薬局方に記載の親水軟膏、製造法に従
いよく混和して、有効成分0.5％を含有する親水
軟膏剤とする。 下記試験例では、実験動物として、SD系雄性
ラツト（体重200〜250ｇ）を用いた。また本発明
化合物として、式の化合物のナトリウム塩を蒸
留水に溶解して用いた。 試験例 １ 急性毒性 ラツトに本発明化合物を投与したのち７日間の
観察を行い、Reed and Muenchの方法でLD50を
算出した。その結果、本発明化合物のLD50は経
口投与で6000mg/Kg以上、腹腔内投与で67.8mg/
Kg、静脈注射で54.2mg/Kg及び皮下注射で98.3mg/
Kgであつた。 試験例 ２ 幽門結紮法（Shay′s潰瘍） ラツトを１群10匹ずつ用い、48時間個室ケージ
に入れて絶食させ、水のみを与えた。このラツト
にペントバルビタールナトリウム５mg／ラツトを
腹腔内注射し、麻酔下に開腹して胃の幽門部から
十二指腸への移行部を結紮し、腹部を縫合したの
ち、絶食、絶水下に19時間放置した。次いでエー
テル麻酔下に脊髄を脱取して殺し、胃を取り出
し、胃液量を測定したのち胃を大彎に沿つて開
き、コルク板上にのせ、オリンパス実体顕微鏡
（×10）で前胃部に発生した潰瘍の面積を測定し、
下記の基準で潰瘍係数を算出した。 本発明化合物は結紮後直ちに注射するか又は結
紮30分前に経口投与した。また対照群には生理食
塩水を体重100ｇ当り１mlの割合で投与した。 潰瘍面積（mm2） 潰瘍係数 １〜10 １ 11〜20 ２ 21〜30 ３ 31〜40 ４ 41以上又は穿孔 ５ 結果は第１表に示すとおりである。本発明化合
物は幽門結紮潰瘍に有効であり、確実有効量は腹
腔内投与で10mg/Kg、経口投与で300mg/Kg前後で
あつた。
【表】
【表】 試験例 ３ 酢酸潰瘍 ラツトを１群５匹ずつ用い、ペントバルビター
ルナトリウムで麻酔したのち開腹し、前壁部の胃
体部と幽門部の境界部の粘膜内に漿膜側から10％
酢酸0.05mlを注入した。次いで腹部を縫合し、薬
物は術後２日目より10日間にわたり１日１回連続
腹腔内投与した。術後15日目に胃を摘出し、１％
ホルマリン12mlを注入したのち、１％ホルマリン
中に10分間浸す。次いで胃を大彎に沿つて開き、
発生した潰瘍の面積を測定し、下記の基準で潰瘍
係数を算出した。 潰瘍面積（mm2） 潰瘍係数 ０ ０ １〜８ １ ９〜24 ２ 25〜63 ３ 64〜120 ４ 121〜168 ５ ＞168 ６ 結果は第２表に示すとおりである。本発明化合
物、塩酸セトラキサール及び組織呼吸賦活剤共に
Ｐ＜0.001で有意の抑制を示したが、本発明化合
物の抑制率が最も高かつた。
【表】 試験例 ４ ストレス潰瘍 ラツトを１群５匹ずつ用い、金網製ストレスケ
ージ（夏目製作所製）に直立位に入れ、これを23
℃の恒温水槽内に入れ、胸骨突起まで水に浸し
た。薬物は水漬15分前に腹腔内投与した。投与７
時間後に殺して開腹し、胃を摘出してストレス潰
瘍（エロジオン）の長さを測定した。その結果は
第３表に示すとおりである。
【表】 試験例 ５ インドメサシン潰瘍 ラツトを１群５匹ずつ用い24時間絶食させ、水
のみを与えたのち、インドメサシン30mg/Kgを皮
下注射した。８時間後にラツトを殺して胃を摘出
し、試験例３と同様に処理してエロジオンの長さ
を測定した。薬物はインドメサシン投与10分前に
腹腔内投与した。結果は第４表に示すとおりであ
る。
【表】 試験例 ６ 抗炎症効果 どんりゆう系雌性ラツト（体重170±10ｇ）を
１群10匹ずつ用いて抗炎症試験を行つた。本発明
化合物はマクロゴールと均等に混和して所定濃度
の軟膏剤とした。 ラツト右後肢足蹠に起炎剤として１％カラゲニ
ン溶液0.05mlを皮下接種したのち、直ちに軟膏を
塗布したガーゼ（３×３cm）で包んだ。起炎剤接
種前及び接種３時間後の足の体積を測定し、３時
間目の浮腫率及び抑制率を次式により算出した。 浮腫率（％）＝（Vt−Vn）／Vn×100 Vnは起炎剤接種前、Vtは起炎剤接種３時間後
の足の体積を示す。 抑制率（％）＝（Ec−Et）／Ec×100 Ecは無処理群の浮腫率、Etは薬物処理群の浮
腫率を示す。結果は第５表に示すとおりである。
本発明化合物を0.1％以上含有する軟膏はカラゲ
ニン浮腫を有意に抑制した。
【表】 試験例 ７ 遅延性細胞免疫賦活効果 マウスを１群10匹ずつ用いた。マウスの右足蹠
に羊赤血球1.0×107個を皮下接種した。この日を
０日とし、同時に式の化合物のナトリウム塩を
マウスに投与した。７日目にマウスの左足蹠に羊
赤血球1.0×107個を皮下接種し、８日目に両足蹠
の厚さを測定した。結果は第６表に示すとおりで
ある。
【表】 試験例 ８ 酢酸潰瘍 ラツトを一群10匹ずつ用い、試験例３と同様に
実施し、薬物は術後２日目より10日間にわたり１
日１回連続経口投与し、発生した潰瘍の面積を測
定した。その結果は第７表に示すとおりである。
【表】 試験例 ９ ストレス潰瘍 試験例４と同様に実施し、薬物はストレス負荷
15分前に経口投与した。投与７時間後に撲殺開腹
し、胃を摘出してストレス潰瘍（エロジオン）の
長さを測定した。その結果は第８表に示すとおり
である。
【表】 試験例 10 インドメサシン潰瘍 試験例５と同様に実施し、エロジオンの長さを
測定した。薬物はインドメサシン投与10分前に経
口投与した。その結果は第９表に示すとおりであ
る。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 で表わされる11−デオキソグリチルレチン酸水素
    マレート又はその塩。 ２ 次式 で表わされる11−デオキソグリチルレチン酸水素
    マレート又はその塩を有効成分として含有する潰
    瘍治療剤、遅延性細胞免疫賦活剤又は抗炎症剤。
JP56104406A 1981-07-06 1981-07-06 １１−デオキソグリチルレチン酸水素マレ−ト及びそれを有効成分とする医薬 Granted JPS588044A (ja)

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US06/394,114 US4448788A (en) 1981-07-06 1982-07-01 11-Deoxoglycyrrhetinic acid hydrogen maleate, process for its production, and its use as a medicine
DE8282105994T DE3263882D1 (en) 1981-07-06 1982-07-05 11-deoxoglycyrrhetinic acid hydrogen maleate, process for its production, and its use as a medicine
AT82105994T ATE13523T1 (de) 1981-07-06 1982-07-05 11-deoxoglycyrrhetinsaeurehydrogenmaleinat, verfahren zu dessen herstellung und seine verwendung als medikament.
EP82105994A EP0069380B1 (en) 1981-07-06 1982-07-05 11-deoxoglycyrrhetinic acid hydrogen maleate, process for its production, and its use as a medicine

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DE3263882D1 (en) 1985-07-04
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