JP2811136B2 - シメチジン亜鉛錯体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規シメチジン亜鉛錯
体およびその製造法ならびにこれを有効成分として含有
する抗炎・抗潰瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】下記の一般式

【化１】 （式中、Ｘは薬学的に許容される酸の陰イオン；ａは１
〜５の整数；ｂは１〜７の整数；ｃは１〜４の整数；ｄ
は２ａ〜ｃ；ｎは０又は１〜３の整数を示す。）で表さ
れるイミダゾール誘導体に抗潰瘍作用のあることが報告
されている（特開平２−２５４６８）。しかし、この方
法の実施例１および２においては、反応液に水を使って
いるため、水酸化亜鉛も同時に生成し、複雑な混合物を
形成している。また上記の化合物は単なるシメチジンの
亜鉛化合物付加体で、亜鉛化合物による口腔粘膜および
消化管への刺激などによる副作用等に問題がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】式（II) で表されるヒ
スタミンＨ₂ 受容体拮抗剤のシメチジンは胃液分泌抑制
力が強く比較的副作用が少ないため、消化管潰瘍剤とし
て広く用いられている。

【化２】

【０００４】本発明者らは、より優れた抗潰瘍剤・抗胃
炎剤および抗十二指腸炎剤を開発するため多くのシメチ
ジン関連化合物を合成し、その治療効果を検討した結
果、特に式（Ｉ）に表される新規シメチジン亜鉛錯体に
優れた作用を示すことを見いだし、さらに研究を重ねて
本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ） Ｚｎ²⁺（ＣＩＭ）（ＯＨ）ｙ（Ｈ₂ Ｏ）ｎ （Ｉ） （式中、ＣＩＭはシメチジンの一荷または二荷の陰イオ
ンを表し、ＣＩＭが一荷の陰イオンの場合はｙ＝１，Ｃ
ＩＭが二荷の陰イオンの場合はｙ＝０でありｙ＝１の場
合はｎ＝０でｙ＝０の場合はｎ＝１）で表される分子組
成を有するシメチジン亜鉛錯体およびそれを有効成分と
して含有する抗炎・抗潰瘍剤に関する。

【０００６】式（Ｉ）の化合物は、式（II)

【化３】 で表されるシメチジンにアルカリ剤を反応し、次に亜鉛
化合物を反応することにより製造される。アルカリ剤と
しては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物を用いてもよいが、ナリトウムメチ
ラート，ナトリウムエチラート，カリウムメチラート，
カリウムエチラートまたはカリウムｔ−ブトキシド等の
アルカリ金属アルコラートを使用するのが好ましい。亜
鉛化合物としては、通常臭化亜鉛，ヨウ化亜鉛，または
酢酸亜鉛等の反応溶媒に可溶の亜鉛塩が使用されるが、
他の亜鉛化合物を用いてもよい。反応は無水溶媒中で行
うのが好ましく、通常メタノール，エタノール等の適当
な溶媒中にて室温あるいは加温下数分ないし数時間行
い、反応後、析出した式（Ｉ）の化合物は常法手段によ
って精製することができる。

【０００７】亜鉛化合物が亜鉛塩の場合、反応における
アルカリ剤の量は、亜鉛塩を形成する酸成分１当量に対
してアルカリ剤２当量以上が好ましい。アルカリ剤が２
当量より少なくなると生成化合物中に酸成分が残存して
来る可能性がある。

【０００８】化合物（Ｉ）の式は、元素分析値およびＩ
Ｒ吸収スペクトルにおいてはアミノ基に基づく吸収が変
化し、その部分が錯体形成に関与することが考えられる
が確定できないが、紫外線吸収スペクトルにおいて高波
長側まで吸収を示して錯化合物であることを示唆し、水
分定量値が５．５０％で理論値５．４０％に略一致し、
熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）による水分量測定において、２
００℃までの加熱で６．７２％の重量減少を示す等の事
実から推定したものである。また式（Ｉ）の化合物は式
示の分子組成を単位とする配位重合体を形成していても
よい。

【０００９】本発明の式（Ｉ）の化合物は優れた抗潰瘍
作用および胃炎や十二指腸炎等の炎症に対する抗炎作用
を有し、シメチジンおよび特開平２−２５４６８の化合
物に比べて特に塩酸・エタノール胃損傷に強い抑制作用
が認められた。式（Ｉ）の化合物はそれ自体または薬理
上許容されうる適宜の賦形剤，担体，希釈剤等と混合
し、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤など
種々の形態で経口的または非経口的に用いることが出来
る。投与量は患者の症状・年令・体重・投与ルートその
他により異なるが、通常成人一人当たり、経口投与の場
合、一回１００〜４００ｍｇを一日２〜４回投与されう
る。

【００１０】以下、本発明の化合物の実施例、試験例を
記載して、本発明をさらに詳細に説明する。

【００１１】実施例１ シメチジン１０．０８ｇ（４０ミリモル）をメタノール
４００mlに溶かし、９５％カリウムｔ−ブトキサイド
９．４４ｇ（８０ミリモル）を加えた。反応液に酢酸亜
鉛・二水和物８．７５ｇ（４０ミリモル）のメタノール
（１００ml）溶液を加えた後、室温で一夜放置した。析
出した沈澱物を集め、メタノール５００mlで洗浄後、５
０℃で８時間減圧下に乾燥し、無色粉末のシメチジン亜
鉛錯体１１．３０ｇを得た。 融点 ２５０℃以上 元素分析値 （％）；Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ₆ ＯＳＺｎ 計算値 Ｃ；３５．９９，Ｈ；４．８３；Ｎ；２５．１
９；Ｚｎ；１９．５９ 実測値 Ｃ；３５．８０，Ｈ；４．６９，Ｎ；２５．３
９，Ｚｎ；１９．５０ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；３４００，２９２１，２１８
０，１５９１，１４８３，１４５２，１４２２，１３７
３，１３０５，１２６８，１２４０，１２２０，１１８
４，１１０５，１０２３，９８０ ＣＰ／ＭＡＳ−¹³Ｃ−ＮＭＲ（固体¹³Ｃ−ＮＭＲ）ｐｐ
ｍ（ＴＭＳ標準） １６１．２，１４３．０，１３２．４，１１９．７，４
２．３，２９．１，１１．９

【００１２】実施例２ シメチジン１０．０８ｇ（４０ミリモル）をメタノール
３００mlに溶かし、２８％ナトリウムメチラート−メタ
ノール溶液１５．４ml（８０ミリモル）を加えた。反応
液に酢酸亜鉛・二水和物８．７５ｇ（４０ミリモル）の
メタノール（１００ml）溶液を加えた後、室温で一夜放
置した。析出した沈澱物を集め、メタノール５００mlで
洗浄後、５０℃で８時間乾燥し、無色粉末のシメチジン
亜鉛錯体１３．１８ｇを得た。ＩＲスペクトルは実施例
１の生成物に一致した。

【００１３】実施例３ シメチジン５．０４ｇ（２０ミリモル）をメタノール２
００mlに溶かし、水酸化ナトリウム１．６ｇ（４０ミリ
モル）を加えた。反応液に酢酸亜鉛・二水和物４．３０
ｇ（２０ミリモル）のメタノール（５０ml）溶液を加え
た後、室温で一夜放置した。析出した沈澱物を集め、メ
タノール２００mlで洗浄後、５０℃で８時間乾燥し、無
色粉末のシメチジン亜鉛錯体６．２９ｇを得た。ＩＲス
ペクトルは実施例１の生成物に一致した。

【００１４】実施例４ シメチジン５．０４ｇ（２０ミリモル）をメタノール２
００mlに溶かし、９５％カリウムｔ−ブトキサイド５．
１９ｇ（４４ミリモル）を加えた。反応液に臭化亜鉛
４．５０ｇ（２０ミリモル）のメタノール（５０ml）溶
液を加えた後、室温で一夜放置した。析出した沈澱物を
集め、水２００mlと続いてメタノール２００mlで洗浄
後、５０℃で８時間減圧下に乾燥し、無色粉末のシメチ
ジン亜鉛錯体６．１０ｇを得た。ＩＲスペクトルは実施
例１の生成物に一致した。

【００１５】実施例５ シメチジン５．０４ｇ（２０ミリモル）をメタノール２
００mlに溶かし、水酸化ナトリウム２．４８ｇ（６０ミ
リモル）を加えた。反応液に酢酸亜鉛・二水和物４．３
ｇ（２０ミリモル）のメタノール（５０ml）溶液を滴下
後、室温で一晩放置した。析出した沈澱物を集め、メタ
ノール２００mlで洗浄後５０℃で８時間乾燥し、無色粉
末のシメチジン亜鉛錯体を得た。ＩＲスペクトルは実施
例１の生成物に一致した。

【００１６】試験例 シメチジン亜鉛錯体について下記の試験を行った。胃液
分泌に対する作用および抗潰瘍試験には、下記の動物を
使用した。７週令の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
系ラット（Ｃｈａｒｌｅｓｓ−Ｒｉｖｅｒ社、ＳＰ
Ｆ），体重１８０〜２６０ｇを２４時間絶食後試験に供
した。水の摂取は使用直前まで自由摂取とし、以後試験
終了時まで絶水させた。被験化合物は０．５％カルボキ
シメチルセルロースナトリウム水溶液に懸濁し、５ml／
ｋｇ体重の容量で投与した。対照群には溶媒のみを同容
量投与した。

【００１７】１．胃液分泌に対する作用 エーテル麻酔下に開腹し、幽門部を結紮した。４時間後
に動物をエーテル致死せしめ胃を摘出し、貯留している
胃液を採取した。胃液は３０００ｒｐｍで１５分間遠心
した上清について胃液量（ml）および酸度（μＥｑ／m
l）を測定した。酸度は胃液を０．１Ｎ ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．０まで中和滴定することにより求めた。また、胃
液量と酸度の積で１時間当りの酸排出量（μＥｑ／ｈ
ｒ）を算出した。被験化合物および溶媒は幽門結紮１時
間前に経口投与した。この結果を表１に示す。

【表１】

【００１８】２．抗潰瘍試験 （１）塩酸エタノール胃損傷 １５０ミリモル塩酸・６０％エタノールを５ml／ｋｇ体
重の容量で経口投与した。１時間後に動物をエーテル致
死せしめ、胃および十二指腸を摘出し、内容物を十二指
腸より除去した。噴門部を結紮後２％ホルマリン液１０
mlを十二指腸より胃内に注入し、幽門部を結紮して約１
０分間放置することにより軽度に固定した（以下ホルマ
リン処置と略す）。胃は大彎部に沿って切開し、実体解
剖顕微鏡下に腺胃部に発生している個々の損傷（糜ら
ん）の長さ（ｍｍ）を測定し、一匹当りの総和を算出し
た。被験化合物は塩酸・エタノール投与１時間前に経口
投与した。この結果を表２に示す。

【表２】

【００１９】（２）水浸拘束ストレス胃損傷 ラットをストレスケージ（日本クレア製）に入れ、２３
℃の水槽内に剣状突起の高さまで浸しストレス負荷を行
った。７時間後に水槽より引上げ、エーテル致死せしめ
た。胃を摘出し、ホルマリン処理後、腺胃部に発生して
いる損傷の長さ（ｍｍ）を測定し、一匹当りの総和を算
出した。被験化合物はストレス負荷の直前に経口投与し
た。この結果を表３に示す。

【表３】

【００２０】（３）急性毒性試験 ｄｄｙ系雄性マウス（体重２３〜２６ｇ）を一群６匹を
用い、被験化合物をアラビアゴム末と懸濁させたものを
経口投与した。投与後３日間観察し、その間の死亡動物
数を求めた。この結果を表４に示す。

【表４】 本発明の化合物は、有効量に比べて著しく高い安全性が
確認された。

【００２１】

【発明の効果】胃・十二指腸潰瘍治療剤は次のように大
きく２つに分類できる。

【００２２】１）攻撃因子抑制剤 胃酸の分泌を抑制する薬物であり、シメチジンの様なヒ
スタミンＨ₂ 受容体拮抗剤やオメプラゾールの様なプロ
トンポンプ阻害剤がこれにあたる。

【００２３】２）防御因子増強剤 胃・十二指腸粘液の増加作用、胃・十二指腸粘膜血流量
の増加作用、胃・十二指腸粘膜プロスタグランジン量の
増加作用を有し、胃の攻撃因子である胃酸，ペプシンよ
り消化管粘膜を防御する因子を増強する薬剤でセトラキ
サート，ソファルコン，テプレノン等の薬剤がこれにあ
たる。

【００２４】しかし、これらの薬剤はまだ完全な薬剤と
は言いがたい。たとえば１）のタイプの薬剤のなかで、
ヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤は投薬を中止した場合には
過剰な胃酸分泌が起こり再発率が高いとう問題点が残さ
れている。プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール
は胃酸分泌の酵素であるプロトンーポタシウムＡＴＰａ
ｓｅ（プロトンポンプ）を破壊する作用を有するため長
時間有効であるが、長期間投与した場合ガン化等の危険
性が存在することは否定出来ない。２）のタイプの薬剤
は攻撃因子は抑制出来ないので切れ味という点でまだ不
十分であるが再発率は低い。現在では１），２）の薬剤
が複数併用されているのが現状である。

【００２５】上記のことから理想的には１），２）の作
用を併せ持つ薬剤（ｄｕａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）で
あることが望ましい。まさに、本発明の化合物は１），
２）の作用を併せ持ち、ヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤の
みによる再発防止を１剤で可能にするものである。

【００２６】また、本発明の化合物は萎縮性胃炎の原因
といわれるヘリコバクター ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａ
ｃｔｏｒ ｐｙｌｏｒｉ）に対して殺菌作用を有してい
る。ヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤はヘリコバクター ピ
ロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｏｒ ｐｙｌｏｒｉ）に対
して全く無効であるので、この点においても本発明の化
合物はヒスタミンＨ₂ 受容体拮抗剤に対して有用な効果
を持つと言うことができる。

フロントページの続き (72)発明者 美濃部 安史 東京都葛飾区西亀有１−25−18−303 (56)参考文献 特開 平２−25468（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130274（ＪＰ，Ａ) Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ 182（２），197−204 （1991) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式 Ｚｎ²⁺（ＣＩＭ）（ＯＨ）ｙ（Ｈ₂ Ｏ）ｎ （Ｉ） （式中、ＣＩＭはシメチジンの一荷または二荷の陰イオ
   ンを表し、ＣＩＭが一荷の陰イオンの場合はｙ＝１，Ｃ
   ＩＭが二荷の陰イオンの場合はｙ＝０でありｙ＝１の場
   合はｎ＝０でｙ＝０の場合はｎ＝１）で表される分子組
   成を有するシメチジン亜鉛錯体。
2. 【請求項２】 シメチジンにアルカリ剤を反応し、次に
   亜鉛化合物を反応させることを特徴とする請求項１記載
   のシメチジン亜鉛錯体の製造法。
3. 【請求項３】 請求項１記載のシメチジン亜鉛錯体を有
   効成分として含有する抗炎・抗潰瘍剤。
4. 【請求項４】 消化管の炎症または潰瘍を対象とする請
   求項３記載の抗炎・抗潰瘍剤。
5. 【請求項５】 抗胃炎または抗十二指腸炎剤である請求
   項３記載の抗炎剤。