KR20010043190A - 질병 치료용 ｓＰＬＡ2 억제제 화합물 - Google Patents

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KR20010043190A
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윌리암 루이스 마시아스
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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 발명은 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제와 같은 치료 유효량의 sPLA2억제제를 염증성 장질환의 치료가 필요한 인간에게 투여하여 염증성 장질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

질병 치료용 ｓＰＬＡ2억제제 화합물{sPLA2 inhibitor compounds for treatment of disease}
염증성 장질환(IBD)은 위장관과 관련된 만성 염증성 질환군을 분류하는 용어이다. 염증성 장질환의 정확한 원인은 알려져 있지 않지 않으나, 상기 질환은 대부분의 경우에 진단을 가능하게 하는 특징을 나타낸다. 염증성 장질환은 두 가지 주요 질병 상태를 포함한다: 궤양성 대장염(UC) 및 크론병(DC). sPLA2억제제 화합물의 궤양성 대장염 및 크론병 상태에 대한 가능성 있는 치료효과가 다수 보고된 바 있다(Peterson, et al., Gut, 39(5): 698-704(1996), Murthy, et al., Inflammation 16(3): 259-71 (1992), Hastings, et al., Am. Famil. Physician 47(3): 598-608 (1993)).
sPLA2억제제의 용도에 대한 청구는 하기 특허에서 찾을 수 있다: WO 98/18464; WO 96/20959; WO 95/02588A; WO 93/24492A; WO 92/21644A; 유럽 특허 출원 공개 제0675110.
염증성 장질환에 대해 가능한 원인으로 제시된 것들로는 유전적 요인, 감염, 면역학적 요인 및 심리적 요인이 있다. 염증성 장질환의 정확한 병인은 알려져 있지 않으나, 상기 질병 상태의 발현은 외부자극에 대한 결장 상피세포 및/또는 내피세포 내부의 면역반응 결과인 것으로 여겨진다.
궤양성 대장염은 결장에 영향을 주는 염증 반응을 수반한다. 결장에 궤양 이 있고 출혈이 일어나는 것으로 보인다. 염증은 일반적으로 균일하고 연속적이며, 간혹 직장에도 발생한다. 궤양성 대장염의 주요 증상에는 출혈성 설사 또는 변비, 복통, 탈수현상, 빈혈, 고열 및 체중저하가 있다. 결장외 발현으로는 관절염, 간질환 증상, 피부질환 및 폐질환이 있다.
크론병의 특징은 간혹 장간막 림프절을 포함하여 장벽의 모든 층을 통해 확장하는 염증이다. 염증은 점막으로 침투하고 유착하여 누관 및 열구라고 불리는 채널을 형성할 수 있다. 크론병에서 장염증은 때때로 불연속적이고 때로는 육아종성이다(Harrison's Principles of Internal Medicine, 13판, 1994, McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, pp. 1403-1416).
치료시 택할 수 있는 방법 중에는 노폐물 배출을 가능하게 해 주는 재건술을 종종 함께 시술하면서 염증에 영향받은 조직을 외과적으로 제거하는 것이 있다. 외과적 수술은 비용이 많이 들고 불편하며, 종종 재발 및 새로 감염된 부위가 나타날 수 있기 때문에 염증을 완전히 치료하지 못한다. 내과적 치료법으로는 코르티코스테로이드, 술파살라진, 5-아미노 살리실산(5-ASA), 아자티오프린, 6-메르캡토푸린(6-MP)을 투여하는 방법이 있으나, 여기에 한정되지 않는다. 상기 치료법은 염증 반응의 경감에 초점을 두고 있다.
특이적이고 효과적인 IBD의 치료법이 절실히 필요하다(Sutherland CMAJ 137; 799-802, 1987).
본 발명의 목적은 염증성 장질환을 효과적으로 치료하기 위한 새로운 방법을 제공하는 것이다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 치료 유효량의 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제를 투여하여 인간을 포함한 포유동물의 염증성 장질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제를 투여하여 인간을 포함한 포유동물의 염증성 장질환을 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 염증성 장질환에 수반하는 위 및 십이지장 궤양 환자에서 급성 또는 만성 장감염의 합병증을 감소시키기 위한 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다른 IBD 치료 화합물과 함께 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제를 이용하여 인간을 포함한, 염증성 장질환을 앓는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 염증성 장질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제의 용도에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 (i) 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제; 및 (ii) 한 가지 이상의 다른 IBD 치료 화합물; 및 (iii) 담체 또는 희석제를 포함하는 IBD 치료용 제제에 관한 것이다.
본 발명은 염증성 장질환을 치료하기 위한 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 염증성 장질환을 치료하기 위한 sPLA2억제제로서 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물에 관한 것이다.
정의:
일반 정의:
"염증성 장질환"(약어: IBD)이라는 용어는 (i) 궤양성 대장염, (ii) 크론병, 및 (iii) 관련된 염증, 궤양 및 감염을 포함하는 IBD 증상의 질병 상태를 포함한다.
"치료 유효량"이라는 용어는 포유동물에서 염증성 장질환의 증상을 유효하게 경감시키기에 충분한 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제의 양이다.
"비경구"라는 용어는 소화관을 통해서가 아니라 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척수내, 흉골내, 또는 정맥내와 같은 다른 몇 가지 경로로 약물을 투여하는 것을 의미한다.
"활성 화합물"이라는 용어는 본 발명의 방법에 이용된 1 종 이상의 sPLA2억제제를 의미한다.
"IBD 치료 화합물"이라는 용어는 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제 이외의, IBD 치료에 통상적으로 이용되는 화합물(코르티코스테로이드, 술파살라진, 5-아미노살리실산(5-ASA), 6-메르캡토푸린(6-MP), 아자티오프린을 포함하나, 여기에 한정되지 않음)을 의미한다.
I. 본 발명의 방법에 유용한 sPLA2억제제
분비성 포스포리파제 A2(sPLA2) 억제제인 1H-인돌-3-글리옥실아미드는 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용하다. 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제와 그의 제조방법은 미국 특허 제5,654,326호에 기재되어 있고, 상기 특허에 개시된 내용은 본 명세서에 포함되는 것으로 한다. 이들 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물은 유럽 특허 출원 제95302166.4호, 공개 제0 675 110호(공개일: 1995년 10월 4일)에도 기재되어 있다.
1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물에 대한 정의:
"산 연결기"라는 단어는 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물의 이가 연결기를 의미하고 -(La)-로 표시되며, 하기 일반 관계식에서 인돌핵의 4 또는 5 위치를 산성기에 연결시켜주는 기능을 한다:
"산 연결기 길이"라는 단어는 산성기와 인돌핵의 4 또는 5 위치를 연결하는 연결기 -(La)-의 최단 사슬에 있는 원소(수소는 제외)수를 의미한다.
본 발명의 방법을 실시(및 제제를 제조)하기 위한 바람직한 1H-인돌-3-글리옥실아미드 sPLA2억제제는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 전구 약물 유도체이다.
상기 식에서,
두 개의 X는 산소이고;
R1은 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -S-(C1-C10알킬), 및 C1-C10할로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼이며, t는 0 내지 5의 수이고;
R2는 할로, 시클로프로필, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
R4및 R5는 수소, 비간섭 치환체, 또는 -(La)-(산성기) 중에서 독립적으로 선택되는데; 여기서, -(La)-는 산 연결기이며;
단, R4용 산 연결기 -(La)-는 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되며;
R5용 산 연결기 -(La)-는 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되고;
R84및 R85는 수소, C1-C10알킬, 아릴, C1-C10알카릴, C1-C10아랄킬, 카르복시, 카르브알콕시, 및 할로 중에서 각각 독립적으로 선택되며;
단, R4와 R5중 하나 이상이 -(La)-(산성기)이어야 하는데, R4또는 R5의 -(La)-(산성기)에서 (산성기)는 -CO2H, -SO3H, 또는 -P(O)(OH)2중에서 선택되고;
R6및 R7은 수소 및 비간섭 치환체 중에서 각각 독립적으로 선택되는데, 상기 비간섭 치환체는 하기 기들로 이루어진 군에서 선택된다: C1-C6- 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C7-C12아랄킬, C7-C12알카릴, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 페닐, 톨루일, 자일레닐, 페닐메틸, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C12알콕시알킬, C2-C12알콕시알킬옥시, C2-C12알킬카르보닐, C2-C12알킬카르보닐아미노, C2-C12알콕시아미노, C2-C12알콕시아미노카르보닐, C2-C12알킬아미노, C1-C6알킬티오, C2-C12알킬티오카르보닐, C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, C2-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬술포닐, C2-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)n-O-(C1-C6알킬), 벤질옥시, 페녹시, 페닐티오, -(CONHSO2R), -CHO, 아미노, 아미디노, 브로모, 카르바밀, 카르복실, 카르브알콕시, -(CH2)n-CO2H, 클로로, 시아노, 시아노구아니디닐, 플루오로, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 요도, 니트로, 포스포노, -SO3H, 티오아세탈, 티오카르보닐, 및 C1-C6카르보닐; 여기서, n은 1 내지 8.
본 발명의 방법을 실시하는 데 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함하는 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물 및 모든 상응하는 약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물 및 전구 약물 유도체이다:
(A) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(B) dl-2-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]프로판산,
(C) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(D) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(E) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(F) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(G) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[4(-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(H) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-[(1-나프탈레닐)메틸]-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(I) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(J) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(K) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(L) [[(3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(M) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-시클로프로필-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(N) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-시클로프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
(O) 4-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]옥시]부탄산,
(P) (A) 내지 (O)로 조합가능한 모든 혼합물.
일반적으로, 어떤 전구 약물 유도체도 이용될 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물 및 화합물 (A) 내지 (O)의 특히 유용한 약물 전구체는 에스테르, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 모르폴린-N-에틸 에스테르와 같은 단순 방향족 및 지방족 에스테르이다.
본 발명의 방법을 실시하는 데 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 군에서 선택된 1H-인돌-3-글리옥실아미드이다:
염증성 장질환을 치료하는 방법에 이용되는 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물은 유럽 특허 출원 제95302166.4호, 공개 제0 675 110호(공개일: 1995년 10월 4일)에 기재되어 있는 방법으로 합성할 수 있다. 1H-인돌-3-글리옥실아미드를 합성하는 방법에는 화학문헌에 기재되어 있는 공지된 방법 및 하기 제조 반응식에 나타나 있는 방법도 있다:
반응식 설명:
산소를 통하여 산성 작용기로 4-위치에서 치환된 글리옥실아미드를 얻기 위하여, 반응식 1에 나타나 있는 반응을 이용한다[1에서 5로 전환에 대해서는 문헌(Robin D. Clark, Joseph M. Muchowski, Lawrence E. Fisher, Lee A. Flippin, David B. Repke, Michel Souchet, Synthesis, 1991, 871-878) 참조, 상기 문헌에 개시된 내용은 본 명세서에 포함되어 있는 것으로 함]. 오르토니트로톨루엔(1)은 Pd/C를 촉매로 이용하여 2-메틸아닐린(2)으로 용이하게 환원된다. 환원은 에탄올 또는 테트라히드로푸란 또는 상기 두 용매의 혼합물에서 저압 수소를 이용하여 수행된다. 아닐린(2)은 환류 온도의 THF 중에서 디-tert-부틸 디카보네이트와 함께 가열하면 높은 수율로 N-tert-부틸카르보닐 유도체(3)로 전환된다. -40 내지 -20℃, THF에서 sec-부틸리튬을 이용하여 화합물(3)의 2가 음이온의 디리튬염을 생성시키고 적절히 치환된 N-메톡시-N-메틸알칸아미드와 반응시킨다. 생성물(4)을 헥산으로 결정화시켜 정제할 수 있고, 또는 염화메틸렌에서 트리플루오로아세트산과 직접 반응시켜 1,3-비치환된 인돌(5)을 얻을 수 있다. 1,3-비치환된 인돌(5)을 실온(20-25℃)에서 디메틸포름아미드에서 수소화나트륨과 0.5-1.0시간 동안 반응시킨다. 그 결과, 생성된 화합물(5)의 나트륨염을 1 당량의 아릴메틸할로겐화물로 처리하고 이 혼합물을 0-100℃의 온도 범위, 통상적으로 상온에서 4 내지 36시간 동안 교반하여 1-아릴메틸인돌(6)을 얻는다. 상기 인돌(6)을 염화메틸렌에서 삼브롬화붕소와 함께 약 5시간 동안 교반하여 O-탈메틸화시킨다(Tsung-Ying Shem and Charles A Winter, Adv. Drug Res., 1977, 12, 176 참조, 상기 문헌에 개시된 내용은 본 명세서에 포함되어 있는 것으로 함). 다음으로, 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 염기로 수소화나트륨을 이용하여 알파 브로모알칸산 에스테르로 4-히드록시인돌(7)을 알킬화시키는데, 이 때 반응 조건은 5가 6으로 전환되는 반응 조건과 유사하다. a-[(인돌-4-일)옥시]알칸산 에스테르(8)를 염화메틸렌 중에서 염화옥살릴과 반응시켜 9를 얻는데, 9를 정제하지 않고 직접 암모니아와 반응시켜 글리옥실아미드(10)를 얻는다. 이 생성물을 메탄올에서 1N 수산화나트륨을 이용하여 가수분해한다. 최종 글리옥실아미드(11)는 유리 카르복실산 또는 그의 나트륨염, 또는 상기 산과 염의 두 형태로 단리된다.
본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 가장 바람직한 화합물인 [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산(그의 나트륨염 및 메틸 에스테르를 포함)은 하기 방법으로 제조할 수 있다:
하기 화학식으로 표시되는 화합물인 [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산의 제조:
A. 2-에틸-4-메톡시-1H-인돌의 제조
시클로헥산에 sec-부틸리튬이 1.3 M로 녹아 있는 용액 140 ㎖(0.18 mol)를 드라이아이스 에탄올조로 -40℃ 이하의 온도를 유지하면서 THF 250 ㎖ 중의 N-tert-부톡시카르보닐-3-메톡시-2-메틸아닐린(21.3 g, 0.09 mol)에 천천히 첨가하였다. 드라이아이스-에탄올조를 제거하고 온도를 0℃까지 상승시킨 후 드라이아이스-에탄올조를 다시 배치하였다. 온도를 -60℃까지 냉각시킨 후, 동일한 부피의 THF 중 18.5 g(0.18 mol)의 N-메톡시-N-메틸프로판아미드를 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 냉각조를 제거한 후 18시간 동안 더 교반하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 300 ㎖의 에테르와 400 ㎖의 0.5N HCl의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조한 후 감압 농축하여 25.5 g의 조 1-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-메톡시페닐]-2-부타논을 얻었다. 이 물질을 250 ㎖의 염화메틸렌과 50 ㎖의 트리플루오로아세트산에 녹이고 총 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고 에틸 아세테이트 및 물을 잔유에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 분리하고 염수로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조한 후 농축하였다. 실리카 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 크로마토그래피를 3회 수행하여 잔사로부터 13.9 g의 2-에틸-4-메톡시-1H-인돌을 얻었다.
C11H13NO에 대한 분석:
계산치: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99
실측치: C, 74.41; 7.64; 7.97.
B. 2-에틸-4-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌의 제조
2-에틸-4-메톡시-1H-인돌(4.2 g, 24 mmol)을 30 ㎖의 DMF에 녹이고 960 ㎎(24 mmol)의 60% NaH/광유를 첨가하였다. 1.5시간 후, 2.9 ㎖(24 mmol)의 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 4시간 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 감압 농축하였다. 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 크로마토그래피를 수행하여 잔사로부터 3.1 g(수율 49%)의 2-에틸-4-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌을 얻었다.
C. 2-에틸-4-히드록시-1-(페닐메틸)-1H-인돌의 제조
B에서 이용된 방법으로, 3.1 g(11.7 mmol)의 2-에틸-4-메톡시-1-(페닐메틸)-1H-인돌을 48.6 ㎖의 1M BBr3/CH2Cl2로 처리하여 탈메틸화시켜 얻은 물질에 대해 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 크로마토그래피를 수행하여 1.58 g(수율 54%)의 2-에틸-4-히드록시-1-(페닐메틸)-1H-인돌을 얻었다
융점: 86-90℃
C17H17NO에 대한 분석:
계산치: C, 81.24; H, 6.82; N, 5.57
실측치: C, 81.08; H, 6.92; N, 5.41
D. [[2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르의 제조
C에 기재되어 있는 방법으로, 2-에틸-4-히드록시-1-(페닐메틸)-1H-인돌 (1.56 g, 6.2 mmol)을 248 mg(6.2 mmol)의 60% 수소화나트륨/광유로 처리한 후 0.6 ㎖(6.2 mmol)의 메틸 브로모아세테이트로 처리하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 1.37 g(수율 69%)의 [[2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
융점: 89-92℃
C20H21NO3에 대한 분석:
계산치: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33
실측치: C, 74.03; H, 6.49, N, 4.60
E. [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르의 제조
D에 기재되어 있는 방법을 이용하여, 먼저, 1.36 g(4.2 mmol)의 [[2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르를 0.4 ㎖(4.2 mmol)의 염화옥살릴과 반응시킨 후 과량의 암모니아와 반응시켜 흰색 고체를 얻었다. 이 흰색 고체를 에틸 아세테이트와 함께 교반하고 불용성 물질을 분리한 후 건조시켜 [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르와 염화암모늄의 혼합물 1.37 g을 얻었다. 이 혼합물은 172-187℃에서 녹았다.
F. [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산의 제조
788 mg(2 mmol)의 [3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산 메틸 에스테르, 10 ㎖의 1N NaOH 및 30 ㎖의 메탄올의 혼합물을 0.5시간 동안 계속해서 환류 가열하고 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후 감압농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 녹이고, 수층을 분리한 후 1N HCl로 pH 2-3으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 559 mg(수율 74%)의 [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산을 얻었다.
융점: 230-234℃
C21H20N2O5에 대한 분석:
계산치: C, 65.96; H, 5.80; N, 7.33
실측치: C, 66.95; H, 5.55; N, 6.99
G. F에서 얻어진 생성물의 나트륨염은 F 생성물을 수산화나트륨(NaOH)과 반응시켜 형성시킬 수 있고, 표준 실험 방법 또는 나트륨으로 충전된 양이온 교환수지를 이용하여 단리될 수 있다.
본 발명의 모르폴리노-N-에틸 에스테르 약물 전구체 화합물은 산 또는 염 형태의 출발물질을 에스테르화시켜 제조한다. 화학 분야에서 통상적인 어떤 에스테르 형성 방법도 이용가능하다. 견본이 되는 방법은 하기와 같다:
((3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-((1,1'-비페닐)-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)아세트산, 모르폴리닐에틸 에스테르의 제조
133 ㎎의 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드(미국 위스콘신주 밀워키 소재 알드리치사로부터 구입, 품목 번호, C4,220-3) 및 231 ㎎의 CsCO3및 300 ㎎의 ((3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-((1,1'-비페닐)-3-일메틸)-2-에틸-1H-인돌-4-일)옥시)아세트산 나트륨염을 10 ㎖의 디메틸포름아미드를 함유하는 플라스크에 교반하면서 첨가한다. 용액이 형성될 때까지 슬러리를 60℃로 가열한다. 반응이 완결될 때까지 밤새 계속 가열한다. 20 ㎖의 물을 플라스크에 첨가하고 유기 가용상을 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한다.
본 발명의 방법에 사용하기 적절한 제제
염증성 장질환을 치료하기 위하여, 본 발명의 방법에서 이용되는 sPLA2억제제는 체내에서 활성 화합물의 작용 부위와 활성 화합물의 접촉이 일어나게 만드는 모든 방법으로 투여될 수 있다. sPLA2억제제는 개별적인 치료제로서, 또는 복합 치료제로서, 약물과 관련된 용도에 유용한 어떤 통상적인 방법으로도 투여될 수 있다. sPLA2억제제는 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 선택된 투여 경로와 표준 제약 관행을 기초로 선별된 제약 담체와 함께 투여된다.
적당한 제제에는 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 치료 유효량의 sPLA2억제제가 포함되고, 선택된 특정 투여 경로에 적합한 것이다. "약학적으로 허용되는"이라는 것은 담체, 희석제 또는 부형제가 제제 중에서 sPLA2억제제("활성 화합물")와 상용성이 있어야 하고, 치료받는 대상에 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
당분야에 공지되어 있는 모든 적절한 담체는 제약 제제용으로 사용가능하다. 상기 제제에서, 담체는 고체, 액체, 또는 고체와 액체의 혼합물일 수 있다. 고형 담체는 향미제, 활제, 가용화제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 재료로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
경구 투여용 정제는 옥수수, 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제 및/또는 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 아카시아, 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 또는 탈크와 같은 활제와 함께 탄산칼슘, 탄산나트륨, 젖당, 인산칼슘과 같은 적당한 부형제를 함유할 수 있다. 정제에서 sPLA2억제제는 필요한 결합 특성이 있는 담체와 적당한 비율로 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 1 내지 99 중량%의 sPLA2억제제를 함유하는 것이 바람직하다.
멸균된 액상 제제에는 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭시르가 있다. 활성 화합물은 멸균수, 생리식염수, 덱스트로스 용액, 멸균된 유기 용매 또는 이들 중 두 가지의 혼합물과 같은 약학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다.
활성 화합물은 캡슐제, 정제, 및 산제와 같은 고체 투여형 또는 엘릭시르, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 멸균된 액체 투여형으로 비경구 투여될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 비강 분무제 형태로 흡입 투여될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 연고, 크림, 겔, 페이스트, 로션, 용액제, 분무제, 에어로졸, 리포좀, 또는 패취로 국부 투여될 수 있다. 당분야의 표준 참고문헌(Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company)에 기재된 바와 같이, 활성 화합물을 투여하는 데 이용되는 투여형은 적당한 담체, 희석제, 방부제, 또는 다른 부형제를 함유한다.
젤라틴 캡슐은 활성 화합물과 젖당, 과당, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등과 같은 분말 담체를 함유하도록 제조될 수 있다. 압축 정제 및 산제를 제조하는 데에도 유사한 희석제를 사용할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 장시간 동안 약물을 지속적으로 방출시키기 위하여 서방형 제품으로 제조될 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 감추고 대기로부터 정제를 보호하기 위하여 당 또는 필름으로 코팅될 수 있고, 위장관에서 선택적으로 붕해될 수 있도록 장용피를 입힐 수도 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 환자가 복용하기 좋도록 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
비경구 용액에 적당한 담체로는 물, 적당한 오일, 생리식염수, 덱스트로스(포도당) 수용액, 및 이와 관련된 당용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 있다. 비경구 투여용 용액은 활성 화합물, 적당한 안정화제, 및 완충 물질(필요한 경우)을 함유한다. 적당한 안정화제는 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 단독 또는 혼합된 것이다. 안정화제로 구연산 및 그의 염 및 EDTA 나트륨도 이용될 수 있다. 추가적으로, 비경구 용액은 염화벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다.
국부 연고, 크림, 겔, 및 페이스트는 활성 화합물과 함께 왁스, 파라핀, 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 동식물 지방, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제 또는 다른 희석제를 함유한다.
예를 들어, 국부 용액제 및 유제는 활성 화합물과 함께 용매, 용해제 및 유화제와 같은 통상적인 희석제(계면활성제가 존재하는 경우를 제외하고 분자량이 200 이하인 용매를 제외함)를 함유할 수 있는데, 상기 희석제의 특정 예로는 물, 에탄올, 2-프로판올, 에틸 카보네이트, 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 오일, 글리세롤, 및 솔비톨의 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물이 있다. 국부 투여용 조성물도 방부제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 활성 화합물과 함께 젖당, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘, 및 폴리아미드 분말 또는 상기 물질의 혼합물과 같은 통상적인 희석제를 함유할 수 있다. 에어로졸 분무제는 통상적인 추진제를 함유할 수 있다. 리포좀은 활성 화합물이 삽입될 수 있는 이중 지질층을 형성할 수 있는 동물 또는 식물의 지방과 같은 물질로 만들 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제제는 경피 패취와 같이 부착되어 피부를 통해 투여될 수 있다. 패취는 폴리아크릴아미드와 같은 매트릭스와, 물질이 피부에 전달되는 속도를 조절하는 적당한 중합체로 만들어진 반투과성 막으로 만들 수 있다. 다른 적당한 경피 패취 제제 및 형태는 미국 특허 제5,296,222호 및 5,271,940호에 기재되어 있고, 상기 두 특허에 개시된 내용은 본 명세서에 포함되는 것으로 한다. sPLA2억제제의 친지성 전구 약물 유도체는 경피 흡수 투여 및 약물 전달계용으로 매우 적당하다.
본 발명의 범주내 제제는 sPLA2억제제와 치료 유효량의 염증성 장질환용 치료 유효 공동 작용물질의 혼합물을 포함한다. 상기 공동 작용물질에는 하기 "공동 작용물질 - 병용 치료"에 기재되어 있듯이, 염증성 장질환 및/또는 이와 관련된 생리적 상태의 치료, 완화 및/또는 예방에 유용한 것으로 주장되어 온 코르티코스테로이드, 술파살라진, 5-아미노 살리실산(5-ASA) 등이 있다.
상기 모든 제제에서 바람직한 활성 화합물은 미국 특허 제5,654,326호에 기재되어 있는 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물이고 그의 제조방법도 상기 특허에 기재되어 있다(특허에 개시된 내용은 본 명세서에 포함되어 있는 것으로 함). 1H-인돌-3-글리옥실아미드라는 개괄적인 분류내에서 가장 바람직한 화합물은 ((3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4일)옥시)아세트산, 그의 나트륨염, 및 메틸 에스테르이다.
본 발명의 방법에서 이용된 활성 화합물의 비율 및 중량
1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물은 제제 중 0.1 내지 99.9 중량%의 농도로 이용될 수 있다.
제약 제제는 단위 투여형이 바람직하다. 단위 투여형은 한 개의 캡슐 또는 정제 자체, 또는 적당한 수의 상기 캡슐 또는 정제일 수 있다. 조성물의 단위 투여량 중 활성 화합물의 양은 관련된 특정 치료에 따라 0.1 내지 1000 ㎎ 또는 그 이상으로 조절될 수 있다.
내복용으로 적당한 조성물(투여 형태)은 단위 당 약 1 내지 약 500 ㎎의 활성 화합물을 함유한다. 활성 화합물은 보통 상기 제약 조성물에 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5-95%의 양으로 존재할 것이다.
유용한 제약 조성물의 예 및 그의 성분비는 하기에 기재되어 있다:
캡슐: 캡슐은 표준 두 조각 경질 젤라틴 캡슐을 50 ㎎의 활성 화합물 분말, 175 ㎎의 젖당, 24 ㎎의 탈크, 및 6 ㎎의 스테아르산 마그네슘으로 채워 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐: 대두유 중 활성 화합물의 혼합물을 제조하고 상기 혼합물을 양전위 펌프로 젤라틴 안에 주입하여 50 ㎎의 활성 화합물을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 석유 에테르로 세척하고 건조한다.
정제: 정제는 단위 투여량 당 50 ㎎의 활성 화합물, 6 ㎎의 스테아르산 마그네슘, 70 ㎎의 미세결정 셀룰로스, 11 ㎎의 옥수수 전분, 및 225 ㎎의 젖산이 함유되도록 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 맛을 향상시키거나 흡수 속도를 늦추기 위하여 정제에 적당한 코팅을 할 수 있다.
현탁제: 현탁제는 5 ㎖ 당 25 ㎎의 세분된 활성 화합물, 200 ㎎의 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 5 ㎎의 벤조산 나트륨, 1.0 g의 소비톨 용액(U.S.P) 및 0.025 ㎎의 바닐린이 함유되도록 경구 투여용으로 제조한다.
주사제: 주사 투여에 적당한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 활성 화합물을 10 부피% 프로필렌 글리콜과 물에서 교반하여 제조한다. 용액은 통상적으로 이용되는 기술로 멸균한다.
비강 분무제: 1 ㎖ 당 10 ㎎의 활성 화합물, 1.8 ㎎의 메틸파라벤, 0.2 ㎎의 프로필파라벤 및 10 ㎎의 메틸셀룰로스를 함유하는 수용액을 제조한다. 상기 수용액을 1 ㎖ 바이알에 담는다. 활성 화합물은 제제의 0.1 내지 99.9 중량%의 농도로 이용될 수 있다.
에어로졸 제제는 0.5 내지 10 마이크론의 입자 크기로 분산할 수 있고 기도 표면 상의 억제제 농도가 리터 당 10-10내지 10-2몰이 될 수 있을 만큼 충분한 sPLA2억제제를 함유한다.
좌약제: 본 발명을 실시하는 데 이용하고자 하는 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 예를 들면, 이 조성물은 활성 성분과 담체, 바람직하게는 용융된 담체를 철저히 혼합하여 제조할 수 있다. 활성 성분은 용융된 담체에 배합하기 전 분쇄하거나 체로 거르는 것이 바람직하다. 그 다음, 용융 상태의 조성물을 적당한 형틀에 부을 수 있다. 선택적으로, 좌약제는 붕해시간 또는 윤활성을 증가시키기 위하여 포장하기 전, 예를 들어, 세틸 알콜, 마크로골 또는 폴리비닐 알콜 및 폴리소베이트 등으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 방법 실시
본 발명의 방법에서 sPLA2억제제의 이용은 염증성 장질환의 일차적 발병과정일 수 있는 염증을 억제하거나 그 정도를 감소시켜 결장 및 장 조직과 기능의 점차적 퇴화를 예방한다. 본 발명의 방법은 염증성 장질환 초기 환자에 이용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 sPLA2억제제(바람직하게는, 본 명세서에서 바람직한 것으로 제공된 sPLA2억제제)를 함유하는 제약 제제 또는 전절에 기재된 것 같은 sPLA2억제제를 함유하는 제약 제제를 이용하여 실시할 수 있다.
몇 가지 경우에 염증성 장질환의 근본 원인은 본 발명의 방법으로 예방되지 않으나, sPLA2억제제(및 그의 제제)를 투여하여 증상의 심각도를 경감시키거나 증상을 어느 정도 개선시킬 것이다.
물론, 투여량은 특정 물질의 약동력학적 특성, 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강상태, 및 체중; 증상의 성질 및 정도, 동시 치료의 종류, 치료 빈도, 및 희망 효과와 같은 공지된 요인에 따라 다를 것이다. 통상적으로, 활성 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 0.1 내지 200 ㎎일 수 있다. 보통 1일 0.5-50 ㎎/kg, 및 바람직하게는 1일 1-25 ㎎/kg을 1일 1 내지 6회 분할투여하거나 서방형으로 투여하는 것이 원하는 결과를 얻기에 효과적이다.
일반적으로, sPLA2억제제는 인간이 치료 유효량을 받을 수 있게 투여된다. 통상적으로, 투여량을 증가시키면서 활성 화합물을 투여하고 환자에 나타나는 효과, 예를 들어, 염증의 심각도 감소, 출혈 감소, 설사 중지, 장 장애의 개선, 또는 염증성 장질환과 관련된 다른 증상의 완화를 관찰하여 개별 환자에 대한 치료 유효량을 결정할 수 있다.
일반적으로, 화합물은 인간 혈액내 sPLA2억제제의 농도가 10 내지 3000 ng/㎖, 및 바람직하게는 100 내지 800 ng/㎖이 되게 하는 방식 및 투여량으로 투여되야 한다.
염증성 장질환용 치료 요법은 수일 내지 수 개월 또는 수 년에 걸쳐 시행될 수 있다. 경구 투여는 환자의 편의 및 내약성 면에서 바람직하다. 경구 투여시, 약 0.01 내지 25 mg/kg체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 2 mg/kg체중을 1일 1 내지 4회 경구 투여한다.
비경구 투여(특히, 정맥내 투여)는 간혹 환자 고통의 신속한 경감이 요구되는 경우에 바람직하다. 0.1 내지 100 mg/kg/일의 비경구 투여량을 하루 동안 연속해서 또는 간헐적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여시, 화합물은 생리식염수 비히클(예를 들어, 0.9% 정규 생리식염수, 0.45% 정규 생리식염수 등), 덱스트로스 비히클(예를 들어, 물 중 5% 덱스트로스), 또는 생리식염수 비히클과 덱스트로스 비히클의 혼합물(5% 덱스트로스 중 0.9% 정규 생리식염수)에 녹여 투여될 수 있다.
공동 작용물질-병용 치료
sPLA2억제제(즉, 본 발명의 제제에서 활성 화합물)는 본 발명의 방법에서 염증성 장질환의 증상을 완화시키기는 데 유용한 것으로 알려진 다른 약리 활성 물질과 함께 투여될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 sPLA2억제제는 하기 치료제와 병용될 수 있다:
1. 항염증제, 예를 들어, 술파살라진
2. 장관 감염 제어제
a. 항생제
(i) 페니실린, 예를 들어 바시트라신
(ii) 글리코펩티드, 예를 들어 반코마이신
3. 스테로이드(글루코르티코스테로이드)
4. 면역억제제, 예를 들어 아자티오프린
5. 지사제, 예를 들어 콜레스트리라민
염증성 장질환용 시험 방법
염증성 장질환에 대한 진단 기준은 표준 의학 참고문헌(예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine, 13판, 1994, McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, pp. 1194-1197)에 기재되어 있다. 상기 기준은 본 발명의 방법을 이용하기 시작할 시기, 치료 빈도 및 정도, 치료를 중지할 시점을 결정하는 데 이용될 수 있다.
본 발명이 특정 실시예로 상술되어 있지만, 상기 실시예는 첨부된 청구항에서 기재되어 있는 발명의 범위를 한정하지 않는다.

Claims (18)

  1. 치료 유효량의 화학식 I로 표시되는 1H-인돌-3-글리옥실아미드, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 전구 약물 유도체를 염증성 장질환 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 투여하는 것을 포함하는, IBD을 앓는 인간을 포함한 포유동물을 치료하는 방법.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    두 개의 X는 산소이고;
    R1은 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -S-(C1-C10알킬), 및 C1-C10할로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼이며, t는 0 내지 5의 수이고;
    R2는 할로, 시클로프로필, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4및 R5는 수소, 비간섭 치환체, 또는 -(La)-(산성기) 중에서 독립적으로 선택되는데; 여기서, -(La)-는 산 연결기이며;
    단, R4용 산 연결기 -(La)-는 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되며;
    R5용 산 연결기 -(La)-는 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R84및 R85는 수소, C1-C10알킬, 아릴, C1-C10알카릴, C1-C10아랄킬, 카르복시, 카르브알콕시, 및 할로 중에서 각각 독립적으로 선택되며;
    단, R4와 R5중 하나 이상이 -(La)-(산성기)이어야 하는데, R4또는 R5의 -(La)-(산성기)에서 (산성기)는 -CO2H, -SO3H, 또는 -P(O)(OH)2중에서 선택되고;
    R6및 R7은 수소 및 비간섭 치환체 중에서 각각 독립적으로 선택되는데, 상기 비간섭 치환체는 하기 기들로 이루어진 군에서 선택된다: C1-C6- 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C7-C12아랄킬, C7-C12알카릴, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 페닐, 톨루일, 자일레닐, 페닐메틸, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C12알콕시알킬, C2-C12알콕시알킬옥시, C2-C12알킬카르보닐, C2-C12알킬카르보닐아미노, C2-C12알콕시아미노, C2-C12알콕시아미노카르보닐, C2-C12알킬아미노, C1-C6알킬티오, C2-C12알킬티오카르보닐, C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, C2-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬술포닐, C2-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)n-O-(C1-C6알킬), 벤질옥시, 페녹시, 페닐티오, -(CONHSO2R), -CHO, 아미노, 아미디노, 브로모, 카르바밀, 카르복실, 카르브알콕시, -(CH2)n-CO2H, 클로로, 시아노, 시아노구아니디닐, 플루오로, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 요도, 니트로, 포스포노, -SO3H, 티오아세탈, 티오카르보닐, 및 C1-C6카르보닐; 여기서, n은 1 내지 8.
  2. 하기 화합물 (A) 내지 (P)로 이루어진 군에서 선택된 치료 유효량의 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물, 또는 전구 약물 유도체를 염증성 장질환 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장질환을 앓는 인간을 치료하는 방법.
    (A) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (B) dl-2-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]프로판산,
    (C) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (D) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (E) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (F) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (G) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[4(-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (H) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-[(1-나프탈레닐)메틸]-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (I) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (J) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (K) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (L) [[(3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (M) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-시클로프로필-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (N) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-시클로프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (O) 4-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]옥시]부탄산,
    (P) (A) 내지 (O)로 조합가능한 모든 혼합물.
  3. 하기 화학식으로 표시되는 화합물로 이루어진 군에서 선택된 치료 유효량의 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물을 염증성 장질환 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장질환을 앓는 인간을 치료하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항 또는 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내로 투여하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항 또는 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 경구투여하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항 또는 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장질환을 앓는 인간을 치료하고, 억제제는 10 내지 3000 ng/㎖의 혈중 억제제 농도를 달성할 수 있는 치료 유효량으로 투여되는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항 또는 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg/일인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항 또는 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량이 화합물과 그를 위한 적당한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제제 형태인 방법.
  9. 염증성 장질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 1H-인돌-3-글리옥실아미드에서 선택된 sPLA2억제제의 용도.
  10. 염증성 장질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물에서 선택된 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물의 용도.
  11. 염증성 장질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 1H-인돌-3-글리옥실아미드로 이루어진 군에서 선택된 sPLA2억제제 화합물의 용도.
  12. 염증성 장질환을 앓는 인간을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한, 화학식 I로 표시되는 1H-인돌-3-글리옥실아미드, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 전구 약물 유도체의 용도.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    두 개의 X는 산소이고;
    R1은 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 할로, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -S-(C1-C10알킬), 및 C1-C10할로알킬 중에서 독립적으로 선택되는 라디칼이며, t는 0 내지 5의 수이고;
    R2는 할로, 시클로프로필, 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4및 R5는 수소, 비간섭 치환체, 또는 -(La)-(산성기) 중에서 독립적으로 선택되는데; 여기서, -(La)-는 산 연결기이며;
    단, R4용 산 연결기 -(La)-는 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되며;
    R5용 산 연결기 -(La)-는 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택되고;
    R84및 R85는 수소, C1-C10알킬, 아릴, C1-C10알카릴, C1-C10아랄킬, 카르복시, 카르브알콕시, 및 할로 중에서 각각 독립적으로 선택되며;
    단, R4와 R5중 하나 이상이 -(La)-(산성기)이어야 하는데, R4또는 R5의 -(La)-(산성기)에서 (산성기)는 -CO2H, -SO3H, 또는 -P(O)(OH)2중에서 선택되고;
    R6및 R7은 수소 및 비간섭 치환체 중에서 각각 독립적으로 선택되는데, 상기 비간섭 치환체는 하기 기들로 이루어진 군에서 선택된다: C1-C6- 알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C7-C12아랄킬, C7-C12알카릴, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알케닐, 페닐, 톨루일, 자일레닐, 페닐메틸, C1-C6알콕시, C2-C6알케닐옥시, C2-C6알키닐옥시, C2-C12알콕시알킬, C2-C12알콕시알킬옥시, C2-C12알킬카르보닐, C2-C12알킬카르보닐아미노, C2-C12알콕시아미노, C2-C12알콕시아미노카르보닐, C2-C12알킬아미노, C1-C6알킬티오, C2-C12알킬티오카르보닐, C1-C6알킬술피닐, C1-C6알킬술포닐, C2-C6할로알콕시, C1-C6할로알킬술포닐, C2-C6할로알킬, C1-C6히드록시알킬, -C(O)O(C1-C6알킬), -(CH2)n-O-(C1-C6알킬), 벤질옥시, 페녹시, 페닐티오, -(CONHSO2R), -CHO, 아미노, 아미디노, 브로모, 카르바밀, 카르복실, 카르브알콕시, -(CH2)n-CO2H, 클로로, 시아노, 시아노구아니디닐, 플루오로, 구아니디노, 히드라지드, 히드라지노, 히드라지도, 히드록시, 히드록시아미노, 요도, 니트로, 포스포노, -SO3H, 티오아세탈, 티오카르보닐, 및 C1-C6카르보닐; 여기서, n은 1 내지 8.
  13. 염증성 장질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 하기 화합물 (A) 내지 화합물 (P)로 이루어진 군에서 선택된 1H-인돌-3-글리옥실아미드 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물, 또는 에스테르 전구 약물 유도체의 용도.
    (A) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (B) dl-2-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]프로판산,
    (C) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (D) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (E) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-4-일메틸)-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (F) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (G) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[4(-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (H) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-메틸-1-[(1-나프탈레닐)메틸]-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (I) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (J) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (K) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-에틸-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (L) [[(3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (M) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-시클로프로필-1-(페닐메틸)-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (N) [[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-1-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-2-시클로프로필-1H-인돌-4-일]옥시]아세트산,
    (O) 4-[[3-(2-아미노-1,2-디옥소에틸)-2-에틸-1-(페닐메틸)-1H-인돌-5-일]옥시]부탄산,
    (P) (A) 내지 (O)로 조합가능한 모든 혼합물.
  14. 염증성 장질환 치료용 약물을 제조하기 위한, 하기 화학식으로 표시되는 화
    합물로 이루어진 군에서 선택된 1H-인돌-3-글리옥실아미드의 용도.
  15. A) 하기 화학식 I로 표시되는 1H-인돌-3-글리옥실아미드,
    ＜화학식 I＞
    또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르 전구 약물 유도체;
    B) a) 항염증제, b) 항생제, c) 스테로이드, d) 면역억제제, 및 e) 지사제로 이루어진 군에서 선택된, sPLA2억제제 이외의 공동 작용물질 1종 이상; 및
    C) 선택적으로, 담체 또는 희석제를 포함하는 IBD 치료용 제제.
  16. 제15항에 있어서, 화합물 (A)와 (B)의 중량비가 1:100 내지 100:1인 제제.
  17. 제15항에 있어서, 화합물 (A)와 (B)의 합과 화합물 (C)의 중량비가 50:1 내지 1:50인 제제.
  18. 치료 유효량의 제15항의 제제를 염증성 장질환의 치료가 필요한, 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, IBD를 치료하는 방법.
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