MXPA01010993A - Compuestos inhibidores de la eca-2 y metodos para su utilizacion. - Google Patents

Compuestos inhibidores de la eca-2 y metodos para su utilizacion.

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MXPA01010993A
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MX
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methyl
acid
ethylamino
eca
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MXPA01010993A
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Susan L Acton
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Abstract

Se divulgan compuestos que inhiben la ECA-2. Se reclaman tambien metodos para la utilizacion de dichos compuestos asi como composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA ECA-2 Y MÉTODOS PARA SU UTILIZACIÓN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hipertensión, o bien presión sanguínea elevada, es la enfermedad más común que afecta los vasos sanguíneos y el corazón. Las estadísticas indican que la hipertensión afecta casi cincuenta millones de Norteamericanos. La prevalencia de la hipertensión se eleva con la edad. Entre el 85% y el 90% de los casos son hipertensión primaria (es decir, esencial), es decir, una presión sanguínea persistentemente elevada que no puede ser atribuida a ninguna causa orgánica particular. El porcentaje restante de los casos se refiere a hipertensión secundaria, es decir, presión sanguínea elevada que tiene una causa subyacente identificable como, por ejemplo, insuficiencia renal e hipersecreción adrenal. La hipertensión es una preocupación considerable debido al daño que puede causar al corazón, cerebro, y ríñones, si permanece sin control. El corazón es el órgano más comúnmente afectado por la alta presión sanguínea. Cuando la presión sanguínea es elevada, el corazón requiere de una mayor cantidad de energía para bombear contra la resistencia incrementada provocada por la presión sanguínea arterial elevada. Debido al esfuerzo incrementado, el músculo cardiaco se hace más espeso y el corazón se hace más grande y requiere de una mayor cantidad de oxígeno. Si no puede satisfacer la -jc^^.^_Lc_.i._J„_.i...^._iá__.c. -• >- - ~ ^- # _¡___i, demanda, se puede desarrollar lo que se conoce como angina de pecho o hasta infarto del miocardio. La hipertensión puede resultar en varias complicaciones incluyendo insuficiencia ventricular izquierda; enfermedad cardiaca aterosclerótica; hemorragia retinal, exudados, papiledema, y accidentes vasculares; insuficiencia cerebrovascular con o sin apoplejía; e insuficiencia renal. Un paciente hipertenso no tratado se encuentra en gran riesgo de desarrollar una insuficiencia ventricular izquierda incapacitante o fatal, infarto del miocardio, hemorragia o infarto cerebral, o bien insuficiencia renal a temprana edad. La hipertensión es el factor de riesgo más importante que predispone a la apoplejía y es un factor de riesgo importante que predispone a la aterosclerosis coronaria. Una presión sanguínea anormal puede también resultar a partir de condiciones o enfermedades específicas como por ejemplo insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardiaca es un estado crónico o agudo que resulta cuando el corazón no es capaz de proporcionar una producción cardiaca suficiente para satisfacer los requerimientos metabólicos del cuerpo. La insuficiencia cardiaca se conoce frecuentemente como insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) , puesto que predominan frecuentemente síntomas de presión venosa incrementada (congestión pulmonar con insuficiencia cardiaca izquierda y edema periférico con insuficiencia cardiaca derecha) . Síntomas y signos de CHF incluyen fatiga, edema periférico y pulmonar, así como congestión visceral (por ejemplo, dispnea) . Estos síntomas son producidos por un flujo disminuido de sangre a los varios tejidos del cuerpo y por la acumulación de sangre en exceso en los varios órganos, lo que resulta en el hecho que el corazón no puede bombear la sangre. La insuficiencia cardiaca puede resultar de varias enfermedades subyacentes, más comúnmente en las naciones industrializadas de enfermedad arterial coronaria aterosclerótica con infarto del miocardio. La miocarditis, varias cardiomiopatías, y defectos valvulares y congénitos pueden resultar también en insuficiencia cardiaca (Anderoli et al., Cecil: Essentials of Medicine, tercera edición, WB Saunders Company, 1993) . Un problema principal en CHF es la incapacidad del ventrículo izquierdo fallando para mantener una presión sanguínea normal, lo que resulta en una carga previa o carga posterior incrementada, y lo que provoca una dilatación ventricular progresiva con remodulación de la pared. Vasodilatadores que inducen una reducción de la carga previa y posterior, es decir, reducción de la resistencia vascular sistémica y reducción de la resistencia vascular periférica, respectivamente, se utilizan actualmente para tratar CHF (Lionel H. Opie, Drugs for the Heart, tercera edición, WB Saunders Company, 1991) . Un sistema importante involucrado en la regulación de la -»«-* » -,____. ..._?||||||||||____|<_?^^^ ^ i -. AA^g presión sanguínea es el sistema renina-angiotensina-aldosterona. En este sistema, la renina, una enzima proteolítica formada en los granulos de las células del aparato yuxtaglomerular cataliza la conversión de angiotensinógeno (la proteína plasmática) en angiotensina I, un decapéptido. El producto inactivo es después disociado por una enzima de conversión, que se conoce como enzima de conversión de angiotensina (ECA) , principalmente en los pulmones, pero también en el riñon y en el cerebro, en un octapéptido, la angiotensina II, que es un agente vasoconstrictor potente y estimula también la liberación de aldosterona. La aldosterona es una hormona de la corteza adrenal que promueve la retención de sal y agua por los riñones y por consiguiente incrementa el volumen plasmático, lo que resulta en un incremento de la presión sanguínea. La angiontensina II estimula también la liberación de norepinefrina de células neurales que interactúan con receptores específicos sobre los vasos sanguíneos, lo que resulta en un incremento del calcio y vasoconstricción. Otro mecanismo a través del cual la angiotensina II induce la vasoconstricción es por interacción con receptores específicos en vasos sanguíneos, lo que resulta por consiguiente en una abertura de los canales del calcio y un incremento del calcio, lo que resulta en una vasoconstricción.
IÁLA^ La ECA, que se conoce también como peptidildipeptidasa A (EC 3.4.15.1) y quininasa II es una metalopeptidasa, más particularmente una zincpeptidasa que hidroliza la angiotensina I y otros polipéptidos biológicamente activos, como por ejemplo quininas, por ejemplo, bradiquinina. La bradiquinina es un vasodilatador que actúa por lo menos en parte mediante la inducción de la liberación de prostaglandinas de vasodilatador, y que es desactivada al efectuarse una hidrólisis por ECA. Por consiguiente, la ECA incrementa la presión sanguínea por lo menos en parte mediante la producción de angiotensina II, un vasoconstrictor, y mediante la desactivación de bradiquinina, un vasodilatador. La bradiquinina está también involucrada en otras actividades biológicas incluyendo la mediación del dolor y reacciones inflamatorias. La función de ECA en la regulación de la presión sanguínea es demostrada adicionalmente por lo menos por la eficacia de inhibidores de ECA para reducir la hipertensión y para tratar CHF en individuos. Inhibidores de ECA tienen funciones principales como vasodilatadores en hipertensión y CHF y se encuentran entre los fármacos más eficientes para el tratamiento de estos trastornos (véase, por ejemplo, Opie et al., Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Conventional Vasodilators, (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y vasodilatadores convencionales) en Lionel H. Opie, Drugs for the Heart, (fármacos para el corazón), tercera edición, WB Saunders Company, 1991, página 106) . Varios ensayos clínicos indican que los inhibidores de la ECA prolongan la supervivencia en un amplio espectro de pacientes con infarto del miocardio e insuficiencia cardiaca, desde los que son asintomáticos con disfunción ventricular hasta los pacientes que tienen insuficiencia cardiaca sintomática pero son normotensos y hemodinámicamente estables. Por ejemplo, un estudio demostró una reducción del 40% de la mortalidad a los 6 meses en pacientes con insuficiencia cardiaca severa (el Grupo de Estudio de Ensayo CONSENSUS, N. Engl. J. Med. 316: 1429 (1987); El Grupo de Estudio de Ensayo CONSENSUS N. Engl. J.
Med. 325:293 (1991) ) . Varios inhibidores de la ECA están ahora disponibles en el mercado (por ejemplo, CAPTOPRIL, ENALAPRIL, FOSINOPRIL, LINSINOPRIL, y RAMIPRIL) . Sin embargo, los inhibidores de la ECA en grandes dosis pueden provocar varios efectos colaterales indeseables incluyendo síndrome nefrótico, glomerulonefritis membranosa, nefritis, y leucopenia, así como angioedema. Por consiguiente, sería provechoso identificar terapias alternativas útiles para tratar trastornos de la presión sanguínea (por ejemplo, hipertensión) para evitar los efectos colaterales y mejorar la eficacia asociada con los inhibidores de la ECA actualmente disponibles. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere, por lo menos en parte, a compuestos y métodos para modular la actividad de ECA-2. En una modalidad, la invención presenta un compuesto inhibidor de ECA-2 de la fórmula (I) : Z-L (I) en donde Z es una porción de coordinación de zinc, y L es una porción de imitación de aminoácidos. En una modalidad, L es una mímica de aminoácido que contiene una cadena lateral no polar. En una modalidad provechosa, Z es un ácido carboxílico o bien una porción disociable de profármaco. En otra modalidad, la invención presenta un compuesto inhibidor de ECA-2 de la fórmula (II) : Z-A-B-E (II) en donde Z es una porción de coordinación de zinc, E es una porción de coordinación de enzima, A es una porción de enlace de bolsa de ECA-2 auxiliar, y B es una porción de enlace de bolsa de cadena lateral de ECA-2. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de ECA-2 de la fórmula (III) : «. _ en donde R6 es hidroxilo o una porción de profármaco protectora; R7 es un ácido carboxílico, arila inocarboxi, aroilo, alquilammocarboxi, a inocarboxi, alquenila inocarboxi, una porción protectores de profármaco, 5 hidroxilo, heterociclo, alcoxi, éter, tiol, o una amina; R es hidrógeno o alquilo, y opcionalmente enlazado a D para formar una estructura cíclica; R9 es alquilo inferior o hidrógeno; Q es un enlace, 0, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, 0(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n en donde n es ya sea 0, 1, ^ 10 2, o 3, y R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo C?~ Cs, de cadena recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo C2-C5 de cadena recta o ramificado, acilo sustituido o insustituido, arilo, anillo C3-Ca, opcionalmente sustituido con hasta cuatro heteroátomos; G es una porción de enlace; M 15 es una porción de ancla; J es un enlace, una porción alquilo, alquenilo, o alquinilo; D es un hidrógeno, alquilo, amina, hidróxi, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, opcionalmente unido a G; M o Q, para formar un anillo; t es 0, 1, 2 o bien 3; p es 0, 1, 2, 3, 4, o bien 5; q es 0, 1, 2, 20 o bien 3. La presente invención se refiere también a un método para el tratamiento de un estado asociado con ECA-2 en un paciente, por ejemplo, un ser humano, mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un 25 compuesto inhibidor de la ECA-2, de tal manera que se trate el estado asociado con ECA-2. En una modalidad adicional, el paciente padece de una enfermedad o trastorno relacionado con presión sanguínea, como por ejemplo, de preferencia, una insuficiencia cardiaca congestiva o hipertensión. La invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de ECA-2 para tratar un estado asociado con ECA-2. La invención incluye también un método para el tratamiento de un estado asociado con ECA-2 en un paciente, mediante la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de ECA-2, y una cantidad efectiva de un inhibidor de ECA. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la hidrólisis de un péptido blanco de ECA-2 mediante el contacto de ECA-2 con un compuesto inhibidor de ECA-2, y un péptido blanco de ECA-2, inhibiendo por consiguiente la hidrólisis del péptido blanco de ECA-2. Como se describe con detalles a continuación, ECA-2 es una proteína que tiene regiones de homología sustancial con ECA, y que tiene actividad de disociación de angiotensina. La administración de un compuesto modulador de ECA-2, por ejemplo un inhibidor de ECA-2, solo o en combinación con un inhibidor conocido de ECA puede ser útil para el tratamiento de trastornos asociados con ECA-2 (por ejemplo, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva) . Mediante la combinación del compuesto con un inhibidor conocido de ECA, se cree que la dosis efectiva del inhibidor de ECA puede ser reducida, disminuyendo así el riesgo de efectos colaterales 5 potencialmente dañinos. Además de tales terapias de combinación, el uso de inhibidores de ECA-2 solos puede ser más eficaz y proporcionar terapias alternativas en comparación con inhibidores existentes. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS fl 10 La figura 1 muestra que ECA-2 hidroliza la angiotensina I (1- 10) en Ang (1-9) . La figura 2 muestra datos de espectroscopia de masa para la hidrólisis catalizada por ECA-2 de neurotensina (1-13) en neurotensina (1-12) . 15 La figura 3 muestra que ECA-2 cataliza la hidrólisis de des- Arg bradiquinina (1-8) en des-Arg bradiquinina (1-7) . La figura 4 muestra una gráfica de la actividad de ECA-2 y • ECA en el caso de tratamiento con el compuesto G. La figura 5 es una gráfica que muestra la inhibición 20 de la ECA-2 humana cuando es tratada con el compuesto HW. La figura 6 es una gráfica que muestra la inhibición de la ECA-2 humana cuando es tratada con el compuesto HX. La figura 7 es una gráfica que muestra la inhibición de la 25 ECA-2 humana cuando es tratada con el compuesto IX. lT?lI,'"llBl?^'aS&-eeiaM_cÍfe_?aBc . -. ^. « J t j .-^ t . , j , r . - ..* '•¿ÍBÍcc-Aj?1* ¡f&jJ-,-- -^¡-.<_„¡«a£_ia DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos y métodos que inhiben la actividad de ECA-2. ECA-2 es una proteína que tiene regiones que presentan una homología significativa con regiones de enzimas convertidoras de angiotensina (ECAs) conocidas. La secuencia del ADNc de longitud completa que codifica ECA-2 fue determinada a partir de un clon obtenido a partir de una biblioteca ADNc preparada a partir de ARNm de un corazón humano de un sujeto que tenía una insuficiencia cardiaca congestiva. El ADNc que codifica la proteína de ECA-2 humana de longitud completa y que comprende las regiones no trasladadas 5' y 3' tiene 3396 nucleótidos de longitud (véase Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 09/163,648 para la secuencia completa de ácido nucleico y aminoácido) . La proteína de ECA-2 madura tiene 787 aminoácidos y tiene la secuencia de aminoácidos del aminoácido 19 al aminoácido 805. Una proteína ECA-2 comprende varios dominios funcionales. Comprende un dominio de enlace de zinc (ZBD) desde el aminoácido 374 hasta el aminoácido 378 que se conoce aquí como dominio mínimo de enlace de zinc. Se propone que por lo menos algunos de los aminoácidos adyacentes participen en el enlace de zinc. Este dominio mínimo de enlace de zinc tiene una secuencia de aminoácidos que es idéntica a la secuencia del dominio de enlace de zinc presente en todas las proteínas ECA que han sido identificadas como localizadas en el sitio catalítico de la enzima (Lattion et al. FEBS Letters (1989) 252:99). Además, muchos de los aminoácidos que han sido reportados como interactuando con el átomo de zinc o 5 involucrados en la catálisis en ECA están presentes en ECA-2. ECA-2 tiene una región hidrofóbica en su dominio de terminal C de aproximadamente el aminoácido 741 hasta aproximadamente el aminoácido 765. Esta región hidrofóbica se cree que es un dominio de transmembrana, similar al dominio presente en las 10 proteínas ECA. Una búsqueda BLAST (Altschul et al. J. Mol. Biol. (1990) 215:403) del ácido nucleico y las secuencias de aminoácidos de ECA-2 revelaron que ciertas porciones de la proteína ECA-2 y ADNc tienen una homología significativa con ciertas regiones de enzimas de conversión de angiotensina 15 previamente identificadas. Dos formas de proteínas de ECA han sido descritas previamente: una forma más grande, que se conoce como ECA endotelial o somática, puesto que se fl encuentra presente en numerosos tejidos somáticos, incluyendo el endotelio vascular, epitelio tubular renal, epitelio 20 intestinal ciliado, macrófagos estimulados, áreas de cerebro y testículo. La forma más pequeña de la ECA se conoce aquí como forma testicular puesto que se encuentra esencialmente en células de esperma en desarrollo en los testículos. La ECA-2 puede hidrolizar la angiotensina I mediante la 25 disociación de los aminoácidos de terminal C (es decir, ? ?. Í ^^^^já^ É^gi leucina) a partir de la angiotensina I. Este péptido de 9 aminoácidos ("Ang (1-9)") puede ser hidrolizado adicionalmente por ECA en un péptido de 5 aminoácidos que contiene los primeros 5 aminoácidos a partir de la 5 angiotensina I. Se sabe además que ECA-2 cataliza la hidrólisis de otros péptidos, tales como desArg bradiquinina, y puede también estar involucrada en la regulación de la presión sanguínea de manera similar como proteína de ECA endotelial . (flk 10 La ECA-2 se caracteriza por la presencia de un dominio de transmembrana en la porción de terminal carboxi de la proteína. Así, ECA-2 puede estar en forma unida a membrana. Proteínas ECA han sido también encontradas en forma soluble, lo que puede resultar ya sea de una fuga de la proteína a 15 partir de la superficie o bien, a partir de una hidrólisis específica por una proteasa, o bien la forma soluble puede estar codificada por un ARNm empalmado de manera diferencial. P Por consiguiente, se cree que ECA-2 existe también en una forma soluble. 20 La similaridad global de proteínas de ECA-2 en comparación con proteínas ECA es relativamente débil. La identidad porcentual global y la similaridad entre ECA-2 humana y proteína ECA testicular humana (que es la proteína de ECA con la cual ECA-2 tiene la mayor similaridad global) es de 25 aproximadamente 42.9% y 62%, respectivamente. A nivel de nucleótidos, la ECA-2 humana y la ECA testicular humana tienen una identidad de aproximadamente 50.8%. La invención se refiere por lo menos en parte a compuestos que modulan la ECA-2, por ejemplo, inhibidores de ECA-2 de la 5 fórmula (I) : Z-L (I) en donde Z es una porción de coordinación de zinc y L es una porción de mímica de aminoácido. La expresión "compuesto modulador de ECA-2" se refiere a Wm 10 compuestos que modulan, por ejemplo, inhiben, promueven, o bien alteran de otra forma la actividad de ECA-2. Compuestos que modulan ECA-2 incluyen tanto agonistas como antagonistas de ECA-2. La expresión "compuestos que inhiben ECA-2" se refiere a I 15 compuestos que reducen la actividad de ECA-2, por ejemplo, la capacidad de ECA-2 de hidrolizar un sustrato, in vivo o in vitro. De preferencia, los compuestos que inhiben ECA-2 son • antagonistas de ECA-2. La expresión "porción de coordinación de zinc" incluye 20 porciones que interactúan con metales como por ejemplo, zinc, en asociación con ECA-2. Aun cuando no deseamos ser limitados por la teoría, se cree que la porción de coordinación de zinc interactúa con por lo menos un átomo de zinc asociado con el dominio de enlace de zinc de ECA-2 de conformidad con lo 25 comentado arriba. Ejemplos de porciones coordinadoras de zinc incluyen, por ejemplo, grupos que pueden ya sea coordinarse con zinc (por ejemplo, grupos donadores de electrones, por ejemplo, un éster, una guanidina, un ácido carboxílico, hidroxialquilo, un grupo alquilo, una amida, una amina, un hidroxilo, un tiol, una acetona, un aldehido, un carboxilato, sulfonato, sulfuro, imidazolilo, o bien otras porciones heterocíclicas) , o bien que pueden ser convertidos en grupos capaces de coordinar con zinc, por ejemplo, porciones de profármaco de ácido carboxílico disociables o bien otro profármaco de éster capaz de liberar el ácido libre al ser administrado. Además, en ciertas modalidades, la porción de coordinación de zinc puede ser un átomo de hidrógeno. La expresión "porción de coordinación de zinc" incluye todas las porciones que coordinan con zinc o bien otros átomos de metal asociados con ECA-2 y permiten a los compuestos de la invención efectuar su función prevista, por ejemplo, modular la actividad de ECA-2. El término "interactuar" incluye cualquier interacción que permite que el compuesto efectúe su función contemplada. Ejemplos de interacciones incluyen interacciones iónicas, interacciones hidrofóbicas, interacciones covalentes, interacciones de enlace hidrógeno, y combinaciones de las mismas. Los profármacos son compuestos convertidos ín vivo en formas activas (véase, por ejemplo, R.B. Silver an, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action" (La química orgánica de diseño de fármaco y acción farmacológica) Academic Press, capítulo 8) . Los profármacos pueden ser utilizados para alterar la biodistribución (por ejemplo, para 5 permitir que compuestos que típicamente no penetrarían en el sitio reactivo de la proteasa) o bien para alterar las características farmacocinéticas de un compuesto particular. Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico puede ser esterificado, por ejemplo, con un grupo metilo o un grupo B 10 etilo para proporcionar un éster. Cuando el éster es administrado a un sujeto, el éster es disociado, enzimáticamente no enzimáticamente, de manera reductiva, oxidante o hidrolítica, para revelar el grupo aniónico. Un grupo aniónico puede ser esterificado con porciones (por 15 ejemplo esteres de aciloximetilo) que son disociadas para revelar un compuesto intermedio que se descompone subsecuentemente para proporcionar el compuesto activo. La expresión "porciones de profármaco de ácido carboxílico disociables" incluye porciones que pueden ser metabolizadas 20 in vivo en un grupo capaz de coordinarse con zinc o bien otro sitio de enlace de enzima. Las porciones de profármaco pueden ser metabolizadas in vivo por esterasas o bien por otros mecanismos en ácidos carboxílicos. Ejemplos de profármacos y sus usos son bien conocidos en la técnica (véase, por 25 ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts" (sales ^| farmacéuticas) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Los profármacos pueden ser preparados in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos, o bien mediante la reacción separada del compuesto purificado en su forma de 5 ácido libre con un agente de derivación adecuado. Ácidos carboxílicos pueden ser convertidos en esteres a través de tratamiento con un alcohol en presencia de un catalizador. Ejemplos de porciones de profármaco de ácido carboxílico disociables incluyen porciones de esteres alquílicos 10 inferiores ramificados o no ramificados, sustituidos e insustituidos (por ejemplo, esteres etílicos), esteres de alquenilo inferior, esteres de dialquilamino inferior alquilo inferior (por ejemplo, éster dimetilaminoetílico) , esteres de acilamino alquilo inferior, esteres de aciloxi alquilo 15 inferior (por ejemplo, éster pivaloiloximetílico) , esteres arílicos (éster fenílico) , esteres arilalquilo inferior (por ejemplo, éster bencílico) ; esteres arílico y arilalquilo inferior sustituidos (por ejemplo, con sustituyentes de metilo, halo o bien metoxi) , amidas, alquilamidas inferiores, 20 dialquilamidas inferiores, y hidroxiamidas. En ciertas modalidades de la invención, la porción de profármaco en sí puede coordinarse con el zinc sin ser convertida antes de la coordinación. El término "sustituido" incluye sustituyentes que pueden ser 25 colocados en la porción y que permiten a la molécula efectuar MabS_tf«.j _. ,*.-. -.._.,_ i _ ,_ g^^ su función prevista . Ej emplos de sustituyentes incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, NR' R" , CN, N02, F, Cl, Br, I , CF3, CC13, CHF2, CHC12, CONR' R", S (O) NR' R", CHO, OCF3, 0CC13, SCF3, SCC13, COR' , C02R' , y OR' en donde R' y R" son cada uno, independientemente , hidrógeno, alquilo C_-C? , alquenilo C2-C4 , alquinilo C2-C4 , o bien arilo opcionalmente sustituido . De preferencia, las sustituciones realzan la capacidad del compuesto de modulación de ECA-2 para efectuar su función contemplada, por ej emplo, modular la actividad de ECA- 2 . La expresión "porción de profármaco de protección" incluye porciones fijadas por un enlace, por ejemplo, un enlace éster, sobre el compuesto modulador de ECA-2 y que puede ser modulada in vivo para proporcionar un fármaco activo. Ejemplos de porciones de profármaco de protección incluyen aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina) , alquilos inferiores sustituidos o insustituidos, ramificados o no ramificados (por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo), grupos alquenilo inferior, grupos diamino inferior alquilo inferior, grupos acilamino alquilo inferior, grupos aciloxi alquilo inferior, grupos arilo, grupos arilalquilo inferior, así como grupos arilo sustituido y arilalquilo inferior. La expresión "porción de mímica de aminoácidos" incluye porciones que son las mismas o estructuralmente similares a un aminoácido no natural o bien natural con terminal enlazada a N, (por ejemplo, leucina, histidina) y que interactúan con ECA-2 lo que resulta en la inhibición o modulación de la actividad de ECA-2. Aun cuando no deseamos estar limitados por ninguna teoría, creemos que la porción de mímica de 5 aminoácido puede interactuar con una región de bolsa de enlace de ECA-2. En una modalidad, la porción de mímica de aminoácido consiste de por lo menos un aminoácido natural o no natural, o un derivado del mismo, que contiene, por ejemplo, una cadena lateral polar o no polar, cargada, no fl 10 cargada (por ejemplo, las cadenas laterales de alanina, valina, arginina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptófano, metionina, glicina, serina, prolina, treonina, cisteína, tirosina, histidina, asparagina, glutamina, lisina, ácido glutámico y ácido aspártico) . 15 En ciertas modalidades, la porción de mímica de aminoácido puede comprender dos o más aminoácidos que interactúan con ECA-2. Estas porciones de mímica de aminoácido pueden estar • unidas por un grupo funcional, por ejemplo, un grupo amina. Por ejemplo, en una modalidad adicional, la porción de mímica 20 de aminoácido puede comprender una porción de enlace de bolsa de cadena lateral (J-D) y una porción de enlace de bolsa auxiliar (G-M) enlazadas por un grupo (Q) . El grupo Q puede ser, por ejemplo, un enlace, 0, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)-., 0(CH2).., 25 (CH2)n0(CH2)n. en donde n es o bien 0, 1, 2, o 3, y R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo C1-C5 de cadena recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo C2-Cs de cadena recta o ramificado, arilalquilo, acilo sustituido o insustituido, arilo, un anillo C3-Cs. opcionalmente sustituido 5 con hasta cuatro heteroátomos. De preferencia, Q es NH o NR3. En otras modalidades, la cadena lateral R3 puede estar unido a los grupos J o D o bien alternativamente unida al grupo G o M para formar una estructura cíclica. El término "bolsa de cadena lateral" incluye una región de j fc 10 ECA-2 que interactúa con porciones de enlace de bolsa de cadena lateral. La expresión "porción de enlace de bolsa de cadena lateral" incluye porciones que interactúan con la bolsa de cadena lateral. Ejemplos de porciones posibles de enlace de bolsa de 15 cadena lateral incluyen hidrógeno, cadena recta o ramificada, alquilo inferior sustituido o insustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, o porciones heteroarilo, o bien cadenas laterales de aminoácidos de aminoácidos naturales o no naturales. Ejemplos de porciones de enlace de 20 bolsa de cadena lateral preferidas incluyen grupos alquilo sustituido o insustituido, ramificados o de cadena recta, y- cadenas laterales de aminoácidos cargadas o no cargadas tales como las de alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, triptófano, metionina, glicina, serina, 25 treonina, cisteína, tirosina, asparagina, prolina, arginina, . L ácido glutámico, ácido aspártico, lisina, histidina y glutamina. Se incluyen también cadenas laterales de aminoácido no naturales, por ejemplo, derivadas de aminoácidos naturales sustituidos, análogos de aminoácidos 5 naturales, derivados de aminoácidos naturales, y otros aminoácidos que ocurren no naturalmente. Las porciones de enlace de bolsa de cadena lateral pueden también incluir porciones heterocíclicas sustituidas o insustituidas que pueden incluir imidazoles, tiazoles, pirazoles, y 10 bencimidazoles. Además, la porción de enlace de cadena lateral puede ser de la fórmula: en donde Rs es hidrógeno, o alquilo, y opcionalmente puede estar unida para formar una estructura cíclica con el grupo D; 0 J se selecciona dentro del grupo que consiste de un enlace, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNRR\ NH, NR3, (CH2)n. 0(CH2)n. (CH2)P0(CH2) -., una cadena de 1 a 5 átomos (por ejemplo, carbono) , opcionalmente sustituida por alquilo C.-Cß. halógenos, en donde n es ya sea 0, 1, 2, o bien 3, y p es 0, 5 1, 2 , o 3; y R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo «-,-- C?-C6 sustituido o insustituido, ramificado o de cadena recta, alquenilo Ci-Cß. ramificado o de cadena recta, acilo sustituido o insustituido, alquinilo, aralquilo, arilo, un anillo C3-Cß/ opcionalmente sustituido con hasta cuatro 5 heteroátomos; y D es hidrógeno, alquilo, alquenilo, amina, hidróxi, alquinilo, arilo, o bien heteroarilo, cualesquiera de éstos pueden estar opcionalmente ramificado o sustituido. En una modalidad, J es un enlace y D es alquilo (por ejemplo, mb 10 metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, t- butilo, pentilo, etc.) o alquinilo. Además, D puede ser fenilo, o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo o bien imidazolilo. En ciertas modalidades, J y D son alquilo, alquinilo, arilo, o alquenilo insustituido. 15 El término "bolsa auxiliar" incluye una región de ECA-2 que interactúa con porciones de enlace de bolsa auxiliar. El término "porción de enlace de bolsa auxiliar" incluye porciones que interactúan con la bolsa auxiliar de ECA-2. Ejemplos de porciones de enlace de bolsa auxiliar posibles 20 incluyen hidrógeno, porciones alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo o heteroarilo sustituidas o insustituidas, de cadena recta o ramificada, o bien cadenas laterales de aminoácido de un aminoácido natural o no natural. En ciertas modalidades, porciones de enlace de 25 bolsa auxiliar pueden interactuar con metales asociados con ECA-2, por ejemplo, zinc. Ejemplos de "porciones de enlace de bolsa auxiliar" incluyen porciones de la fórmula: en donde R9 es alquilo inferior, o de preferencia hidrógeno, • 10 G es una porción de enlace; y M es una porción de ancla. El término "porción de enlace" o "G" incluye porciones que enlazan la porción de ancla con el compuesto de modulación de ECA-2. Por ejemplo, el término "porción de enlace" incluye enlaces covalentes, alquilo C:-Cd, alquenilo, alquinilo, éter, 15 éster, tioéter, amina, y porciones carbonilo. En otra modalidad, la porción de enlace es un enlace covalente, amina, alquilo C_-C6, C1-C5. C_-C4, C_-C_, o bien C_-C„. La porción de enlace puede estar sustituida por hasta tres, cuatro, cinco o seis heteroátomos. 20 La expresión "porción de ancla" o "M" incluye porciones que interactúan con la bolsa de enlace auxiliar de ECA-2. En ciertas modalidades, estas porciones pueden también interactuar con metales, por ejemplo, zinc, asociados con ECA-2. El término "porción de ancla" incluye porciones que 25 permiten que el compuesto que interactúa con ECA-2 efectúe su función prevista. Ejemplos de porciones de ancla incluyen, por ejemplo, átomos de hidrógeno, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbocíclicos sustituidos o insustituidos, por ejemplo, fenilo sustituido o insustituido, o bien 5 heterocíclicos, por ejemplo, furanilo, imidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, metilendioxifenilo, indolilo, tienilo, á— 10 pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, purinilo, o deazapurinilo, naftilo, naftiridinilo o bien indolizinilo sustituido o insustituido. Ejemplos de sustituyentes incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, NR'R", CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3 CC13, CHF2, CHCl2, CONR'R", S(0)2NR'R", CHO, 0CF3, 15 0CC13, SCF3, SCC13/ COR' , C02R' , y OR' y en donde R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo Ci-Ce. alquenilo C2-C6/ alquinilo C2-Cß/ o bien arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad provechosa, la porción de ancla ("M") está 20 sustituida con por lo menos una porción de subancla. Cada porción de subancla ("L") puede estar opcionalmente enlazada a la porción de ancla a través de una porción de subenlace ("K") . El término "porción de subancla" o bien "L" incluye 25 hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, grupos ^ » . carbocíclicos, grupos arilo, por ejemplo, fenilo sustituido o insustituido, bifenilo o bien grupos heteroarilo heterocíclicos como por ejemplo, furanilo, imidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 5 benzodioxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, metilendioxifenilo, indolilo, tienilo, pirimidilo, pirazinilo, purinilo, o bien deazapurinilo, bifenilo, naftilo, indazolilo, naftiridinilo, o indolizinilo JA 10 sustituido o insustituido. En una modalidad provechosa, la porción de subancla es alifática o aromática, por ejemplo, heterocíclica, carbocíclica sustituida o insustituida, o fenilo. De preferencia, la porción de subancla permite que el compuesto de inhibición de ECA-2 efectúe su función 15 contemplada, por ejemplo, inhiba la función de ECA-2. En ciertas modalidades, una molécula de la invención puede comprender una o varias porciones de subancla. Ejemplos de porciones de subancla incluyen, por ejemplo, 4- clorofenilo, bifenilo, 3-clorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3- 20 metilfenilo, 3, 5-dimet?lfenilo, 3-CF3-fenilo, 2,5- diclorofenilo, m-fluorofenilo, m-yodofenilo, metilendioxifenilo, m-trifluorometilfenilo, 2,3- diclorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, p- fluorofenilo, p-nitrofenilo, p-t-butilfenilo, p- 25 isopropilfenilo, p-trifluorometoxifenilo, 3, 4-dimetilfenilo, m¡M ^^^ * 4-cianofenilo, 3, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, y 4- trifluorometilfenilo. El término "porción de subenlace" o "K" incluye porciones que enlazan la porción de subancla con la porción de ancla. Por 5 ejemplo, el término "porción de subenlace" incluye enlaces covalentes, porciones alquilo Ci-Cß. alquenilo, alquinilo, éter, éster, tioéter, amina, amida y carbonilo. En otra modalidad, la porción de enlace es un enlace covalente, amina o alquilo C?-C6. Una porción de subancla puede estar conectada • 10 a la porción de ancla a través de una o varias porciones de subenlace. Ejemplos de porciones de subenlace incluyen también O, S, CHOH, (CH2)n-S02, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, 0(CH2)n, (CH2) nO(CH2) n, una cadena de 1 a 5 átomos opcionalmente sustituidos por alquilo C.-Ce, halógenos, en 15 donde n es 0, 1, 2 o bien 3, y R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo C_-C6 ramificado o de cadena recta sustituido o insustituido, arilo, aralquilo, acilo sustituido o insustituido, anillo C3-Ca. opcionalmente sustituido con hasta cuatro heteroátomos. En una modalidad adicional, la 20 porción de subenlace es un enlace covalente, un éter, una amina, o un alquilo C?-C (por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, etc.). Por ejemplo, en una modalidad, la porción de ancla incluye porciones cíclicas de la fórmula: en donde ? es O, 1, 2, 3, 4, o bien 5; Ti, T2, T3, T4 y T5 son cada uno, independientemente, carbono, nitrógeno, azufre o bien oxígeno, opcionalmente unido a 5 hidrógeno; T6 es carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno o bien un enlace covalente (de tal manera que se forme, por ejemplo, un miembro de anillo de cinco miembros) ; cada K es una porción de subenlace seleccionada 10 independientemente; y • cada L es una porción de subancla seleccionada independientemente. Las porciones de subenlace y de subancla pueden estar unidas a cualquier átomo disponible del anillo aromático o heteroaromático. Además, dos o más porciones de 15 subenlace pueden estar unidas a la misma porción de subancla, formando un sistema de anillo bicíclico o tricíclico. Ejemplos de porciones de ancla incluyen porciones en donde T2 ^ y T4 son nitrógeno, Ti, T3 y Ts son carbono y Te es un enlace covalente. Otro ejemplo de una porción de ancla incluye la 20 porción en donde T2 y T3 son nitrógeno, Ti, T4, T5 son cada uno carbono, y Te es un enlace covalente. Otro ejemplo de la porción de ancla incluye la porción en donde Tx, T3 y Ts son cada uno carbono, T2 es nitrógeno, y T4 es azufre. Por ejemplo, en una modalidad, la porción de ancla es 25 pirazolilo, tioazolilo, o bien oxazolilo o imidazolilo sustituido o insustituido. En una modalidad adicional, la porción de ancla de imidazolilo está sustituida con una o varias porciones de subancla ("L") , enlazadas a la porción de ancla de imidazolilo a través de porciones de subenlace ("K") . En una modalidad, la porción de ancla de imidazolilo es representada por la fórmula: en donde ? es 0, 1, 2, 3 o bien 4; cada K es una porción de subenlace seleccionada independientemente; y cada L es una porción de subancla seleccionada independientemente. Las porciones de subenlace y de subancia pueden estar unidas a cualquier átomo disponible del anillo de imidazol. Además, dos o más porciones de subenlace pueden estar unidas a la misma porción de subancla, formando un sistema de anillo tricíclico o bicíclico. En una modalidad, la porción de ancla de imidazolilo es de la fórmula: En una modalidad, K es un enlace covalente, aminocarbonilo, (CH2)n o bien (CH2)P 0(CH2)n , en donde n es O, 1, 2, 3, 4, o bien 5 y p es 0, 1, 2, 3, 4, o bien 5. En otra modalidad, L es una porción de subancla, como por ejemplo, sin limitación, 5 fenilo, alquilo sustituido o insustituido o alquilo cíclico. L, por ejemplo, fenilo, o bien otra porción de subancla, puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes que permiten al compuesto efectuar su función contemplada, como por ejemplo, modular la actividad de ECA-2. Ejemplos de 10 sustituyentes incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, • NR'R", CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, CC13, CHF2, CHC12, CONR'R", S (O) NR'R", CHO, 0CF3, 0CC13, SCF3, SCC13, COR', C02 R' , y OR' y en donde R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo opcionalmente sustituido. En una 15 modalidad, L es fenilo y está sustituido con un grupo nitro. En otras modalidades, L es 4-clorofenilo, bifenilo, 3- clorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3-metilfenilo, 3,5- « dimetilfenilo, 3-CF3-fenilo, 2, 5-diclorofenilo, m- fluorofenilo, m-yodofenilo, metilendioxifenilo, m- 20 trifluorometilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, p-fluorofenilo, p-nitrofenilo, p-t- butilfenilo, p-isopropilfenilo, p-trifluorometoxifenilo, 3,4- dimetilfenilo, 4-cianofenilo, 3, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, y 4-trifluorometilfenilo. 25 El compuesto modulador de ECA-2 de la invención como por ejemplo, inhibidores de ECA-2, puede ser identificado a través de ensayos que determinan el Ki del compuesto. Un ejemplo de dicho ensayo es un Ensayo de Sustrato Competitivo de ECA-2 (ensayo ACS) . El ensayo ACS determina la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de ECA-2 haciendo que un compuesto de prueba compita con un sustrato de ECA-2 conocido y determinando la cantidad de sustrato conocido convertida por ECA-2 en sus productos disociados. El ensayo de ECA-2 se describe con mayores detalles en el ejemplo 8. La invención incluye compuestos que inhiben ECA-2 que interactúan con ECA-2 con un K_ de 50 µM o menos, 40 µM o menos, 20 µM o menos, 10 µM o menos, 1 µM o menos, 0.75 µM o menos, 0.1 µM o menos. 0.50 µM o menos, 0.25 µM o menos, 0.10 uM o menos, 0.075 µM o menos, 0.050 µM o menos, 0.040 µM o menos 0.030 µM o menos, 0.025 µM o menos, 0.01 µM o menos, 0.0075 µM o menos, 0.005 uM o menos, 0.0025 µM o menos, o, de preferencia, 0,0015 µM o menos. La invención se refiere también a un compuesto inhibidor de la ECA-2 de la fórmula (II): Z-A-B-E (II) en donde Z es una porción de coordinación de zinc, E es una porción de coordinación de enzima, A es una porción de enlace de bolsa auxiliar; y B es una porción de bolsa de enlace de cadena lateral. De preferencia, el compuesto es un compuesto inhibidor de la ECA-2.
La expresión "porción de coordinación de enzima" o bien "E" incluye, de preferencia, ácidos carboxílicos, hidrógeno, y porciones de profármaco de ácido carboxílico disociables. Incluye porciones ricas en electrones que pueden coordinarse 5 con la enzima para facilitar la inhibición de ECA-2. La porción coordinadora de enzima incluye también profármacos que pueden ser hidrolizados in vivo en una forma activa. La expresión "porción de coordinación de enzima" incluye cualquier porción que, in vivo y/o in vitro, permite que 10 ocurran interacciones entre el compuesto modulador de ECA-2 y • ECA-2. En una modalidad, E es un ácido carboxílico o un equivalente de ácido carboxílico. La expresión "equivalente de ácido carboxílico" incluye porciones que permiten que el compuesto modulador de ECA-2 15 efectúe su función prevista, por ejemplo, modular la función de ECA-2. Ejemplos de equivalentes de ácido carboxílico incluyen, por ejemplo, -S03H, -P03H, -S02NH2, -S0;NHCH3, -f CONHS02R, -S02NHCH3, -NHS02CH3, -NHS02CF3, -CONHOH, -CONHCN, y otros isóteros de ácido carboxílico. En una modalidad, E es 20 C02H, C02-R5, CONH2, CONHR5, CONR5R5, o hidrógeno, en donde R5 es alquilo C1-C5 de cadena recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo C2-C5 de cadena recta o ramificada, arilo, anillo C3-Cs, opcionalmente sustituido con hasta cuatro heteroátomos . 25 En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de inhibición de ECA-2 de la fórmula (III) (III) en donde R6 es hidroxilo o una porción de profármaco de protección; 10 R7 es un átomo de hidrógeno, ácido carboxílico, arilaminocarboxi, aroilo, alquilaminocarboxi, aminocarboxi, alquenilaminocarboxi, una porción de profármaco de protección, hidroxilo, heterociclo, alcoxi, éter, tiol o una amina; 15 R8 es hidrógeno, o alquilo, y opcionalmente unido a D para formar un anillo: R9 es alquilo inferior o hidrógeno; • Q es un enlace, 0, S, CHOH, CHSH, CHNH:, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, 0(CH2)n, (CH2)nO(CH2)p., en donde n es 0, 1, 2 o 20 bien 3, y R3 y R4 son cada uno independientemente, alquilo C?-C5, de cadena recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo C2-Cs de cadena recta o ramificada, acilo sustituido o insustituido, arilo, un anillo C3-C8 opcionalmente sustituido con hasta cuatro heteroátomos; 25 G es una porción de enlace; -?ttrn»f??l__'¡ M es una porción de ancla; J es un en lace, una porción alquilo, alquenilo o alquinilo; D es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, opcionalmente enlazado con G, M o Q para formar 5 un anillo; t es 0, 1, 2, o bien 3; p es 0, 1, 2, 3, 4 o bien 5; y q es 0, 1, 2, o bien 3. En una modalidad adicional, R6 es hidroxilo, un aminoácido 10 (por ejemplo, glicina, alanina) , alquilos inferiores sustituidos o insustituidos, ramificados o no ramificados (por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo) , grupos alquenilo inferior (por ejemplo, etenenilo, propenilo, butenilo, pentenilo) , grupos di-amino inferior - alquilo 15 inferior (dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, di-n- propilamino, metiletilamino, metilpropilamino, etc.) grupos acilamino alquilo inferior, grupos aciloxi alquilo inferior, m " grupos arilo (por ejemplo, fenilo, furanilo, bifenilo, naftiridinilo, pirazolilo, etc.), grupos arilalquilo 20 inferior, y grupos arilo o arilalquilo inferior sustituidos. En una modalidad adicional, R8 es hidrógeno, o alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo) , opcionalmente unido a D para formar un anillo. En una modalidad adicional, R9 es alquilo inferior (por 25 ejemplo metilo, etilo, propilo, o butilo) o hidrógeno.
En una modalidad adicional, Q es un enlace, 0, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n, (CH2) n0 (CH2) n, en donde n es 0, 1, 2, o bien 3 y R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo Ci-Cß sustituido o insustituido, 5 de cadena recta o ramificada, alquenilo C2-C5 de cadena recta o ramificada, acilo sustituido o insustituido, arilo, un anillo C3-Cs, opcionalmente sustituido con hasta cuatro heteroátomos . En una modalidad adicional, G es un enlace, alquilo Ci, C2, 10 C3, C4, Cs o Ce, alquenilo, alquinilo, éter, éster, tioéter, • amina o carbonilo, opcionalmente sustituido con hasta tres, cuatro, cinco o seis heteroátomos. En una modalidad adicional, M es un átomo de hidrógeno, alquilo (recto, ramificado o cicloalquilo) , alquenilo, 15 alquinilo, heterocíclico, carbocíclico, arilo, por ejemplo, fenilo, bifenilo, heteroarilo, por ejemplo furanilo, imidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoi idazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 20 oxazolilo, benzotiazolilo, isooxazolilo, metilendioxifenilo, indolilo, tienilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, purinilo, deazapurinilo, naftilo, naftiridinilo, o indolizinilo, en donde M es opcionalmente sustituido por ejemplo con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, NR'R", CN, 25 N02, F, Cl, Br, I, CF3, CC13, CHF2, CHC12, CONR'R", S(0);NR'R", t T._U _ CHO, OCF3 OCCl3, SCF3, SCC13, COR' , CO:R' , y OR' y en donde R' y R" son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o bien arilo sustituido o insustituido. 5 Varios grupos pueden estar unidos para formar anillos. Per ejemplo, en una modalidad adicional, Rs y R9 son hidrógeno o alquilo. En otra modalidad adicional, ~ es alquilo y está unido a D para formar un anillo. En otra modalidad adicional, R9 es alquilo y está unido con M para formar un anillo. En 10 otra modalidad adicional D y Q están unidos para formar un anillo. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto inhibidor de la ECA-2 de la fórmula (IV) : • en donde Re es -OH o una porción de profármaco de protección; 20 R7 es un átomo de hidrógeno, ácido carboxílico, una amida, una porción de profármaco de protección, hidroxilo, tiol, heterociclo (por ejemplo, imidazol, tlazol, oxazol), éter, alcoxi, o una amina; Q es CH2, O, NH, o bien NR3; G es una porción de enlace de conformidad con lo descrito arriba, un 25 enlace covalente, alquilo C1-C5, alquenilo, alquinilo, éter, tioéter, amina o carbonilo; M es una porción de ancla de conformidad con lo descrito arriba, alquilo, hidrógeno, arilo, heteroarilo, heterocíclico, o carbocíclico; J es un enlace, alquilo, alquenilo, o bien porción alquinilo; y D es 5 alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, opcionalmente enlazado a G o M para formar un anillo. En una modalidad adicional M comprende una porción de subancla, de conformidad con lo definido arriba. En una modalidad, R7 es un grupo de ácido carboxílico; G es 10 un enlace covalente, alquilo C?-C3, o bien aminoalquilo; y M • es fenilo, o heteroarilo (por ejemplo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, o bien imidazolilo) . En otra modalidad, J es un enlace covalente .o alquinilo. D puede ser alquilo (por ejemplo, n-propilo, metilo, isopropilo, etilo, ciclbalquilo, 15 o butilo) , una cadena lateral de uh aminoácido natural o no natural, c bien heteroarilo (por ejemplo, piridinilo o imidazolilo) . En una modalidad, los compuestos de ECA-2 de la invención no • incluyen un compuesto BD, ácido 2- (1-carboxi-etilamino) -3- 20 (lH-imidazol-4-il) -propiónico. Ejemplos de compuestos que inhiben la ECA-2 incluyen: ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-nitro-bencil) -3H-imidazol-4-il]- etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (3-bencil-3H-imidazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] - 25 hexanoico; ^____?-____M__L_-!^ÍMA , »- . _ ^ , . ácido 2- (2- (3-bencil-3H-imidazol-4-il) -1-carboxi-etilaminc]- 4-metil-pentanoico; A ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -4-fenil- butírico; 5 ácido 2- [2- (3-benciloximetil-3-H-imidazol-4-il)-l-carboxi- etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (metil-fenil-amino) -etilamino] -4-metil- pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -4-metil-^ 10 pentanoico; ácido 2- [2- (bencil-lH-imidazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] -4- etil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-fenil-etilamino) -3- (3H-imidazol-4- l) - propiónico; 15 ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -4-met?l- pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -3- ÍH-flp imidazol-4-il) -propiónico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -4-fep?l- 20 butírico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamir.o] - pentanoico; ácido 2- [2- (lH-imidazol-4-il) -1-metoxicarbonil-etilamino. -4- metil-pentanoico; 25 ácido 2- [l-carboxi-3-fenil-propilamino) -5-piridin-2-il-pent- 4-inoico; ácido 2- (l-carboxi-2- [1- (4-cloro-bencil) -lH-imidazol-4-il] - etilamino} -4-meti1-pentanoico; ácido 2- [2- (l-bencil-lH-imidazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] - 5 4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- ( lH-imidazol-4-il) -etilamino] - pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -hexanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-tiofen-2-il-etilamino) -4-metil- 10 pentanoico; ácido 6-amino-2- (l-carboxi-3-fenil-propilamino) -hexanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -3-metil- pentanoico; ácido 2- [ (carboxi-fenil-metil) -amino] -4-metil-pentanoico; 15 ácido 2-{l-carboxi-2- [1- (2, 4-dinitro-fenil) -lH-imidazol-4- il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-tiazol-2-il-etilamino) -4-metil-flp pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-piridin-2-il-etilamino) -4-metil- 20 pentanoico; ácido 2- (1-carboxi-etilamino) -3- (lH-imidazol-4-il) - propiónico; ácido 2- (l-carboxi-3-metilsulfanil-propilamino) -4-fenil- butírico; 25 ácido 2- (l-carboxi-3-metil-butilamino) -succínico; ácido 2- (l-carboxi-3-metil-butilamino) -hexanoico; ácido 2- (l-carboxi-3-metilsulfanil-propilamino) -4-metil- pentanoico; ácido 2-[l-carboxi-2- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -etilamino] -4- 5 etil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-3-fenil-propilamino) -4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-fenil-etilamino) -4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-fenil-etilamino) -pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-fenil-etilamino) -4-fenil-butírico; 10 ácido 2- (l-carboxi-3-fenil-propilamino) -4, 4-dimetil- • pentañoico; ácido 2- (1-carboxi-etilamino) -3- (lH-imidazol-4-il) - propiónico; ácido 2- (l-carboxi-2-tiofen-2-il-etilamino) -pentanoico; 15 ácido 2-(l-carboxi-2-(lH-[l,2,4]tiazol-3-il)-etilamino]-4- metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-ciclopropil-etilamino) -4-fenil-butírico; ( ácido 2- (l-carboxi-2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -3- (1H- imidazol-4-il) -propiónico; 20 ácido 2- [2- (l-benc?l-lH-imidazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] - 4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-ciclohexil-etilamino) -4-fenil-butírico; ácido 2- (l-carboxi-3-fenil-propilamino) -5-fenil-pent-4- inoico; 25 ácido 2- [2- (lH-imidazol-4-il) -1-metoxicarbonil-etilamino] -4- •feas a . j U --.__ metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [1- (4-metoxi-bencil) -lH-imidazol-4-il] - etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [1- (4-trifluorometil-bencil) -1H- 5 imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2 [ (carboxi-fenil-metil) -amino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- (1-carboxi-propilamino) -4-metilsulfanil-butírico; y ácido 2- [2- (lH-imidazol-4-il) -1-metoxicarbonil-etilamino] -4- metil-pentanoico; 10 ácido 2-{l-carboxi-2- [1- (4-metoxi-bencil) -lH-imidazol-4-il] - • etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [1- (4-trifluorometil-bencil) -1H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- [ (carboxi-fenil-metil) -amino] -4-metil-pentanoico; 15 ácido 2- (1-carboxi-propilamino) -4-metilsulfanil-butírico; ácido 2- (l-carboxi-3-fenil-propilamino) -5-piridin-2-il-pent- iónico; • ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (4-trif luorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-met il-pent ano ico; 20 ácido 2- [l-carboxi-2- ( 3-naftalen-l-ilmetil-3H-imidazol-4-il) - etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (4-cloro-bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 4- { 5- [2-carboxi-2- (l-carboxi-3-metil-butilamino) -etil] - 25 imidazol- 1-ilmetil } -benzoico; ácido 4- (5- [2-carboxi-2- (l-carboxi-3-metil-butilamino) -etil] - imidazol-1-ilmetil}-benzoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (2-fenil-tiazol-4-il) -etilamino] -4- metil-pentanoico; 5 ácido 2- [2- (l-bencil-lH-benzoimidazol-2-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (1-bencil-fenil-amino) -1-carboxi-etilamino] -4- metil-pentanoico; ácido 2- [2- (2-amino-tiazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] -4- 10 metil-pentanoico; # ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (3, 4-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (2-metil-tiazol-4-il) -etilamino] -4- etil-pentanoico; 15 ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-ciano-bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-cloro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -flp etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido **2- { l-carboxi-2- [3- (3, 5-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4- 20 il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-1 l-carboxi-2- [3- (4-metil-bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- {2- [3- (4-butil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -1-carboxi- etilamino} -4-metil-pentanoico; 25 ácido 2-{ l-carboxi-2- [3- (3, 4-dimetil-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (2-bencilamino-tiazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] - 4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-meti1-bencil) -3H-imidazol-4-il] - 5 etilamino}-4-meti1-pentanoico; ácido 2- {l-carboxi-2- [3- (3, 5-dimetil-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (4-trifluoro etoxi-bencil) -3H- imidazol-4-i1] -etilamino} -4-meti1-pentanoico; 10 ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-isopropil-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino}-4-meti1-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2-metil-bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- {3- (4-tert-butil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -1-carboxi- 15 etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- {2- [3- (2-bencensulfonilmetil-bencil) -3H-imidazol-4- il] -1-carboxi-etilamino} -4-metil-pentanoico; fl ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-nitro-bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino}-4-metil-pentanoico; 20 ácido 2- [2- (3-bifenil-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il] -1-carboxi- etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido ?2-{2- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -3H-imidazol-4- il] -1-carboxi-etilamino} -4-metil-pentanoice- ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-fluoro-bencil) -3H-imidazol-4-il] - 25 etilamino} -4-metil-pentanoico; a __ .i .. fe..£_-_ .. ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (4-f luoro-bencil ) -3H-?midazol-4-il] - etilamino} -4 -metil-pent noico; ácido 2- ( l-carboxi-2- (2-fenil-tiazol-4-il ) -etilamino } -4- metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (5-metil-isoxazol-3-il) -etilamino] -4- metil-pentanoico; ácido 2- [2- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -1-carboxi-etilamino] -4- metil-pentanoico; ácido 2-{ l-carboxi-2- [3- (2, 3-dimetoxi-bencil) -3H-imidazol-4- il] -et.ilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2-[3- (2-metil-bifenil-3-ilmetil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-meti1-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (2-metoxi-naftalen-1-ilmetil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2, 3-difluoro-bencil) -3H-?midazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; Ácido 2-{l-carboxi-2- [1- (2, 3-difluoro-bencil) -1H-imidazol-4- il] -etilamino} - -metil-pentanoico; ácido 2-{ l-carboxi-2- [3- (2, 3-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido ?2-{ l-carboxi-2- [3- (3-trifluorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{ l-carboxi-2- [3- (2, 5-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; y ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (2, 6-dicloro-bencil) -3H-?midazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido metil-2- [l-metilcarbamoil-2- (3-fenilammo-3H-imidazol- 4-il] -etilamino) -4-metil-pentanoico; • ácido 2- [2- (4-bencil-furan-3-il) -1-carboxi-etilamino] -4- 5 metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (3-fenil-3H-imidazol-4-il] -etilamino] -4- etil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- [3-fenetil-3H-imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; 10 ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (piridin-3-iloxi) -3H-imidazol-4-il] - • etilamino } -4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carbox?-2- [3- (4-nitro-fenoxi) -3H-imidazol-4-il] - etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- [ 3-fenoxi-3H-imidazol-4-il] -etilamino] - 15 4-metil-pentanoico; ácido 2-{ 1-carboxi-2- [3- (2-nitro-bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino} -4-metil-pentanoico; flp ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-nitro-bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino} -4-metil-pentanoico; 20 ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (2-trifluorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- ( l-carboxi-2- [3- (3-trifluorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2-metil-bencil) -3H-imidazol-4-il] - 25 etilamino}-4-metil-pentanoico; ^^^^¡jiá ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-metil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2-cloro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2-[3- (3-cloro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2-[3- (2-hidroxi-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2-[3- (3-hidroxi-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2-fluoro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (3-bencil-3H-imidazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] - 4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- [3-fenilamino-3H-imidazol-4-il] -etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2-{ [2, 3-dioxo-l- (3-fenilamino-3H-imidazol-4-ilmetil) -butil] -metil-amino }-4-metil-pentanoico; ácido 2-{ [2 , 3-dioxo-l- (3-fenilamino-furan-3-ilmetil) -butil] -metil-amino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{ [2, 3-dioxo-l- (3-fenilamino-furan-3-ilmetil) -butilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (4-fenilamino-furan-3-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (2-o-tolil-2H-isoindol-l-il) -etilamino] - 4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (2-bencil-2H-isoindol-l-il) -1-carboxi-etilamino] - 4-metil-pentanoico; • ácido 2- [l-carboxi-2- (2-fenil-2H-isoindol-l-il) -etilamino] -4- 5 metil-pentanoico; ácido 2-[l-carboxi-2- (2-piridin-2-il-2H-isoindol-l-il) - etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [2- (3-nitro-fenil) -2H-isoindol-l-il] - etilamino] -4-metil-pentanoico; 10 ácido 2-{l-carboxi-2-[2- (4-nitro-fenil) -2H-isoindol-l-il] - etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- {l-carboxi-2- [2- (4-nitro-bencil) -2H-?soindol-l-il] - etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2-{carboxi-2- [3- (4-nitro-fenil) -naftalen-1-il] -metil }- 15 amino) -4-metil-pentanoico; ácido 2- {carboxi- [3- (4-nitro-bencil) -naftalen-1-il] -metil }- amino) -4-metil-pentanoico; ácido y2-{l-carboxi-2- [3- (3-trifluorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il) -etilamino} -4-metil-pentanoico; 20 ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2, 5-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4- il) -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (2, 6-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4- il) -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- [3-ciclohexilmetil-3H-imidazol-4-il) - 25 etilamino] -4-metil-pentanoico; ai ácido 2-{l-carboxi-2- (3-fenetil-3H-imidazol-4-il) -etilamino}- 4-metil-pentanoico; A ácido 2-{l-carboxi-2-[3-(2-etil-butil)-3H-imidazol-4-il)- etilamino}-4-metil-pentanoico; 5 ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-yodo-bencil) -3H-imidazol-4-il) - etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-fluoro-bencil) -3H-imidazol-4-il) - etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (2-feniletinil-lH-imidazol-4-il) - 10 etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (l-metil-2-feniletinil-lH-imidazol-4- il) -etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (2-fenetil-lH-imidazol-4-il) -etilamino] - -metil-pentanoico; 15 ácido 2- [l-carboxi-3- (3-fenil-3H-imidazol-4-il) -etilamino] -4- metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (3-fenil-3H-imidazol-4-il) -etilamino] -4- metil-pentanoico; ácido 2- [2- (3-bencil-2, 5-dimetil-3H-imidazol-4-il) -1-carboxi- 20 etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-4- (3-fenil-3H-imidazol-4-il) -butilamino] - 4-meti1-pentanoico; ácido 2- [2- (2-bencil-tiazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] -4- metil-pentanoico; y 25 ácido 2- [2- (5-bencil-2-metil-tiazol-4-il) -1-carboxi- . .y,y.jJ?^?.ywáy etilamino] -4-metil-pentanoico; Ejemplos preferidos de compuestos que inhiben la ECA-2 incluyen los compuestos que tienen las estructuras presentadas a continuación: . lü Otros compuestos ejemplares se comentan en la sección de ejemplos y en la tabla 2. El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.), grupos alquilo de cadena ramificada (isopropilo, tert-butilo, isobutilo, etc.), grupos cicloalquilo (alicíclicos) (ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. El término alquilo incluye además grupos alquilo, que pueden incluir además átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. En * i ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, Ci-Cß para cadena recta, C3-C6 para cadena • ramificada) y con mayor preferencia 4 o menos. De la misma 5 manera, cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 8 átomos de carbono en su estructura de anillo, y con mayor preferencia 5 o 6 átomos de carbono en la estructura de anillo. El término C?-C6 incluye grupos alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono . 10 Además, el término alquilo incluye tanto "alquilos insustituidos" como "alquilos sustituidos", este último término refiriéndose a porciones alquilo que tienen sustituyentes que remplazan un átomo de hidrógeno en uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. 15 Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, 20 alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, 25 ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmilo, ~* I ? a á_j»«A.. . . sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática. Cicloalquilos pueden estar además sustituidos, por ejemplo, con los sustituyentes descritos arriba. Una porción "alquilarilo" o una porción "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetil (bencilo) ) . El término "alquilo" incluye también las cadenas laterales de aminoácidos naturales y no naturales . El término "arilo" incluye grupos, que incluyen grupos aromáticos de anillo único de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Además, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos como por ejemplo, tricíclicos, bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilendioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, o indolizina. Estos grupos arilo que tienen heteroátomos en estructura de anillo pueden también conocerse como "heterociclos de arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o varias posiciones de anillo con -¿ . t._...- .-<&_..-_. sustituyentes descritos arriba como por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien una porción aromática o heteroaromática. Grupos arilo pueden también estar fusionados o puenteados con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina) . El término "alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en cuanto a longitud y sustitución posible a los alquilos descritos aquí, pero que contienen por lo menos un doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena recta (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, *_ pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, etc.), grupos alquenilo de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (alicíclicos) (ciclopropenilo, ciclopentenilo, • ciciohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo) , grupos 5 cicloalquenilo sustituidos por alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos por cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquenilo incluye además grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o varios átomos de carbono de la estructura de 10 hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo de • cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-C6 para cadena recta, C3-C6 para cadena ramificada) . De la misma manera, grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a 8 átomos de carbono 15 en su estructura de anillo, y con mayor preferencia tienen 5 o 6 átomos de carbono en la estructura de anillo. El término C2-C6 incluye grupos alquenilo que contienen de 2 a 6 átomos • de carbono. Además, el término alquenilo incluye tanto "alquemlos 20 insustituidos"como "alquenilos sustituidos", estos últimos refiriéndose a porciones alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un átomo de hidrógeno en uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. Tales sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, 25 grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilammocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfmilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien una porción aromática o heteroaromática. El término "alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados análogos en cuanto a longitud y posible sustitución a los alquilos descritos arriba, pero que contienen por lo menos un triple enlace. Por ejemplo, el término "alquinilo" incluye grupos alqumilo de cadena recta (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc.), grupos alquinilo de cadena ramificada, y grupos alquinilo sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término alquinilo incluye además grupos alquinilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que reemplazan uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo de cadena recta o de cadena ramificada tiene 6 o menos átomos de carbono en su estructura (por ejemplo, C2-Cß para cadena recta, C3-C5 para cadena ramificada) . El término C2-C6 incluye grupos alquinilo que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. 5 Además, el término alquinilo incluye tanto "alquinilos insustituidos" como "alquinilos sustituidos", estos últimos refiriéndose a porciones alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un átomo de hidrógeno en uno o varios átomds de carbono de la estructura de hidrocarburo. Tales 10 sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aptinocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, 15 alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino fl (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, 20 ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien una porción aromática o heteroaromática. A menos que el número de átomos de carbono se especifique de 25 otra forma, "alquilo inferior" como se emplea aquí se refiere Jfc a un grupo alquilo, de conformidad con lo definido arriba, pero que tiene de uno a cinco átomos de carbono en su estructura. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo 2-5 átomos de 5 carbono . El término "acilo" incluye compuestos y porciones que contienen el radical acilo (CH3CO-) o un grupo carbonilo. El término "acilo sustituido" incluye grupos acilo en donde uno o varios de los átomos de hidrógeno están reemplazados, por 10 ejemplo, por grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, 15 alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino • (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, 20 ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o bien una porción aromática o heteroaromática. El término "acilamino" incluye porciones en donde una porción 25 acilo esta unida con un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y grupos ureido. El término "aroilo" incluye compuestos y porciones con una • porción arilo o heteroaromática unida con un grupo carbonilo. 5 Ejemplos de grupo aroilo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc. Los términos "alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo, de conformidad con lo descrito arriba, que incluyen además átomos de 10 oxígeno, nitrógeno o azufre que reemplazan uno o varios átomos de carbono de la estructura de hidrocarburo, por ejemplo, átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. El término "alcoxi" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos e insustituidos enlazaos covalentemente 15 con un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi y pentoxi. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi halogenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, 20 halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, 25 ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo, y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o porciones aromáticas o heteroaromáticas. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, sin limitarse a ellos, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, etc. El término "amina" o "amino" incluye compuestos en donde un átomo de nitrógeno es unido, lentamente con por lo menos un átomo o un heteroátomo. El término "alquilamino" incluye grupos y compuestos en donde el nitrógeno es unido con por lo menos un grupo alquilo adicional. El término "dialquilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno es unido con por lo menos dos grupos alquilo adicionales. El término "arilamino" y "diarilamino" incluye grupos en donde el átomo de nitrógeno esta unido con por lo menos un o dos grupos arilo, respectivamente. El término "alquilarilamino", "alquila inoarilo", o bien "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo amino unido por lo menos con un grupo alquilo y por lo menos un grupo arilo. El término "alcanoalquilo" se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido con un átomo de nitrógeno que es también unido con un grupo alquilo.
El término "amida" o "aminocarboxi" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de nitrógeno unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El término incluye "alcaminocarboxi" que incluyen grupos alquilo, 5 alquenilo o alquinilo unidos a un grupo amino unido a un grupo carboxi. Incluye grupos arilaminocarboxi que incluyen porciones arilo o heteroarilo unidas un grupo amino unido al carbono de un grupo carbonilo o tiocarbonilo. Los términos "alquila inocarboxi", "alquenilaminocarboxi", 10 "alquinilaminocarboxi", y "arilaminocarboxi" incluyen • porciones en donde las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo, respectivamente, están unidas a un átomo de nitrógeno el cual a su vez esta unido al átomo de carbono de un grupo carbonilo. 15 El término "carbonilo" o "carboxi" incluye compuestos y porciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a una átomo de oxígeno. Ejemplos de porciones fl que contienen un carbonilo incluyen aldehidos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, esteres, anhídridos, etc. 20 El término "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y porciones que contienen un átomo de carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre. El término "éter" incluye compuestos o porciones que contienen un átomo de oxígeno unido a dos átomos de carbono 25 diferentes o heteroátomos. Por ejemplo, el término incluye iJHt. "alcoxialquilo" que se refiere aun grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo covalentemente enlazado con un átomo de oxígeno covalentemente unido a otro grupo alquilo. El término "éster" incluye compuestos y porciones que 5 contienen un átomo de carbono o un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno el cual es unido al átomo de carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxicarboxi tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los 10 grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son de conformidad con • lo definido arriba. El término "tioéter" incluye compuestos y porciones que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Ejemplos de tioéteres incluyen, sin 15 limitación al tioalquilos, alktioalquenilos, y alktioalquinilos. El término "alktioalquilo" incluye compuestos con un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo unido w? sobre un átomo de azufre el cual es unido a un grupo alquilo. De manera similar el término "alktioalquenilos" y 20 "alktioalquinilos" se refieren a compuestos o porciones en donde un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo es unido a un átomo de azufre el cual es covalentemente unido a un grupo alquinilo. El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupos con un -OH 25 o -O' .
El término "halógeno" incluye flúor, bromo, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere generalmente a una porción en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. 5 El término "policiclilo" o "radical policíclico" se refiere a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilos, y/o heterociclilos) en donde dos más átomos de carbono son comunes a los anillos adjuntos, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". 10 Anillos unidos a través de átomos no adyacentes se conocen • como anillos "puenteados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido por sustituyentes tales como los descritos arriba, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, 15 ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, W fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y 20 alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo, y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, 25 alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática.
El término "heteroátomos" incluye átomos de cualquier elemento otro que el carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. Se observará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos. Se entenderá por consiguiente que los isómeros que provienen de dicha asimetría (como por ejemplo todos los enantiómeros y diastereómeros) están incluidos dentro del alcance de la invención, a menos que se indique lo contrario. Tales isómeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante técnicas clásicas de separación y síntesis estereoquímicamente controlada. Además las estructuras y otros compuestos y porciones comentados en esta solicitud incluyen también todos sus autómeros. Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia a partir de compuestos comercialmente disponibles. El esquema 1 representa un método general para sintetizar compuestos de la presente invención, en donde Q es NH.
CF3COOH R4OH Esquema 1 Aminoácidos protegidos con FMOC unido a resina se pueden conseguir en el comercio en Novabiochem. La terminal amino • 10 puede ser desprotegida por tratamiento con piperidina al 20% en DMF durante un período de 30 minutos. La amina puede ser después tratada con ácido acético en DMF y varios a- quetoésteres comercialmente disponibles. La base de Schiff resultante puede ser tratad después con una agente de hidruro 15 como por ejemplo NaBH3CN para ser convertida en la amina secundaria correspondiente. Los ácidos pueden ser removidos de la resina a través de tratamiento con un ácido fuerte, • por ejemplo, ácido trifluoroacético. El ácido resultante puede ser esterificado, si se desea a través de tratamiento 20 con el alcohol correspondiente. Los diastereómeros preparados aquí pueden ser separados por medios convencionales. Los compuestos tilo de la invención, en donde Q es CHSH, pueden ser sintetizados por métodos bien conocidos en la técnica. Una síntesis de muestra se presenta a continuación 25 en el esquema 2. 1 e_ .. í Esquema 2 El tilo puede ser sintetizado, por ejemplo, por calentamiento de ácido tioacético con un ácido acrílico apropiadamente sustituido para formar el tioéster. El tioéster puede ser hidrolizado en el tiol por tratamiento con una base. Si se desea, el éster puede ser formado por tratamiento del compuesto de ácido con el alcohol apropiado para formar el éster deseado. Un experto en la materia podrá separar los enantiómeros resultantes a través de medios convencionales, por ejemplo cromatografía de HPLC quiral.
Los isómeros son sepa r .d . s pe r crorratogra f ia HPLC Esquema 3 Los compuestos de imidazol de la invención pueden ser sintetizados empleando el procedimiento presentado en el Esquema 3. En una solución neutral a básica, la arma .,sá. Mu reacciona con el carbonilo del a-quetoácido para formar la base de Schiff que es fácilmente convertida en la amina • secundaria, formando el producto. Los compuestos de imidazol sustituidos de la invención pueden ser sintetizados, por 5 ejemplo, mediante el tratamiento de una histidina protegida en a con un compuesto halogenado adecuado como por ejemplo bromuro- de bencilo. Los derivados de histidina sustituida pueden ser utilizados en lugar de histidina en la síntesis mostrada en el Esquema 3. • 10 Compuestos de la invención pueden también ser sintetizados empleando el procedimiento presentado en el Esquema 4. En el Esquema 4 un compuesto que inhibe fenil ECA-2 es sintetizado mediante el tratamiento de un éster etílico con anhídrido tríflico y 2,6-lutidina en cloruro de metileno a una 15 temperatura de -78° C. A esta mezcla, se agrega éster metílico de leucina formando la amina secundaria. El éster fue después tratad con una base acuosa para formar el diácido • resultante. Ejemplos sintéticos adicionales se proporcionan en la sección de ejemplos. 20 en forma racémica por 2, 6-lut?d?na, CH2C1_ 25 reducción con NaBH3 (OACl - -?8 ° C a temperatura amblent - i i I V..OH H-0 LiOII Esquema 4 La invención se refiere también a un método para el tratamiento de une estado asociado con ECA-2 en un paciente, mediante la administración al paciente de una cantidad t^ 10 terapéuticamente efectiva de un compuesto inhibidor de la ECA-2, de tal manera que se trate el estado asociado con la ECA-2. La expresión "estado asociado con ECA-2" incluye los estados asociados con ECA-2, sustratos de ECA-2 o los productos de 15 sus vías metabólicas. Trastornos asociados con ECA-2 incluyen también trastornos caracterizados por niveles aberrantes de actividad de ECA-2, y/o niveles de sustrato de ECA-2 y/o • productos metabólicos de ECA-2. Estados asociados con ECA-2 pueden incluir, por ejemplo, alta presión sanguínea, 20 enfermedades y trastornos relacionaos con la alta presión sanguínea y, particularmente, hipertensión arterial. Otros estados asociados con ECA-2 incluyen insuficiencia cardiaca congestiva (CFH) . La presión sanguínea se refiere a la presión ejercida por la 25 sangre contra las paredes de los vasos sanguíneos, por ejemplo, arterias, y se mide habitualmente en la arteria radial a través de un esfigmomanómetro, y se expresa en milímetros de mercurio. Los siguientes rangos de presión • sanguínea son utilizaos habitualmente como estándar para 5 presión sanguínea normal versus presión sanguínea anormal: una presión sanguínea normal corresponde a una presión sanguínea diastólica de menos que 85 mm Hg; o una presión sanguínea normal alta corresponde a una presión sanguínea diastólica comprendida entre 85 y 89 mm Hg; una hipertensión 10 leve corresponde a una presión sanguínea diastólica comprendida entre 90 y 104 mm Hg; una hipertensión moderada corresponde a una presión sanguínea diastólica comprendida entre 105 y 114 mm Hg; y una hipertensión severa corresponde a una presión sanguínea diastólica mayor que 115 mm Hg. Una 15 presión sanguínea anormal puede también ser determinada con base en la presión sanguínea sistólica (cuando la presión diastólica es menor que 90 mm Hg) . Así, una presión sanguínea anormal corresponde a una presión sanguínea sistólica 'de menos 140 mm Hg; una hipertensión sistólica límite 20 corresponde a una presión sanguínea sistólica comprendida entre 140 y 159 mm Hg; y una hipertensión sistólica aislada corresponde a una presión sanguínea sistólica mayor que 160 mm Hg. Esta clasificación se toma de Cecil : Essential s of Medicine, tercera edición por Andreoli et al. W.B. Saunders 25 Company (1993) . Un diagnóstico de hipertensión, que se conoce ~^ — ___ ___B también aquí como "presión sanguínea anormalmente alta" se hace habitualmente en un adulto mayor de 18 años de edad si 4 el promedio de dos o más mediciones de la presión sanguínea por lo menos en dos visitas subsecuentes es de 90 mm Hg o más 5 cuanto a presión diastólica o 140 mm Hg en cuanto a presión sistólica. Puesto que los niños y las mujeres tienen una presión sanguínea más baja, una presión sanguínea mayor que 120/80 (es decir, presión sanguínea sistólica de 120 mm Hg/ presión sanguínea diastólica de 80 mm Hg) se considera 10 anormal. La hipertensión sistólica aislada (ISH) se refiere a • una condición en la cual la presión sanguínea sistólica es mayor que 160 mm Hg y la presión sanguínea diastólica es menor que 85 mm Hg. ISH es asociada con morbididad incrementada . 15 Estados asociados con ECA-2 incluyen también otras enfermedades o condiciones relacionadas con la presión sanguínea, por ejemplo, CHF (insuficiencia cardiaca f congestiva) , insuficiencia cardiaca crónica, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca aguda, infarto 20 del miocardio y cardiomiopatía. Un estado asociado con ECA-2 preferido es CHF. CHF se caracteriza por la incapacidad del ventrículo izquierdo para mantener una presión sanguínea normal. Esto resul6ta en un incremento reflejo mediado por baroflex en cuanto a descarga 25 simpática, lo que estimula el miocardio para que lata más rápidamente y más fuerte, sin embargo incrementa la vasoconstricción periférica de tal manera que las elevaciones de post-carga y la carga en el miocardio con problema se incremente (Lionel H. Opie, Drugs for the Heart, tercera edición, W.B. Saunders Co., 1991). Una actividad adrenérgica excesiva resulta también en una actividad incrementada del sistema renina-angiotensma, incrementando adicionalmente la resistencia vascular periférica y contribuyendo a retención de fluido (edema) mediante la estimulación de la secreción de aldosterona. Además, la angiotensina promueve la liberación de vasopresina lo que contribuye a una regulación anormal del volumen e hiponatremia en CHF severa. La sobrecarga del ventrículo izquierdo resulta también en una hipertrofia del músculo ventricular, lo que resulta en una disminución de su capacidad de contracción, contribuyendo adicionalmente a la condición. Previamente se ha descubierto que los vasodilatadores tales como inhibidores de ECA son eficientes para tratar CHF y reducir la mortalidad. La presente invención contempla métodos terapéuticos y composiciones en los cuales compuestos que inhiben ECA son administrados a un paciente concurrentemente o separadamente con compuestos que modulan la ECA-2. Compuestos inhibidores de la ECA son agentes terapéuticos especialmente preferidos para el tratamiento de CHF puesto que puede inhibir el círculo vicioso neurohumoral perjudicial que involucra angiotensina-renina-aldosterona. Así, se cree que compuestos que inhiben la ECA-2, que modulan también la hidrólisis de la angiotensina, serán útiles para el tratamiento y la prevención de CHF. Estados asociados con ECA-2 incluyen también estados asociados con la regulación de proliferación celular, por ejemplo proliferación de células lisas. La proliferación de células de músculo liso en la íntima de arterias musculares es una causa primaria de estenosis vascular en aterosclerosis, después de intervención quirúrgica vascular, y después de angioplastía coronaria. Varios estudios con animales han indicado el sistema renina-angiotensina desempeña una función importante en esta respuesta vascular a lesión. El efecto de estimulación de la angiotensina II sobre el crecimiento celular y la replicación celular en el sistema cardiovascular, que puede resultar en hipertrofia del miocardio e hipertrofia o hiperplasia de conducto y vasos de resistencia en ciertos sujetos es mediado a través de receptores de angiotensina II (subtipo ATI) (Rosendorff C. J. Am. Coll. Cardiol. (1996) 28:803). La importancia de ECA en la aterosclerosis es descrita adicionalmente, por ejemplo, en Malik et al., Am. Heart J. (1997) 134:514. Se ha mostrado también que la angiotensina provocaba la hipertrofia de miocitos y proliferación de fibroblastos asociada con la inducción de ARNm para varios genes de respuesta temprana (c-fos, c-jun, jun B, Egr-1 y C-myc), angiotensinógeno y áfc factor beta de crecimiento transformante (TGFß) (Rosendorff J. Am. Coll. Cardiol. (1996) 28:803; Paquet et al. J. 5 Hypertens. (1990) 8:565-72). Por consiguiente, en una modalidad, la invención se refiere a métodos para reducir o inhibir la proliferación de células de músculo liso, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficiente en una composición mediante la j , 10 administración de un compuesto inhibidor de la ECA-2. Compuestos inhibidores de ECA-2 pueden ser administrados sistémica o localmente, por ejemplo, en un sitio de lesión vascular. Otros ejemplos de estados asociados con ECA-2, incluyen 15 enfermedades o trastornos renales, por ejemplo, insuficiencia renal. La angiotensina y ECA son importantes en el desarrollo y mantenimiento de la integridad funcional y estructural de • riñon adulto (véase, por ejemplo Hilgers et al. Semin. Nephrol. (1997) 17:492). Una enfermedad renal crónica 20 evoluciona hacia una insuficiencia renal de etapa final a través de eventos, incluyendo presión intraglomerular incrementada y ultrafiltración de proteína plasmática, mediado por lo menos parcialmente por la angiotensina II. Se ha reportado que inhibidores de ECA reducen la presión 25 intracapilar y mejoran la función selectiva de tamaño _ __ ? glomerular (véase, por ejemplo, Ruggenenti y Remuzzi Curr. Opin. Nephrol Hypertens. (1997) 6:486). Así, con base por lo ^B menos en parte en el hecho que la ECA-2 es expresada en riñon y es homologa a ECA, compuestos que modulan la ECA-2 pueden 5 ser utilizados para el tratamiento y la prevención de enfermedades o trastornos renales, ya sea solos o bien en combinación con inhibidores conocidos de la ECA. La expresión "en combinación con" otro agente terapéutico incluye la co-administración de inhibidor de ECA-2 y el otro B 10 agente terapéutico, la administración del inhibidor de la ECA-2 primero, seguido por otro agente terapéutico y la administración del otro agente terapéutico primero seguido por el inhibidor de la ECA-2. El otro agente terapéutico puede ser cualquier agente conocido en la técnica para 15 tratar, prevenir o reducir los síntomas de un estado asociado con ECA-2. Además, el otro agente terapéutico puede ser cualquier agente benéfico para el paciente cuando se administra en combinación con la administración de un compuesto que inhibe la ECA-2. Además compuestos de ECA-2 20 pueden también ser administrados en combinación con otras terapias conocidas para estados asociados con la ECA-2. Otros métodos para el tratamiento de estados asociados con ECA-2, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, trastornos renales, inflamación, etc., son conocidos de los expertos en la 25 materia. En una modalidad, el otro agente terapéutico puede . _.__!___. ser un inhibidor de la ECA. Estados asociados con la ECA-2 incluyen también varios otros estados hiperadrenérgicos tales como infarto agudo del • miocardio (AMI) y ciertas arritmias ventriculares . La 5 invención ofrece además métodos para el tratamiento de condiciones asociadas con la quinetensina. De conformidad con lo descrito aquí, la ECA-2 disocia el aminoácido de terminal C (leucina) de la quinetensina. La quinetensina es un péptido de nueve aminoácidos que tiene SEQ ID NO: 23 (véase U.S.S.N. 10 09/163,648) que ha sido reportado como induciendo una liberación dependiente de la dosis de histamina partir de células de mástil, así como por inducir un incremento dependiente de la dosis en la permeabilidad vascular cuando se inyecta de manera intradérmica (Sydbom et al. Agents 15 Actions (1989) 27:68) en ratas. Por consiguiente, la modulación del nivel plasmático y/o tisular de quinetensina, como por ejemplo mediante la modulación de la hidrólisis del aminoácido de terminal C a partir de quinetensina, debería ser útil para el tratamiento de condiciones provocadas por un 20 nivel anormal de quinetensina o bien a las cuales contribuye un nivel anormal de quinetensina. Tales condiciones incluyen las condiciones provocadas por una liberación anormal de histamina a partir de células de mástil y/o por una permeabilidad vascular anormal o bien a las cuales contribuye 25 una liberación anormal de histamina de células de mástil y/o -tl. i _ , j»j._.a una permeabilidad vascular anormal. Puesto que la liberación de histamina en exceso se relaciona con reacciones alérgicas locales o sistémicas, incluyendo eczema, asma, choque anafiláctico, estas condiciones están incluidas en la 5 definición de "estados asociados con ECA-2". Otros ejemplos de estados asociados con ECA-2 incluyen, por ejemplo, SIRS (Síndromes de Respuesta Inflamatoria Sistémica) , sepsis, politrauma, enfermedad intestinal inflamatoria, dolor agudo y crónico, destrucción ósea en J^ 10 artritis reumatoide y osteoartritis y enfermedad periodontal, disminorrea, parto prematuro, edema cerebral después de lesión focal, lesión axonal difusa, apoplejía, lesión de reperfusión y vasoespasmo cerebral después de hemorragia subaracnoidea, trastornos alérgicos, incluyendo asma, 15 síndrome de depresión respiratoria del adulto, curación de heridas y formación de cicatrices. Con base por lo menos en la presencia de ECA-2 en testículos, Wf estados asociados con ECA-2 pueden también incluir infertilidad y otros trastornos relacionados con la 20 maduración de gametos. Además, estados asociados con ECA-2 pueden también incluir trastornos del conocimiento y trastornos asociados con bradiquinina y des-Arg bradiquinina. El término "tratamiento" incluye la curación así como la mejora de por lo menos un síntoma del estado, trastorno o 25 enfermedad.
El término "administración" incluye vías de administración que permiten que el compuesto inhibidor de ECA-2 lleve a cabo su función contemplada, por ejemplo, inhibición de la función de ECA-2 y/ tratamiento de un estado asociado con ECA-2. 5 Ejemplos de vías de administración que pueden ser empleadas incluyen inyección parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa e intravascular) , inyección intraperitoneal, oral, inhalación, y transdérmica. La inyección puede ser inyecciones de bolos o bien puede ser infusión continua. á \ 10 Según la vía de administración, el compuesto inhibidor de ECA-2 puede ser revestido con un material seleccionado para protegerlo contra las condiciones naturales que pueden afectar de manera negativa su capacidad de llevar a acabo su función contemplada o bien colocado en un material para 15 protegerlo de condiciones naturales que pueden afectar negativamente su capacidad de llevar a cabo su función contemplada, el compuesto inhibidor de la ECA-2 puede ser administrado solo o bien con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, el compuesto inhibidor de la ECA-2 puede 20 ser administrado como una mezcla de compuestos inhibidores de ECA-2, que pueden ser también co-administrados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto inhibidor de la ECA-2 puede ser administrado antes del inicio de un estado mediado por ECA-2, o bien después del inicio de un 25 estado mediado por ECA-2. El compuesto inhibidor de la ECA-2 puede también ser administrado como profármaco el cual es convertido en otra forma in vivo. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto es la cantidad necesaria o suficiente para tratar o prevenir un estado asociado con ECA-2, por ejemplo, prevenir los varios síntomas morfológicos y somáticos de un estado asociado con ECA-2. La cantidad efectiva puede variar según factores tales como el tamaño y el peso del sujeto, el tipo de enfermedad o bien el compuesto inhibidor de ECA-2 particular. Por ejemplo, la elección del compuesto inhibidor de la ECA-2 puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva". Una persona con conocimientos normales en la materia podría estudiar los factores mencionados arriba y efectuar la determinación en cuanto a la cantidad efectiva del compuesto inhibidor de ECA-2 sin experimentación excesiva. La cantidad efectiva puede ser determinada a través de la consideración de la toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos inhibidores de la ECA-2 por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales de experimento, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) . La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es lo que se conoce como el índice terapéutico y puede ser l i-? -i-.fc._ expresado como la proporción LD50/ED5.. Compuestos que presentan grandes índices terapéuticos son preferidos. Q. Mientras compuestos que presentan efectos colaterales tóxicos pueden emplearse, se debe tomar precauciones en el sentido de 5 diseñar un sistema de administración que dirige tales compuestos hacia al sitio del tejido afectado con el objeto de minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por consiguiente, reducir los efectos colaterales. La invención se refiere también a una composición 10 farmacéutica que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de compuesto inhibidor de la ECA-2 para tratar un estado asociado con ECA-2. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", se emplea aquí, se refiere a un material, composición o vehículo 15 farmacéuticamente aceptable, por ejemplo rellenador, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación, líquido o sólido, involucrado en el transporte de un (os) compuesto (s) de la presente invención dentro del sujeto o hacia el sujeto de tal manera que puede efectuar su función 20 contemplada. Típicamente, tales compuestos son llevados transportados de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo, cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudicial paras el 25 paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables , incluyen : azucares como por ej emplo lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, como por ej emplo 5 carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina, talco; excipientes tales como manteca de cocoa y ceras para supositorios ; aceites como por ej emplo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de m 10 ajonjolí , aceite de olivo, aceite de maíz, aceite de soya; glicoles como por ej emplo propilenglicol ; polioles como por ejemplo glicerina, sorbitol, manitol o polietilenglicol ; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo ; agar ; agentes amortiguadores como por ej emplo hidróxido de magnesio 15 e hidróxido de aluminio ; ácido algínico ; agua exenta de pirógeno; solución salina isotónica ; solución de Ringer ; alcohol etílico ; soluciones de amortiguador de fos fato ; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas ; 20 Como se presenta arriba, ciertas modalidades de los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo funcional básico, como por ej emplo amino o alquilamino, y por consiguiente pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables . El término "sales 25 farmacéuticamente aceptables" , en este aspecto se refiere a j_j_,..¿ ¿ _- > . _ , , , J ,_, las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico, relativamente no tóxicas de los compuestos déla invención. Setas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o bien mediante una reacción separada de un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y asilando la sal formada de esta manera. Sales representativas incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, disulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato y similares (Véase, por ejemplo, Berge et al. (1999) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19) . En otros casos, los compuestos de la invención pueden contener uno o varios grupos funcionales ácidos y, por consiguiente pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de base inorgánica y orgánica relativamente no tóxicas de compuestos de la presente invención. Estas sales pueden también preparase in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos, o bien mediante reacción separada del compuesto purificado en su forma de --<.-. , . -i -»- .d.. ácido libre con una base adecuada, como por ejemplo el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable con amoniaco o bien con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Sales de tierras alcalinas o sales alcalinas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. Agentes de humedecimiento, emulsificantes y lubricantes, como por ejemplo sulfato de laurilo sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes e liberación, agentes de revestimiento, endulzantes, saborizantes y agentes de olor, conservadores y antioxidantes pueden estar presentas en las composiciones. Ejemplos de antioxidantes aceptables desde una perspectiva farmacéutica incluyen: antioxidantes solubles en agua como por ejemplo ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite como por ejemplo palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (PHT) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; así como agentes de quelación de metales tales como ácido cítrico, ácido etilendiamintetracético (EDTA) , sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Formulaciones de la presente invención incluyen las formulaciones adecuadas para administración oral, nasal, 5 topical, transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal, y/o parenteral. Las formulaciones pueden ser presentadas de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden ser preparadas por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que Jfc 10 puede ser combinado con un material vehículo para producir una forma de dosificación individual será generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, en una base del 100%, esta cantidad se encontrará dentro de un rango de aproximadamente 1% a 15 aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, de preferencia de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, con mayor preferencia de aproximadamente • 10% a aproximadamente 30%. Métodos para preparar estas formulaciones o composiciones 20 incluyen el paso de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo, y, opcionalmente, uno o varios ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mediante la asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos o 25 bien vehículos sólidos finamente divididos, o ambas cosas, y .&*» después, en caso necesario, dándole forma al producto. Formulaciones de la presente invención adecuadas para ^ administración oral pueden encontrarse en forma de cápsulas, grageas, pildoras, tabletas, pastillas (empleando una base 5 saborizada, habitualmente sucrosa y acacia o tragacanto) polvos, granulos, o bien en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o bien como emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o bien en forma de un elixir o jarabe, o bien como pastillas 10 (empleando una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada una de estas formulaciones conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención 15 puede ser también administrado en forma de polvo. Electuario, o pasta. En formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, granulos y similares) , el ingrediente activo es 20 mezclado con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualesquiera de los siguientes: rellenadores o extendedores tales como almidones, lactosa, sucrosas, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; aglomerantes tales 25 como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, _t'*aE*ferf-^- -?a__ __.„..., lt jJ. , , _.__]<, polivinilpirrolidona, sucrosa y/o acacia; humectantes tales como glicerol; agentes de desintegración, como por ejemplo fl agar-agar, carbonato de calcio, papa o almidón de tapioca; ácido algínico; ciertos silicatos y carbonato de sodio; 5 agentes retardantes de solución, por ejemplo parafina; aceleradores de absorción, como por ejemplo compuestos de amonio cuaternario; agentes de humedecimiento, por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, por ejemplo caolín y arcilla bentonita, lubricantes como por á 10 ejemplo talco, estearato de calcio; estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico, y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas pueden también comprender agentes de 15 regulación. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina blanda y pintura rellenadas empleando excipientes tales como • lactosa o azucares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. 20 Una tableta puede elaborarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o varios ingredientes accesorios. Tabletas comprimidas pueden prepararse empleando un aglomerante (por ejemplo, gelatina o bien hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, 25 conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o bien carboximetilcelulosa sódica reticulada) , agente tensoactivo o dispersante. Tabletas moldeadas pueden fl elaborarse mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente 5 líquido inerte. Las tabletas, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención como por ejemplo grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden ser opcionalmente marcadas o preparadas con revestimiento y 10 envolturas como por ejemplo revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación de agentes farmacéuticos. Pueden también ser formuladas con el objeto de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo empleando, por ejemplo, 15 hidroxipropilmetilcelulosa en varias proporciones con el objeto de ofrecer el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímeros, liposomas y/o microesferas. Pueden ser esterilizadas por ejemplo mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o bien mediante la 20 incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en agua estéril, o bien otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. Estas composiciones pueden también contener opcionalmente agentes de opacificación y 25 pueden ser de una composición tal que liberen el (los) -i... . ingrediente (s) activo (s) solamente, o de preferencia, en una cierta porción de tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos de composiciones de integración que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y 5 ceras. El ingrediente activo puede también encontrarse en forma microencapsulada, en caso apropiado, con uno o varios de los excipientes descritos arriba. Formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, ß— 10 microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica como por ejemplo agua o bien otros solventes agentes 15 solubilizantes y emulslficantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- • butilenglicol, aceites, (en particular aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, trigo, olivo, resino y ajonjolí), 20 glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes de humidificación, emulsificantes y agentes de suspensión, 25 endulzantes, saborizantes, colorantes, agentes de perfume y agentes conservadores. Suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, esteres de sorbitano y polioxietileno sorbitol, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, mezclas de los mismos. Formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal pueden estar presentadas en forma de supositorio que puede prepararse mediante la mezcla de uno o varios compuestos de la invención con uno o varios excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cocoa, polietilenglicol, una cera o un salicilato para supositorios, y que se encuentra en estado sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por consiguiente, que se derrite en el recto o en la cavidad vaginal y libera el compuesto activo. Formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal incluyen también pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de tipo rocío que contienen dichos vehículos y sabe en la técnica que es apropiado. Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede estar mezclado en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservador, amortiguador o impelente que pueda ser necesario. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención excipientes como por ejemplo grasas animales y vegetales, aceites, cera, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los mismos. Polvos y rocíos pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Rocíos pueden contener además impelentes habituales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos insustituidos volátiles como por ejemplo propano y butano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden efectuarse mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. Realzadores de absorción pueden también utilizarse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. El régimen de dicho flujo ._ _ _i. puede ser controlado proporcionando ya sea una membrana de control de régimen de flujo o bien dispersando el compuesto activo en una matriz de polímero o gel. Formulaciones itálicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones y 5 similares están también contemplados dentro del cáncer de la presente invención. Composiciones farmacéuticas de la invención adecuadas para administración parenteral incluyen uno o varios compuestos de la invención en combinación con una o varias soluciones, 10 dispersiones, soluciones o emulsiones acuosas o no acuosas • isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables o bien polvos estériles que pueden ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables estériles juntos antes del uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, 15 bacteriostatos, solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor contemplado o bien agentes de suspensión o espesamiento. <fl Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la 20 presente invención incluyen agua, etanol, polioles, (como por ejemplo glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, por ejemplo aceite de olivo y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener una 25 fluidez apropiada como por ejemplo, a través del uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño adecuado de partículas en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes. • Estas composiciones pueden también contener adyuvantes tales 5 como conservadores, agentes de humedecimiento, agentes emulsificantes y agentes dispersantes, la prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifungales como por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido 10 sórbico, y similares. Puede también ser deseable incluir • agentes isotónicos tales como azucares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede prepararse mediante la inclusión de agentes que retardan la 15 absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco fl- a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión en líquido de un 20 material cristalino o amorfo que tiene una solubilidad limitada en agua. El régimen de absorción del fármaco depende por consiguiente de su velocidad de disolución la cual, a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, una absorción retardada de un 25 fármaco administrado de manera parenteral se logra mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectables se elabora mediante la • formación de matrices de microcápsulas de los compuestos 5 objeto en polímeros biodegradables tales como poliláctido- poliglicólido. Según la proporción entre fármaco y polímero y según la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen 10 poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Formulaciones de depósito inyectables se preparan también mediante el hecho de atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones compatibles con el tejido corporal. Las preparaciones de la presente invención pueden ser 15 administradas de manera oral, parenteral, tópica o rectal. Se administran evidentemente a través de formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en flft forma de tabletas o cápsulas, por inyección, inhalación, loción para los ojos, ungüentos, supositorios, etc., 20 administración por inyección, infusión o inhalación; tópica mediante loción o ungüento; y rectal mediante supositorios. Se prefiere la administración oral. Las expresiones "administración parenteral" y "administrado parenteralmente" como se emplea aquí se refiere a modos de 25 administración otros que la administración enteral y tópica, _.. .. habitualmente por inyección, e incluye, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, • intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, 5 subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal e intraesternal. Las expresiones "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente" como se emplea aquí se refieren a la 10 administración de un compuesto, fármaco o bien otro material distinta de la administración directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que penetre en el sistema del paciente y por consiguiente se encuentre sujeto a metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administración 15 subcutánea. Estos compuestos pueden ser administraos a seres humanos y a otros animales para terapia a través de cualquier vía de administración adecuada, incluyendo k administración oral, nasal, como por ejemplo a través de rocío, administración rectal, intravaginal, parenteral, 20 intrasisternal y tópica, como por ejemplo por polvos, ungüentos o gotas, incluyendo administración bucal y sublingual. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención que pueden ser 25 utilizados en forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables a través de métodos convencionales conocidos de los expertos en la • materia. 5 Los niveles reales de osificación de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser variados con el objeto de obtener una cantidad del ingrediente activo que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de 10 administración particular, sin presentar toxicidad para e • paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de varios factores incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención empleada, o el éster, sal o amia del 15 mismo, la vía de administración, la hora de administración, la velocidad de expresión del compuesto particular empleado, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o fl: materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, estado 20 general de salud e historia médica previa del paciente tratado, y factores de este tipo bien conocidos en la ciencia médica. Un médico o un veterinario que tiene un conocimiento habitual en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición 25 farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o le . *__ _ _ . . - . i_.j . veterinario puede empezar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica en niveles menores a los niveles requeridos para lograr el efecto • terapéutico deseado e incrementar gradualmente la 5 dosificación hasta lograr el efecto deseado. Mientras es posible que un compuesto de la presente invención sea administrado solo, es preferible administrar el compuesto en forma de una composición farmacéutica. El régimen de administración puede afectar lo que constituye 10 una cantidad efectiva. El agente inhibidor de la ECA-2 puede • ser administrado al sujeto ya sea antes o después del inicio del estado asociado con la ECA-2. Además, varias dosificaciones divididas así como dosificaciones escalonadas pueden administrarse diariamente o en secuencias, o bien la 15 dosis puede ser infusada continuamente, o bien puede ser una inyección de bolos. Además, las dosificaciones del (de los) compuesto (s) que inhiben (n) la ECA-2 pueden ser incrementadas Mf o disminuidas proporcionalmente según lo indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica. 20 La invención incluye también un método para el tratamiento de un estado asociado con la ECA-2 en un paciente, mediante la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva e un compuesto inhibidor de la ECA-2 en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de ECA. Estados asociados 25 con ECA-2 preferidos incluyen, por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, trastornos de la presión sanguínea, trastornos de la proliferación celular, trastornos renales, trastornos asociados con la quinetensina, trastornos • asociados con la inflamación, o bien trastornos alérgicos. De 5 preferencia, el estado asociado con la ECA-2 es un trastorno relacionado con la presión sanguínea. El término "inhibidor de la ECA" tiene el propósito de incluir compuestos que reducen la actividad de la ECA. Ejemplos de inhibidores de la ECA son bien conocidos en la 10 técnica. Inhibidores preferidos de la ECA incluyen, por ejemplo, CAPTOPRIL, ENALAPRIL, FOSINOPRIL, LINSINOPRIL, y RAMIPRIL. La expresión "en combinación con" inhibidores de la ECA incluye la administración simultanea del inhibidor de la ECA- 15 2 y el inhibidor de la ECA, administración del inhibidor de la ECA-2 primero seguido por el inhibidor de la ECA y administración del inhibidor de la ECA primero, seguido por ^ft la administración del inhibidor de la ECA-2. Cualesquiera de los inhibidores de la ECA terapéuticamente útiles conocidos 20 en la técnica puede emplearse en los métodos de la invención. La invención se refiere además a un método para inhibir la hidrólisis de un péptido blanco de la ECA-2 mediante la puesta en contacto de ECA-2 con un compuesto inhibidor de la ECA-2 y un péptido blanco de la ECA-2, inhibiendo por 25 consiguiente la hidrólisis del péptido blanco de ECA-2.
El término "péptido blanco" tiene el propósito de incluir compuestos que son capaces de ser hidrolizados por la ECA-2. Ejemplos de péptidos blancos incluyen angiotensina, quinina y quinetensina. 5 La invención es ilustrada adicionalmente a través de los siguientes ejemplos que no deben considerarse como limitativos. Los contenidos de todas las referencias y patentes publicadas así como solicitudes de patentes citadas en la solicitud se incorporan aquí por referencia. 10 Ejemplificación de la invención: Ejemplo 1: Producción de polipéptidos de ECA y ECA-2 Polipéptidos de ECA y ECA-2 fueron producidos en células CHO de la siguiente manera. Un vector de expresión de ECA-2 de longitud completa (pFLA-2) fue generado enlazando un 15 fragmento EcroRI/Afl III de un clon RACE 5' (cchr002) y un fragmento Afl III/Not I del clon de biblioteca original en los sitios EcoRI/Not I de pcDNA3.1 (Invitrogen). Un vector de fl expresión para ECA-2 secretado (pMD37) fue generado mediante la subclonación en pACE-2 de un pequeño fragmento de reacción 20 en cadena de polimerasa que tiene un codón de detención insertado después de la serina inmediatamente antes del dominio de transmembrana. Se obtuvo ADNc de ECA testicular a partir de James Riordan y fue subclonado en pcDNA3.1 para expresión. Para las transfecciones, células CHO Kl, que son 25 mantenidas en un medio Ultra CHO sin suero (Biowhittaker) a una temperatura de 37° C en un incubador de C02 al 5% humidificado, fueron sembradas a 1 x 106 células/plato de 10 cm en día 0 y transfectadas con lipofectamina el día 1 de conformidad con las instrucciones del fabricante. En resumen, 5 10 µg de ADN fueron combinados con 40 µl de lipofectamina en medio Opti-MEM y la mezcla fue incubada en las células durante 5/6 horas. El medio Ultra CHO fue después agregado a las células y dichas células fueron incubadas durante la noche a una temperatura de 37° C. El día 2, el medio fue 10 cambiado y el día 4 el medio fue recogido. Para los ejemplos • presentados a continuación, el medio acondicionado que contenía la proteína ECA-2 secretada fue concentrado en concentradores Centriplus 30 (Amicom) . Ejemplo 2: Purificación de ECA-2 15 El siguiente protocolo es un ejemplo de un protocolo que fue empleado para la purificación de ECA-2 para su uso en los ejemplos subsecuentes. Sobrenadante de células CHOK1 de ECA-2 fue dializado en 50 mM BisTrisPropan/TrisHCl durante la noche a un pH de 6.5 y a una 20 temperatura de 4° C. El sobrenadante dializado fue después filtrado empleando una unidad de filtro de 0.02 µm. El filtrado fue después cargado en una columna de intercambio de anión MonoQ y eluido con un gradiente de NaCl de 0-250 mM. Las fracciones que contenían ECA-2 (de conformidad con lo 25 determinado por gel SDS-Page teñido con Coumassie Blue o bien Western blot) fueron combinadas y se agregó Am2S04 1M hasta una concentración final de aproximadamente 1 M. Las ^— fracciones fueron después centrifugadas y se conservó el sobrenadante. El sobrenadante fue después cargado en una 5 columna hidrofóbica de superosa de fenilo y eluido con un gradiente reverso de Am2S04 1M - 0.5 M en NaPi 100 mM a pH . Las fracciones que contenían ECA-2 fueron después combinadas y dializadas en 20 mM HEPES/15 mM NaCl a pH 7 a una temperatura de 4° C durante la noche. Las fracciones ?—\ 10 dializadas fueron después filtradas por última vez a través de una jeringa de 0.2 µm. Ejemplo 3: Síntesis de Compuestos D y E Resina Wang Compuestos D y E 20 Esquema 5 Fmoc-Leu-Wang (comercialmente disponible en Novabiochem, carga 0.8 mmol/g, 2.61 g, 2.09 mmol), fue tratada con piperidina al 20% en DMF (aproximadamente 100 ml) durante 30 minutos. La resina fue después filtrada y bien lavada con 25 DMF, THF, CH2C12, y metanol. La resina fue después suspendida ,fai- en 52 ml de DMF, y se agregó ácido acético (6.5 ml) y 2-oxo- 4-fenilbutirato de etilo (9.8 mL, 52.20 mmoles). Esta pasta fue agitada durante 10 minutos y se agregó NaBH3CN (5.26 g, • 83.60 mmoles) lo que resultó en la producción de calor y gas 5 (Blackburn et al. Biorg. And Med. Chem. Lett. (1997) 7 (7) : 823-828) . La mezcla de la reacción fue sellada y agitada durante 2 días. La resina fue después separada de la mezcla de la reacción por filtración y fue subsecuentemente bien lavada con metanol, CH2C12, ácido acético al 10% en THF, THF, 10 DMF y metanol. La resina fue después suspendida en aproximadamente 10 ml de ácido trifluoroacético al 50% en CH2C12, y agitada durante 30 minutos. La resina fue separad de la mezcla de la reacción por filtración y la resina fue tratada otra vez con 100 ml de ácido trifluoroacético al 50% 15 en CH2C12 durante 30 minutos. Después de la filtración, la resina fue bien lavada con 50 ml de ácido trifluoroacético al 50% en CH2C12. Los filtrados combinados fueron concentrados k para proporcionar un aceite de color canela. La purificación de este aceite por cromatografía en columna (Si02: 20 7.5: :2: 0.5, CH:C12: EtOAc:metanol con ácido acético al 0.1%) proporcionó dos grupos de material - 172 mg de producto deseado y 192 mg de producto deseado contaminado con un material de Rf más elevado (Rf de producto deseado: 0.45, Rf de producto contaminado: 0.55 en 7:2:1 CH2C12: EtOAc:metanol 25 con ácido acético al 0.1%). Ambos grupos de material fueron j__j__2___g¡¡____a_ _ _.s¿_ _ , ; .. . . .: . c_J .. limpiados con 1H NMR, Los 172 mg de material deseado fueron purificados adicionalmente por HPLC (columna C18, elusión de gradiente empezando con 100% de H20 al 95%, 1% acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico, terminando con 60% de H20 al 95%, 1% 5 acetonitrilo, 0.1% ácido fórmico, y 40% de acetonitrilo al95%, 0.5% H20, 0.1% ácido fórmico 30 mL/mín) . Este método de HPLC separó los diastereómeros del monoéster para proporcionar 37 mg de un polvo blanco (tiempo de retención: 11.5 minutos) y 58 mg de un polvo blanco (tiempo de 10 retención: 13.2 minutos). Se limpian ambos compuestos como isómeros individuales por 1K NMR. Un frasco de fondo redondo que contiene 18 mg del monoéster eluido antes fue disuelto en un mL de etanol al 95% y se agregó 400 µl de una solución acuosa de NaOH ÍN. La mezcla de 15 la reacción fue agitada durante 18 horas. La mezcla de la reacción fue después secada en vacío y disuelta de nuevo en agua. Se agregó gota a gota una solución de HCl 2N hasta á?¡ llegar a un pH de 1 y se observó la formación de un precipitado de color blanco. El precipitado de color blanco 20 fue triturado con agua y acetato de etilo y después concentrado hasta vacío para proporcionar 12 mg de sólido blanco, Compuesto D) . Un frasco de fondo redondo que contiene 18 mg del monoéster eluido al final fue disuelto en 1 mL de etanol al 95% y se 25 agregó 200 µl de una solución acuosa de NaOH ÍN. La mezcla de J. la reacción fue agitada durante 18 horas y no fue completada por TLC. Se agregó 100 µl adicionales de NaOH acuoso, y la ?L mezcla de la reacción fue agitada durante 48 horas adicionales. La mezcla de la reacción fue después secada en 5 vacío y redisuelta de nuevo en agua. Se agregó una solución de HCl ÍN hasta llegar a un pH de 1 y se observó la formación de un precipitado de color blanco. Se agregó acetato de etilo y la mezcla de dos fases fue extraída dos veces con acetato de etilo (que contenía 2.5% THF). Las fases orgánicas 10 combinadas fueron extraídas con salmuera, secadas en Na2S04, • filtradas y concentradas para proporcionar un sólido blanco (Compuesto E) . Ejemplo 4: Síntesis de Compuesto G Compuesto G • Esquema 6 El compuesto G fue sintetizado mediante el calentamiento de 20 ácido tiol acético con ácido metacrílico para formar el tioéster (Neustadt et al., J. Med. Chem. (1994) 37:2461- 2476) . El tioéster fue después tratado con NaoH ÍN (acuoso) y MeOH e hidrolizado en el tiol (Compuesto G) . Ejemplo 5: Síntesis de Compuesto Ea y EB 25 Se disolvió propargilglicina (1 equivalente) en una mezcla . « 50:50 de benceno y metanol, y se agregó una solución de TMSdiazometano en hexano (2 M, 1.5 equivalentes) a la mezcla de la reacción, gota a gota. Esta mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas y después se 5 concentró. El residuo fue disuelto en diclorometano, y la solución resultante fue lavada con una solución saturada de NaC03, secada en MgS0, filtrada, y concentrada para proporcionar el éster deseado en forma de un aceite. Se disolvió 4-fenil-2-hidroxi-butirato de etilo (preparado en 10 forma racémica a partir de la reducción con LiAlH4 de 4- • fenil-2-oxo-butirato de etilo) en diclorometano, y la solución fue enfriada a una temperatura de -78° C. Se agregaron después gota a gota anhídrido sulfónico de trifluorometano (1.05 equivalentes) y 2,6-lutidina (1.1 15 equivalentes), gota a gota. La mezcla de la reacción fue agitada una temperatura de -78° C durante 1 hora y después es permitió su calentamiento a temperatura ambiente. Se ^ agregó agua a la mezcla de la reacción, y la fase orgánica fue separada, lavada con salmuera, secada, filtrada y 20 concentrada para proporcionar 1 aceite de color amarillo. Este aceite fue purificado por cromatografía en columna (gel de sílice, 10% acetato de etilo/hexano) para proporcionar el triflato deseado en forma de un aceite (Walker, Tetrahedron, (1997) 37:2461-2476). 25 El triflato preparado arriba fue disuelto en diclorometano, y .J. la solución fue enfriada a una temperatura de -78° C. Se agregó 2,6-lutidina (1.1 equivalentes) y después se agregó una solución del éster metílico de propargilglicina • (preparado arriba) en diclorometano, gota a gota. La mezcla 5 de la reacción fue agitada a una temperatura de -78° C durante 1 hora y se permitió después que se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó agua a la mezcla de la reacción, y la fase orgánica fue separada, lavada con agua y salmuera, secada, filtrada, y 10 concentrada para proporcionar un aceite de color amarillo.
• Este aceite fue purificado por cromatografía en columna (Biotage Quad 3, gel de sílice, 15% acetato de etilo/hexano) para proporcionar la amina secundaria deseada en forma de un aceite. 15 La amina secundaria preparada arriba fue disuelta en DMF desgasificada, y se agregó 2-bromopiridina (1.1 equivalentes) a esta solución) . Secuencialmente se agregaron mk tetraquistrifenilfosfina de paladio (0.5 equivalentes), trietilamina (2.0 equivalentes), y yoduro de cobre (0.2 20 equivalentes) . La mezcla de la reacción fue protegida contra la luz y agitada durante 3 horas. Se agregó aqua, y esta mezcla fue extraía 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, secadas, filtradas y concentradas para proporcionar un aceite 25 de color café. Este aceite fue purificado por cromatografía << «. . -« H-aá . . en columna (gel de sílice, 30% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar un semi-sólido de color amarillo. Una purificación adicional por cromatografía en columna (gel de sílice, 50% de acetato de etilo/hexano) proporción el diéster de alquinilpiridina deseado en forma de un aceite incoloro (Wallace et al. J. Med. Chem. (1998) 41:1513-1523). El diéster preparado arriba fue disuelto en metanol y se agregó gota a gota una solución ÍN de NaOH (8.0 equivalentes) . La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción fue concentrada y le residuo fue absorbido en agua. La solución fue acidificada a pH 1 con una solución de HCl 2N y después concentrada para proporcionar un sólido de color blanco. Este sólido fue disuelto en agua y purificado por absorción en resina DOWEX (catiónica, prelavada) y eluyendo primero con agua y después 2% piridina-agua para proporcionar un sólido amarillo al efectuarse la concentración de las concentraciones básicas. Una purificación adicional de este material por HPLC proporcionó dos diácidos (EA y EB) . Ejemplo 6: Síntesis de los compuestos EZ y FA Una solución de Boc-His-Ome (0.92 moles, 25 g) en tolueno (300 mL, 0.3 M) y trietilamina (1.1 mol, 15.5 mL) fue tratada con cloruro de tritilo (28.5 g, 1.02 mmoles). La reacción fue calentada a una temperatura de 60° C durante 24 horas (Anthony, N.J., et al. J. Med, Chem., (1999) 42:3356-3368; Kitajima, Y., et al. Bull. Chem. Soc. Japón, (1982) 55:3870- 3872) . La mezcla de la reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con NaHC03 saturado (3 veces) y salmuera (1 vez) . Se obtuvo un aceite de color café después de secado 5 (MgS0) , y concentración e vacío. La trituración a partir de éter, hexano y metanol resultó en 37.6 g (80%) del derivado de histidina protegido con tritilo en forma de un sólido de color blanco. El derivado de histidina protegido con tritilo (5.0 g, 9.77 10 mmoles) fue suspendido en MeCN anhidro (10 mL, 1 M) bajo una • atmósfera de nitrógeno y calentando suavemente a una temperatura de 35° C, a dicha temperatura la mezcla se volvió homogénea. Se agregó después bromuro de bencilo (9.77 inmoles, 1.16 L) y la temperatura de la reacción fue incrementada a 15 55° C. Después de 15 horas, la mezcla de la reacción fue concentrada totalmente y disuelta de nuevo en MeOH (60 mL, 0.16 M) . Esta solución fue sometida a reflujo durante 1 hora H y después concentrada totalmente. El residuo sólido fue disuelto en CH2C12 y lavado con NaHC03 saturado (2 veces) y 20 salmuera (1 vez) y secado en MgS04. El aceite de color café crudo fue purificado por cromatografía en columna (0-2% MeOH en CH2C12) para proporcionar 2.1 (58%) del derivado de bencilohistidina N-3 (la alquilación N-3 fue confirmada por ROESY NMR) . 25 El derivado de bencilhistidina N-3 (7.8 g, 22 mmol) fue disuelto en HCl 4N en dioxano (85 mL) y reaccionado durante 1 hora y después totalmente concentrado. El sólido blanco resultante fue disuelto en NaOH 1 N (130 mL) y el pH fue • ajustado a 9-10 utilizando HCl 6 N. Se agregó después una sal 5 sódica de ácido a-quetoisocaproico (16.6 g, 109 mmol). Después de 15-30 minutos, se agregó NaBH3CN (4.1 g, 66 mmol). Después de 48 horas, el pH fue ajustado a HCl 6 N y la mezcla de la reacción fue filtrada a través de un cojín de Dowex (50WX2-200) eluyendo con agua y después NH4OH. Las fracciones 10 de producto fueron combinadas y purificadas para proporcionar • Ez y FA. Ejemplo 7: Purificación de EZ y FA La mezcla de la reacción (21.4 g) que contiene sales, materiales iniciales sin reaccionar y diastereómeros (EZ y 15 FA) fue disuelta en agua (50 ml) y pasada a través de una columna HP-20 para remover las sales. La columna fue eluida con agua destilada (500 mL) y finalmente lavada con metanol flfc (500 L) . La remoción del solvente proporcionó un residuo (8.5 g) que fue cromatograflado en una columna de gel de 20 sílice RP-18 (MeOH:H20; 60:40). Varias fracciones fueron recogidas y monitoreadas por TLC. Fracciones que contenían diastereómeros fueron combinadas (3.2 g) y purificadas adicionalmente por HPLC de preparación (Varían, columna C-18, H20: ACN: 0.1 HCOOH) para proporcionar diastereómeros puros 25 EZ (1.02 g) y FA (1.78 g) en forma de sólidos incoloros blancos. El diastereómero más activo (EZ) fue pasado a través de una columna de Sephadex LH-20 para remover impurezas de formato. Las fracciones de producto fueron combinadas para proporcionar EZ en forma de un polvo incoloro (0.93 g) que se cristalizó a partir de una mezcla de etanol y metanol como agujas incoloras. Ejemplo 8: Datos de espectroscopia para compuestos seleccionados Compuesto EN XH NMR (D20) d 8.33 (s,lH), 7.41 - 7.48 (m, 5H) , 7.26 (s, 1H) , 5.68 (ABq, 2H, J = 11.5 Hz, dA: 5.69 dE : 5.67); 4.71 (s, 2H) ; 3.84 (dd, 1H, J = 7.3, 6.4 Hz) ; 3.57 (t, 1H, J = 7.6, 6.3 Hz); 3.37 - 3.45 (m, 2H) ; 1.76 - 1.80 (m, 1H) , 1.54 - 1.63 (m, 2H) ; 0.93 (d, 6H J = 6.6 Hz) . Compuesto EZ XH NMR (CD3OD) d 8.58 (s,lH), 7.48 (s, 1H) , 7.32 - 7.45 (m, 3H) , 7.24 - 7.31 ( , 2H) , 3.72 (t, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.60 (dd, 1H, J = 7.6, 6.1 Hz), 3.13 - 3.21 (m, 2H) , 1.88 - 1.97 (m, 1H) , 1.64 - 1.78 (m, 2H) , 0.98 (d, 6H, J = 6.5Hz), (8.12, s ácido fórmico, 0.1 eq) ; N-3 alquilación confirmada por ROESY NMR. Compuesto GA H NMR (CD30D) d 8.19 (bd, 1H, J = 7.9 Hz) , 8.06 (bs, 1H) , 7.91 (bs, 1H) , 7.63 (t, 1H, J =7.8 Hz) , 7.57 (bd, 1H, J = 7.8 Hz), 7.17 (bs, 1H), 5.46 (s, 2H) , 3.63 (t, 1H, J = 6.5 Hz) , ** ¿ 3.55 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.10 - 3.16 (m, 2H) , 1.89 - 1.94 (m, 1H) , 1.70 (t, 2H, J = 6.8 Hz) , 0.97 (d, 6H, J = 6.5 Hz) , (1.97, s, ácido acético, 0.6 eq) . • Compuesto GM 5 ?U NMR (CD3OD) d 8.28 (s, 1H) ; 7.39 - 7.32 (m, 3H) ; 7.27 (s, 1H) ; 7.16 - 7.14 (m, 1H) ; 5.36 (s, 2H) ; 3.69 (t, 1H, J = 6 Hz); 3.57 (t, 1H, J = 6 Hz) ; 3.16 - 3.13 (m, 2H) ; 1.99 - 1.86 ( , 1H) ; 1.71 - 1.65 (m, 2H) ; y 0.96 (d, 6H, J =6 Hz) . Compuesto HE 10 XH NMR (CD3OD) d 8.37 (s, 1H) ; 7.42 (t, 1H, J = 1.8 Hz) ; 7.36 • (s, 1H) ; 7.21 (d, 2H, J = 1.8 Hz); 5.37 (s, 2H) ; 3.70 (t, 1H, J = 6 Hz); 3.59 (dd, 1H) ; 3.15 - 3.12 (m, 2H) ; 1.98 - 1.85 (m, 1H) ; 1.70-1.64 (m, 2H) ; y 0.96 (d, 6H, J=6 Hz) . Compuesto HO 15 XH NMR (CD3OD) d 8.48 (s, 1H) ; 7.42 - 7.39 (m, 3H) ; 7.34 (s, 1H) ; 7.19 - 7.14 (m, 1H) ; 5.40 (s, 2H) ; 3.61 - 3.51 ( , 2H) ; 3.27 (d, 2H, J = 6 Hz) ; 2.38 (s, 3H) ; 1.97 - 1.77 (m, f 1H) ; 1.74 - 1.69 (m, 2H) ; y 0.99 - 0.96 (m, 6H) . Compuesto HQ 20 XH NMR (CD3OD) d 8.47 (s, 1H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; 6.99 (s, 2H) ; 5.36 (s, 2H) ; 3.63 (t, 1H, J = 9Hz) ; 3.53 (t, 1H, J = 6 Hz); 3.27 (d, 2H, J = 9Hz) ; 2.35 (s, 6H) ; 1.83 - 1.77 (m, 1H) ; 1.71 - 1.68 (m, 2H) ; y 0.98 (d, 6H) . Ejemplo 9: Ensayo de sustrato competitivo de ECA-2 (ensayo 25 ACS ) Un solución madre de ECA-2 en 10 mM de HEPES (Sigma) 15 nM NaCl (Sigma) fue almacena en forma de alícuotas a una temperatura de -70° C. • La espectroscopia de masa determinó que Eca era una 5 carboxipeptilasa que acepta una variedad de aminoácidos Pl' con un grupo de ácido carboxílico libre (figuras 1, 2 y 3) . Los datos de espectroscopia de masa para la hidrólisis de ECA-2 de angiotensina I (1-10) en angiotensina I (1-9) se muestran, respectivamente, en las figuras ÍA y IB. La figura 10 ÍA muestra que en una muestra con remoción de Eca-2, la • angiotensina II no es hidrolizada. La figura IB muestra que cuando se trata con ECA-2, la angiotensina II (1-10) es convertida en angiotensina I (1-9) . De manera similar, la figura 2 muestra que la ECA-2 hidroliza la neurotensina (1-3) 15 (arriba) en neurotensina (1-2) (abajo) . Los datos de espectroscopia de masa para des-Arg bradiquinina (1-8) en des-Arg bradiquinina (1-7) se muestran en las figuras 3A (sin M Eca-29 y figura 3B (ECA-2) , respectivamente. La actividad enzimática de ECA-2 fue ensayada en placas de 20 micrititulación a través del procedimiento siguiente. El amortiguador de ensayo de ECA-2 utilizado contenía 50 mM MES (Boehringer Mannheim), 300 mM NaCl (Sigma), y 0.01% Br?j-35 (Pierce Chemical Co.) a un pH de 6.5. Se preparó una mezcla de reacción de 50 µl que contenía 25 µl 25 de un nM ECA-2 en amortiguador de ensayo, 20 µl de sustrato 125 µM (véase abajo) en amortiguador de ensayo y 5 µl de solvente de control o compuesto de prueba. Las reacciones fueron mezcladas e incubadas a una temperatura de 25° C. La disociación enzimática del sustrato es marcada por un cambio de fluorescencia (excitación a 328 nm, emisión a 393 nm) . Se encontró que la determinación de la actividad enzimática de ECA-2 fue posible cuando lecturas fluorescentes de las reacciones fueron medidas a una excitación de 320 nm y emisión de 405 nm empleando un lector de placas BMG LabTechnologies PolarStar. Un sustrato de Caspasa 1 (Bachem M-2195, Mca-Tyr-Val-Ala-Asp-Ala-Pro- (Dnp) Lys-OH) fue probado como un sustrato sintético para ECA-2. Análisis de datos de espectroscopia de masa mostraron también que ECA-2 hidrolizaba esta sustancia entre la prolina de Pl y (DNP) Lys de Pl' . La optimización de sustrato fue lograda mediante la síntesis habitual de Mca-Ala-Pro- (Dnp) Lys-OH (AnaSpec MIPH1) . Los resultados de la optimización de sustrato aparecen en la tabla 1. Tabla 1 Sustrato Km(µM) kCat/Km (M_1s_1) Fluorescencia Unidades/mol Bachem, M-2195 130 42,000 600 AnaSpec MIPH-1 340 230,000 2880 La actividad enzimática de ECA (Sigma, A2580) fue ensaya en placas de microtitulación empleando el siguiente protocolo. _*•_. * _._--->"-__> Un amortiguador de ensayo de ECA fue elaborado a partir de 50 mM HEPES (Sigma) , 300 mM de cloruro de sodio (Sigma) , y 0.01% Brij-35 (Pierce Chemical Co) a un pH de 7.5. Una mezcla de reacción de 50 µl fue preparada la cual 5 contenía 25 µl de ECA 2 nM en amortiguador de ensayo de ECA, 20 µl de sustrato, 125 µM, Abz-Gly-paranitroPhe-Pro-OH (Bachem Mil00) en amortiguador de ensayo de ECA, y 5 µl del solvente de control o compuesto de prueba. Las reacciones fueron mezcladas e incubadas a una temperatura de 25° C. La 10 disociación enzimática del sustrato es marcada por un cambio • de fluorescencia (excitación a 330 nm, emisión a 415 nm) . Se encontró que la determinación de la actividad enzimática de ECA fue posible cuando lecturas fluorescentes de las reacciones fueron medidas a una excitación de 320 nm y 15 emisión de 405 nm empleando un lector de placas BMG LabTechnologies PolarStar (Alemania) . La actividad carboxipeptidasa A fue medida utilizando un m y ensayo de la literatura (Holmquist y Riordan, "Carboxypeptidase A," Methods of Enzimatic Analysis (1984) 20 páginas 44-60) . El ensayo fue adaptado a un formato de 96 pozos mediante el ajuste a un volumen de ensayo de 300 µl y utilizando placas de fondo extremadamente delgadas (Costar/Corning) leídas a 328 nm. El ensayo fue detenido empleando EDTA. 25 La actividad de los compuestos de prueba investigada ***. ~ jzm&« utilizando el procedimiento presentado arriba. Los compuestos fueron probados en DMSO al 5%. La actividad enzimática fue medida en 12 concentraciones de compuesto. La K± fue calculada empleando K_=KlapP/ (1+ [S] /KJ . Los resultados se presentan en la Tabla 2. En la Tabla 2 se emplea la siguiente clave para las K_: Actividad Actividad Actividad de ECA-2 de ECA-2 de (Rata y ser Humano) carboxipeptidasa A Cierta Inhibición * >10µM *** > 50µM *** > 50µM Buena Inhibición ** 1-lOµM ** 10-50µM ** 10-50µM Muy Buena Inhibición *** < 1 µM * < lOµM * < lOµM La figura 4 muestra la curva de enlace para el compuesto G. La curva de enlace muestra que el compuesto GG inhibe selectivamente la actividad de ECA-2 en comparación con ECA. Las figuras 5, 6, y 7 son gráficas de la inhibición de la ECA-2 humana con los compuestos HW, HX, y IX, respectivamente. Las gráficas muestran que estos compuestos inhiben la actividad de la ECA-2 humana. Tabla 2 ^ " "* - ^ '- . fe>i^g_teJSA No. de Estructura Nombre Químico referencia Ácido 6-Amino-2- (biscarbo- ximetil-amino) -hexanoico o T «O a 1 Ll, Ácido 5.5-dimetil-tiazol- X S dina2, -dicarboxílico Ácido 5-Amino-2- (1-carboxi etilamino) pentanoico Ácido 2- (1-carboxietilami- 15 no) -pentanoico Ácido 2- (1-carboxietilam?- ino) -3-fenil-propiónico 20 P Ácido 2- (1-carboxietilami- ino) -4-fenil-butírico Ácido 2- (l-carboxi-3-me- 25 til-butilamino) -hexanoico , . Ácido 2 [(carboxi-fenil-me- til-butilamino) -pentanoico 5 T Ácido 2- (l-carboxi-2- co? fenil-etilamino) 4-metil- pentanoico Ácido 2- (l-carboxi-3-metil -butilamino) -succínico V Ácido 2 [ (l-carboxi-3-fenil -propil) -metil-amino] -4- metil-pentanoico 15 w Ácido 2- (l-carboxi-2- (1H- indol-3-il) -etilamino-bu- • tírico 20 x Ácido 2-(l- carboxi-2 (1H- indol-3-il) -etilamino] - pentanoico Ácido 2- (l-carboxi-3-metil 25 sulfanil-propilamino) -4- fenil-butírico • Z Ácido 2- ( 1-carboxi-propil- amino) -4-metilsulfanil- butírico AA Ácido 2- (l-carboxi-2-fenil etilamino) -pentanoico E 10 AB Ácido 2 [ (l-carboxi-2-hi- droxi-etilamino) -4-fenil- butírico AC Ácido 1- (l-carboxi-3-fe- 15 nil-propil) -pirrolidin-2- carboxílico • AD _ Ácido 2-(l- carboxi-etil- \ - ^ < amino)-3-(lH-imidazol-4- 20 il) -propiónico AE Ácido 2- (l-carboxi-2- (1H- imidazol-4-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico 25 tiA AF Ácido 2- [l-carboxi-2-lH- imidazol-4-il) -etilamino] fc -pentanoico AG Ácido 2-(l- carboxi-etil- 5 amino)-3-(lH-indol-3-il)- propiónico AH —? *'V'ß i Ácido 2-(l-carboxi-etil- amino) -3-tiofen-2-il- ?k 10 propiónico AI ¿ Ácido 2-(l-carboxi-2- tiofen-2-i1-etilamino) -pentanoico 15 AJ Ácido 2- (l-carboxi-2- ?.í' fenil-etilamino) -4-fenil- butírico • AK 7YJ Ácido 2-(l-carboxi-2- 20 tiofen-2-il-etilamino) - butírico AL Ácido 2-(l-carboxi-2- tiofen-2-il-etilamino) - 4-metil-pentanoico 25 AM Ácido 2- (l-carboxi-2- OH a_w>^_a-_i etilamino) -4-metilsulfanil-butirico Ácido 2-(l-carboxi-3- metilsulfanil- propilamino) -4-metil pentanoico Ácido 2-(l-carboxi-3-metil- sulfanil-propilamino) - pentanoico Ácido 2-(l-carboxi-2- metil-fenil-amino) - 4-metil-pentanoico Ácido 2- (1-carboxi- butilamino) -4-metil- 15 pentanoico AR Ácido 2-([carboxi- (4- trifluorometil-fenil) - • metil-amino) -4-metil- pentanoico 20 AS Ácido 2-(l-carboxi-3-fenil- propilamino) -3-metil- butírico AT Ácido 2- [acetil-(l-carboxi- 3-fenil-propil) -amino] -4- 25 metil-pentanoico; isómero A. AU Ácido 2- (Acetil- (1- carboxi-3-fenil-propil) - amino] -4-metil-pentanoico isómero B AV Ácido 2- [benzoil- (1- carbox?-3-fenil-propil) amino-4-metil-pentanoico 10 AW Ácido 2- (1-carboxi- • o s etilamino) -4-fenil- butírico AX . vV Ácido 2- (l-carboxi-3- 15 fenil-propilamino) -3- metil-pentanoico AZ Ácido 2-(l- carboxi-3- • fenil-propilamino) succínico 20 BA °y Ácido 2- (l-carboxi-3- fenil-propilamino) - pentanoico BB , Ácido 2- (l-carboxi-2- soc? (lH-imidazol-4-il)- 25 ' etilamino] -4-metil- pentanoico Ácido 2[(carboxi-2-lH- imidazol-4-il) -etilamino -pentanoico BD Ácido 2- (l-carboxi-2- lH-imidazol-4-il) - etilamino] -3-metil- pentanoico Ácido 2- (l-carboxi-2- (1H- imidazol-4-il) -etilamino] - 3-me il-pentanoico BF Ácido 2 [ (l-carboxi-2- 15 X& piridin-2-il-etilamino) -4- metil-pentanoico BG Ácido 2- (l-carboxi-2- ciclohexil-etilamino) -4- 20 fenil-butírico BH Ácido 2-(l- carboxi-3- fenil-propilamino) -4- metil-pentanoico 25 Ácido 2-(l-carboxi-2-(lH- imidazol-4-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico Ácido 2-(l-carboxi-2- (1H- imidazol-4-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico; isómero B • 10 BK Ácido 2-(l-carboxi-2- (1H- imidazol-4-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico; 15 isómero A Ácido 2( (l-carboxi-2- (1H imidazol-4-il) -etilamino] 4-metil-pentanoico; isómero B Ácido 2-[ (carboxi-fenil- J >_ ^'Sf metil) -amino] -pent-4* inoico BO Ácido 2- [ (carboxi-fenil- metil) amino] -3-fenil- propiónico BP Ácido 2 ( (-carboxi-fenil- metil) -amino] -3- ciclohexi1-propiónico BQ Ácido 2- ( [1-carboxi- (4- metoxi-fenil) -metil] - amino) -4-metil-pentanoico BR Ácido 2- [(carboxi- naftaleno-2-il-metil) - amino] -4-metil-pentanoico . * *-- z- ^ i j *3 BS Ácido 2- [ (carboxi-fenil- metil ) -amino] -4-metil- pentanoico BT Ácido 2- (l-carboxi-2- tiofen-2-il-etilamino) -pentanoico BU Ácido 6-amino-2- (1- carboxi-3-fenil- propilamino) -hexanoico BV Ácido 2-(2-(l-bencil-lH- imidazol-4-il) -1-carbox?- etilamino] -4-metil- pentanoico BW Ácido 2- (l-carboxi-2- fenil-etilamino) -4-metil- pentanoico Í ? l -.-¿-.de- :i c, -.-Ac__-J--BX Ácido 2 [ (carboxi-fenil- metil) -amino] -hexanoico BY Ácido 1- [ (carboxi-fenil- etil) -amino] ciclohexano- carboxílico BZ Ácido 2- (l-carboxi-2- piridin-2-il-etilamino) -4- metil-pentanoico CA Ácido 2- (l-carboxi-2- (1- 0X0 metil-lH-imidazol-4-il) - etilamino] -4-metil- pentanoico CB Ácido 2- (l-carboxi-2- (3- cs metil-3H-imidazol-4-il) - etilamino] -4-metil- pentanoico CC ?X?* Ácido 2- (l-carboxi-2- piridin-3-il-etilamino) -4- metil-pentanoico • CD CU j Ácido 2-[l-carboxi-2- (1H- [1,2,4] triazol-3- il) etilamino] -4-metil- pentanoico 10 CE Ácido 2-[l-carboxi-2- (1H- [l,2,4]triazol-3-il)- etilamino] -4-metil- pentanoico 15 CF Ácido 2- (l-carboxi-2- tiazol-2-il-etilamino) -4- etil-pentanoico CG Ácido 2- (2-carboxi- 20 propilamino) -4-metil- pentanoico CH Ácido 2- (l-carboxi-3- fenil-propilamino) - 25 Cr r octanoico S , m A . .y,...
Cl Ácido 2- (l-carboximetil-3- .OH fenil-propilamino) 4-metil- pentanoico • CJ Ácido 2- [ (1-carboxi-fen?l- metil) -amino] -4, 4-dimetil- pentanoico CK Ácido 2- (l-carboxi-3- 10 fenil-propilammo) -4, 4- dimetil-pentanoico Ácido 2- (l-carboxi-2- ciclopropil-etilammo) -4- fenil-butírico Ácido 2- (l-carboxi-3- fenil-propila ino) -4- metil-pentanoico Ácido 4- [ (l-carboxi-3- metil-butilamino) -metil] - benzoico 25 CO Ácido 2- (l-carboxi-2- tiazol-4-il-etilamino) -4- metil-pentanoico CP Ácido 2 (l-carboxi-2- tiofen-2-il-etilamino) -4- metil-pentanoico CQ Ácido 2- (2-carboxi-l- fenil-etilamino) -4-metil- pentanoico CR Ácido 2-(l- carboxi-2 (1H- Imidazol-4-il) -etilamino] - octanoico CS Ácido 2- [2-carboxi-l- (4- metil-bencil) -etilamino] - octanoico CT Ácido 2- [2- (lH-imidazol-4- il) -1-metoxicarbonil- • etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A CU Ácido 2- (l-carboxi-2-fenil etilamino) -pentanoico CV Ácido 2 (l-carboxi-2- ?p 10 tiazol-4-il-etilamino) -4- metil-pentanoico CW Ácido 2-[2-(l-bencil-lH- imidazol-4-il) -1-carboxi- 15 CK r°A etilamino] -4-metil- pentanoico CX Ácido 2-[2-(l-bencil-lH- imidazol-4-il) -1-carboxi- 20 etilamino] -4-metil- pentanoico Ácido 4-metil-2- (3-fenil- propilamino) -pentanoico 8 . í i i **áíu.? Éster terc-butílico de ácido 2- (l-carboxi-3- fenil-propilamino) -4- metil-pentanoico DA Éster terc-butílico de ácido 2- (l-carboxi-3- fenil-propilamino) -4- 10 met il-pent anoico • DB Ácido 2- (l-carbamoil-3- metil-butilamino) -4-feni 1 - 15 butírico DC Ácido 2- (l-carbamoil-3- 20 metil-butilamino) -4-fenil- butírico 25 DD Ácido 2- ( l-carboxi-3- fenil-propilamino) -4, 4- dimet il-pentanoico DE Ácido 2- (l-carboxi-2- ciclopropil-etilamino) -4- fenil-butírico DF Éster metílico de ácido 2- (3-bencil-ureido) -4-metil- pentanoico DG Éster metílico de ácido 4- metil-2- (3-fenetil- ureido) -pentanoico DH éster metílico de ácido 2- (2-bifenil-4-i1-2-oxo- etilamino) 4-metil- pentanoico DI Ácido [l-carboxi-3- (1H- imidazol-4-il) -etilamino]- pentanoico • DJ ~"~l ?'V ' Ácido 2-[l-carboxi-2-(lH- imidazol-4-il) -etilamino] - pentanoico; Isómero A DK -.XXX- Ácido 2- (l-carboxi-2- (1H- 10 imidazol-4-il) -etilamino] - • ~~ ~~ pentanoico; isómero B DL Ácido 2-[2- (1-bencil-i:- » imidazol-4-il) -1-carboxi- 15 ^« . °v*? etilamino] -4-metil- s pentanoico Isómero A DM Ácido 2-[2-(l-bencil-lH imidazol-4-il) -1-carboxi- 20 etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B DN Ácido 2-[l-carboxi-2-(4- hidroxi-fenil) -etilamino] - 25 3-(lH-imidazol-4-il)- M . , . . ^^^&g propiónico; isómero A DO Ácido 2- [ l-carboxi-2- ( 4- • hidroxi-fenil) -etilamino] - "XX. ¡V" 3- (lH-imidazol-4-il) - propiónico; isómero B Ácido 2-[l-carboxi-2- (1H- imidazol-4-il) -etilamino] - 4-fenil-butírico Ácido 2-mercaptometil-4- metil-pentanoico 15 DR Ácido 2- (3-metil- butilamino) -4-fenil- butírico Ácido 2- (1-carboxi- 3-fenil-propilamino) -5- fenil-pent-4-inoico DT HO^O - -CC1"JO Ácido 2- (1-carboxi- 3-fenil-propilamino) -5- 25 ' fenil-pent-4-inoico DU Ácido 2-(3-bencil-ureido) 4-metil-pentanoico DV Ácido 4-metil-2-(3- fenetil-ureido) -pentanoico DW Ácido 4-metil-2- (2-oxo-2- fenil-etilamino) - pentanoico DX Ácido 2- [2- (3- bencilox?metil-3H- imidazoi-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico DY Ácido 3-) lh-imidazol-4- il)-2-(3-metil- butilamino) -propiónico DZ Ácido 2-[2-(lH-imidazol-4- il) -etiiamino] -4-metil- pentanoico EA —-— Ácido 2- (l-carboxi-3- fenil-propila ino) -5- piridin-2-il-pent-4-inoico EB Ácido 2- (l-carboxi-3- fenil-propilamino) -5- piridin-2-il-pent-4-inoico ED Ácido 2- [l-carboxi-2- (1H- imidazol-4-il) -etilamino] - hexanoico isómero A EF Ácido 2-[l-carboxi-2-(lH- imidazol-4-?l) -etilamino] - hexanoico isómero B EG Ácido 2-(l-carboxi-2-(l - (2, 4-dinitro-fenil) -1H- imidazol-4-il] -etilamino) 4-metil-pentanoico EH " Ácido 2- (l-carboximetil-2- *VQ furan-2-il-etilamino) -4- metil-pentanoico El ' Ácido 2- (l-carboximetil-2- tiofen-2-il-etilamino)-4- metil-pentanoico OH . EJ Í ^ ^N { ^ Ácido 2-(l-carboximetil-2- tiofen-3-il-etilamino) -4- "* metil-pentanoico EK Ácido 2- (l-carboxi-2- fenil-etilamino) -3- (3H- imidazol-4-il) -propiónico EL Ácido 2- (l-carboxi-2-[l- (4-trifluorometil-bencil) - lH-imidazol-4-il]- etilamino) -4-metil- pentanoico EM Ácido 2-[l-carboxi-2-[l-4- metoxi-bencil) -1H- imidazol-4-il] -etilamino) - -met il-pentanoico EN Ácido 2-[2-(3- benciloximetil-3H- ?. imidazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico; Isómero A EO Ácido 2-[2-(3- benciloximeti1-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B EQ Ácido 2- (l-carboxi-2- fenil-et?lammo)-3- (1H- imidazol-4-il) -propiónico ER Ácido 2-[l-carboxi-2- (1H- imidazol-4-il) -etilamino] - 4-fenil-butírico ES Ácido 3-[l (l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il)- etilamino] -heptanoico; isómero A ET Ácido 3-(l-carboxi-2-(lH- imidazol-4-il) -etilamino] - A ., heptanoico ; isómero B EU Ácido 2- (l-carboxi-2-[l-4- cloro-bencil) -lH-imidazol- 4-il] -etilamino) -4-metil- pentanoico Ácido 2- (l-carboxi-2 [1-4- cloro-bencil) -lH-imidazol- 4-il] -etilamino) -4-metil- piridin-2-il-etilamino) -4- metil-pentanoico EW Ácido 2- (l-carbamoil-2- zol-4-il)- ] -4-metil- o; isómero B [2- (lH-imidazol-4- lcarbamoil) - etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A 25 EY Ácido 2- [2- ( lH-imidazol-4- i l ) - l- ( 4- nitrofenilcarbamoil) - r^. •V etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B r i o EZ Ácido 2-[2-(3-bencil-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A FA Ácido 2- [2- (3-bencil-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- Ab etilamino] -4-metil- ^J t* pentanoico; isómero B FB Ácido 2-[2-(3- Benciloximeti1-3H- imidazol-4-il) -1- carbamoil-etilamino] -4- metil-pentanoico; isómero A FC Ácido 2- [2- (3- benciloximetil-3H- imidazol-4-il)-l- carbamoil-etilamino] -4- metil-pentanoico; isómero B FD Ácido 2- [1- (carboximetil- carbamoil) -2- (lH-imidazol- 4-il) -etilamino] -4-metil- pentanoico 10 • FE Ácido 2- [1- (carboximetil- '?:yy++~J carbamoil) -2- (lH-imidazol- 4-il) -etilamino] -4-metil- pentanoico 15 f y- FG Ácido 2- [2- 3- benciloximetil-3H- • imidazol-4-il)-l- carboxietilamino] -4-metil- 20 pentanoico; isómero A FH Ácido 2- [ 2- 3- . benci loximet i 1-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- 25 etilamino] -4-metil- ,^«__»>_i_rf-i_^-c«_jtt«_ pentanoico isómero B Fl Ácido 2-(l-carboxi-2- fenilamino-etilamino) -4- til-pentanoico, isómero FJ Ácido 2- (l-carboxi-2- fenilamino-etilamino) -4- .— metil-pentanoico; isómero B FK Ácido 2-(2-(3H-imidazol-4- il) -l-[2- (4-metoxi-fenil) - etilcarbamoil] -etilamino] - 4-met?l-pentanoico; [» 9X yo» isómero A FL Ácido 2-[2-(3H-imidazol-4- il)-l-[2-(4-metoxi-fenil)- etilcarbamoil] -etilamino] - -metil-pentanoico; isómero B FM Ácido 2-[2-(3- benciloximetil-3H- imidazol-4-il) -1- fenetilcarba oil- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A FN Ácido 2- [2- (3- benciloximeti1-3H- ?midazol-4-il) -1- fenetilcarbamoil- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B FO Ácido 2- [l-hidroximetil-2- (lH-?midazol-4-il)- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A FP Ácido 2-[l-hidroximetil-2- (lH-?midazol-4-il) - etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B FQ Ácido 2- ( l-carboxi-3- fenil-propi lamino) -5- ( 4- metoxi-fenil) -pent-4- ^? inoico FR Ácido 2- (l-carboxi-3- fenil-propilamino) -5- (4- metoxi-fenil) -pent-4- inoico FS Ácido 2- (l-carboxi-2 (metil-fenil-amino) - etilamino] -4-metil- pentanoico FT Ácido 2- (l-carboxi-2 (metil-fenil-amino) - etilamino] -4-metil- i'v pentanoico FU Ácido 2-[2-(bencil-metil- amino) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico . A * > L 1 . . Ü t.l.r tílyyfí^XÍ'M FV Ácido 2- [2- (bencil-meti! — amino) -1-carboxi- .v» etilamino] -4-metil- pentanoico FW Q Ácido 2-[2-(3H,imidazol-4- •- 7>- Xv-~ ! il) -1-fenetilcarbamoil- etilamino] -4-metil- 10 pentanoico; Isómero A FX Ácido 2- [2- (3H, imidazol-4- il) -1-fenetilcarbamoil- etilamino] -4-metil- 15 pentanoico; Isómero B FY Ácido 2- [2- (3-bencil-3H- imidazol-4-il) -l-carboxi- etilamino] -hexanoico; 20 isómero A FZ ^ Ácido 2-[2-(3-bencil-3H- o, imidazol-4-il) -1-carboxi- T «o*r / * i etilamino] -hexanoico; 25 X —' isómero B GA | ' " Ácido 2-(l-carboxi-2[3-(3- < 3- nitro-bencil) -3H-imidazol- 4-il] -etilamino) -4-metil- • pentanoico; isómero A GB Ácido 2-(l-carboxi-2[3-(3- nitro-bencil) -3H-imidazol- 4-il] -etilamino) -4-metil- pentanoico; isómero B Ácido 2-[2-(3-bencil-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -3-metil- pentanoico; isómero A 15 GD Ácido 2-[2-(3-bencil-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -3-metil- pentanoico; isómero B Ácido 3-(3-bencil-3H- imidazol-4-il)-2- (1- carboxi-2-fenil- 25 etilamino) -propiónico; ______________ isómero A GF Ácido 3- (3-bencil-3H- imidazol-4-il) -2- (1- .y ?. carboxi-2-fenil- etilamino) -propiónico; isómero B GG Ácido 2-[2-(3-bencil-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -butírico; isómero A GH Ácido 2-[2-(3-bencil-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -butírico; isómero B Gl Ácido 2- (l-carboxi-2- [3- (4-trifluorometil-bencil) - 3H-imidazol-4-il] - etilamino) -4-metil- pentanoico GJ Ácido 2- (l-carboxi-2-[3- é „ * £ _-<£. > ? -..t_J..J (4-trifluorometil-bencil) - 3H-imidazol-4-il] - etilamino) -4-metil- pentanoico GK Ácido 2- (l-carboxi-2- (3- naftalen-l-ilmetil-3H- imidazol-4-il) -etilamino] - 4-metil-pentanoico, 10 Isómero A • GL Ácido 2- ( l-carboxi-2- ( 3- naftalen-l-ilmetil-3H- 15 imidazol-4-il) -etilamino] - 4-metil-pentanoico, Isómero B 20 GM Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (4-cloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A 25 GN Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- Í¿ - (4-cloro-bencil) -3H- to rO imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero B GO Ácido 4-[5-[2-carboxi-2- (1-carboxi-3-meti1- butilamino) -etil] - <$X imidazol-1-ilmetil] - «¿y benzoico; isómero A GP IK Ácido 4- [ 5- [ 2-carboxi-2- (l-carboxi-3-metil- \& butila ino) -etil] - imidazol-1-ilmetil] - benzoico; isómero B GQ Ácido 2- [ l-carboxi-2- (2- fenil-tiazol-4-il) - m-y etilamino] -4-metil- pentanoico GR Ácido 2-[2-(l-bencil-lH- benzoimidazol-2-il) -1- carboxi-etilamino] -4- ^gjas metil-pentanoico; isómero A GS "?T Ácido 2-[2-(l-bencil-lH- |a benzoimidazol-2-il) -1- •P carboxi-etilamino] -4- metil-pentanoico; isómero B 10 • GT Ácido 2- [2- (bencil-fenil- amino) -1- carboxietilamino] -4-metil- pentanoico 15 GU } " ¥° / Ácido 2- [2- (2-amino- • ni tiazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A 20 GV ' Ácido 2- [2- (2-amino- tiazol-4-IL) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B 25 GW Ácido 2-[l-carboxi-2[3-(3- ?&~» * - *. .< _^_^y ^^ffl 4-dicloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] 4-metil-pentanoico; isómero A Ácido 2-[l-carboxi-2[3-(3- 4-dicloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero B GY Ácido 2-[l-carboxi-2- (2- metil-tiazol-4-il) - 15 etilamino] -4-metil] - pentanoico; isómero A GZ Ácido 2-[l-carboxi-2- (2- metil-tiazol-4-il) - 20 etilamino] -4-metil] - pentanoico; isómero B HA Ácido 2- [ l-carboxi-2- [3- ( 4-ciano-bencil ) -3H- 25 imidazol-4-il ] -etilamino] - »»_ 4-metil-pentanoico; isómero A # HB Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (4-ciano-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; tf isómero B 10 HC Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- • & J>. p . (3-cloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - -metil-pentanoico; isómero A 15 HD Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (3-cloro-bencil) -3H- • •vY" imidazol-4-il] -etilamino] - CP 4-metil-pentanoico; 20 isómero B Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- (3, 5-dicloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 25 4-meti1-pentanoico; _.-¿-,J._. • isómero A HF Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (3, 5-dicloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-meti 1-pentanoico; isómero B HG Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (4-metii-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4 -met il-pentanoico; isómero A HH Ácido 2- [l-carboxi-2- [2- (4-metil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - -met il-pentanoico; isómero B Hl • s Ácido 2-[2-[3-(4-butil- xy bencil) -3H-imidazol-4-il] - carboxi-etilamino] -4- metil-pentanoico; isómero A •J¿*^^ HJ Ácido 2- [2- [ 3- ( 4-butil- bencil) -3H-imidazol-4-il] - arboxi-etilamino] -4- etil-pentanoico; isómero HK YiN B ° Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- (3, 4-dimetil-bencil) -3H- " imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A HL Ácido 2-[l-carboxi-2- [3- (3,4-dimetil-bencil)-3H- imidazol-4-il] -etilamino] - t " 4-met?l-pentanoico; y isómero B HM Ácido 2-[2-(2-bencilamino- tiazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A HN Ácido 2- [2- (2-bencilamino- P tiazol-4-il) -1-carboxi- -O. -O-0," etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B • Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (3-metil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A 10 • HP Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (3-metil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; 15 'O isómero B HQ -?~r4 Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- £ (3, 5-dimetil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 20 4-metil-pentanoico; isómero A HR Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (3, 5-dimetil-bencil) -3H- 25 imidazol-4-il] -etilamino] - 4-meti1-pentanoico; isómero B HS Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- (4-trifluorometoxi- bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A HT Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- (4-trifluorometoxi- bencil) -3H-imidazol-4-il] - etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B HU Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- (4-isopropil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A HV Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- (4-isopropil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; _.k . isómero B HW Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (2-metil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A HX Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (2-metil-bencil)-3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero B HY Ácido 2- [2- [3- (4-terc- butil-bencil) -3H-imidazol- 4-il] -carboxi-etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A HZ Ácido 2-[2-[3-(4-terc- -s c** .5 butil-bencil) -3H-imidazol- ^ 4-il] -carboxi-etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero B IA Ácido 2- [2- [3- (2- bencensulfonilme il- bencil) -3H-imidazol-4-il] - • 1-carboxi-etilamino] -4- ?y> > " • metil-pentanoico; isómero A IB Ácido 2- [2- [3- (2- bencensulfonilmetil- 10 bencil) -3H-imidazol-4-il] - 1-carboxi-etilamino] -4- metil-pentanoico; isómero B 15 IC Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (4-nitro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - - : 4-metil-pentanoico; .& isómero A 20 ID " 0fN o' Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (4-nitro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; 25 isómero B IE Ácido 2-[2-(3-bifenil-2- ilmetil-3H-imidazol-4-il) - carbox?-etilamino] -4- til-pentanoico; isómero ido 2-[2-(3-bifenil-2- metil-3H-imidazol-4-il) - carbox?-etilamino] -4- metil-pentanoico; isómero B IG Ácido 2- [2- [3- (3, 5-bis- trif luorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -1-carboxi- etilammo] -4-metil- pentanoico; isómero A IH Ácido 2- [2- [3- (3, 5-bis- trifluorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero B II Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- luoro-bencil) -3H- azol-4-il] -etilamino] til-pentanoico; • ero A IJ Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (4-fluoro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero B Ácido 2-[l-carboxi-2- [3- (4-fluoro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 15 4-metil-pentanoico IL Ácido 2- [l-carboxi-2- (2- • fenil-tiazol-4-il) - etilamino] -4-metil- 20 pentanoico IM Ácido 2- [l-carboxi-2- (5- metil-isoxazol-3-il) - etilamino] -4-pentanoico 25 IN Ácido 2-[2-(l-bencil-lH- pirazol-3-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- pentanoico 10 Ácido 2- [l-carboxi-2 [3- (2, 3-dimetoxi-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; 10 isómero A • IP Ácido 2-[l-carboxi-2[3- (2, 3-dimetoxi-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 15 4-metil-pentanoico; isómero B IQ Ácido 2-[l-carboxi-2[3- (2- metil-bifenil-3-ilmetil) - 20 3H-imidazol-4-il]- etilamino] -4-metil- pentanoico; isómero A IR Ácido 2-[l-carboxi-2[3- (2- 25 metil-bifenil-3-ilmetil) - 3H-imidazol-4-il]- ol. O etilaminc; -4-metil- -r y. pentanoico; isómero B IS & Ácido 2-[l-carboxi-2[3-(2- metoxi-n= talen-1- ilmetil )-3H-imidazol-4- il] etilar_mo]-4-metil- pentanoico; isómero A IT Ácido 2-[l-carboxi-2 [3- (2- metoxi-paftalen-1- ilmetil ) -3H-imidazol-4- il] etilaz?no]-4-metil- pentanoito; isómero B IU Ácido 2- [l-carboxi-2 [3- (2, 3-difluro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A IV Ácido 2- [ l-carboxi-2 [3- (2, 3-dif luro-bencil ) -3H- imidazol-4-il ] -etilamino] - -* - * •** 4-metil-pentanoico; isómero A IW Ácido 2- [l-carboxi-2 [1- (2, 3-difluro-bencil) -1H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-meti1-pentanoico; isómero A IX Ácido 2- [l-carboxi-2 [3- (2,3-dicloro-bencil)-3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A IY Ácido 2-[l-carboxi-2[3- (2, 3-dicloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero B IZ Ácido 2- [ l-carboxi-2 [3- (3- trifluorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-meti 1-pentanoico; isómero A JA Ácido 2-[l-carboxi-2[3-(3- • trifluorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-meti1-pentanoico; isómero B Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (2, 5-dicloro-bencil) -3H- Ímidazcl-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A 15 JD Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- NN? 0?*H?AfOH (2, 6-dicloro-bencil) -3H- ?. imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A 20 JE Ácido 2- [2- (3-benzo c A-v» [l,3]dioxol-5-ilmetil-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- etil-amino] -4-metil- 25 pentanoico; isómero A JF Ácido 2-[2-(3-benzo [l,3]dioxol-5-ilmetil-3H- imidazol-4-il) -1-carboxi- q ".O -C" etil-amino] -4-metil- pentanoico; isómero B JG Ácido 2- [l-carboxi-2- (3- ciclohexilmetil-3H- imidazol-4-il) -etilamino] - 10 4-metil-pentanoico; • isómero A JH Ácido 2- [l-carboxi-2- (3- ciclohexilmetil-3H- imidazol-4-il) -etilamino] - 4-metil-pentanoico ; isómero B Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (2-ciclohexil-etil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero A 25 JJ Ácido 2-[l-carboxi-2-[3- (2-ciclohexil-etil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero B JK Ácido 2- [l-carboxi-2- (3- fenetil-3H-imidazol-4-il]- etilamino] -4-metil- 10 pentanoico; isómero A • JL Ácido 2- [l-carboxi-2- (3- fenetil-3K-imidazol-4-il]- etilamino] -4-metil- 15 pentanoicc; isómero B JM Ácido 2- [l-carboxi-2- (3- (2-etil-butil)-3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 20 -metil-pentanoico; isómero A JN Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- " ? ,rC (2-etil-butil)-3H- 25 imidazol-4-il] -etilamino. - 4-metil-pentanoico; isómero B JO Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (3-yodo-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - -?OO-y» 4-metil-pentanoico; <y isómero A 10 JP Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- • -W * <y (3-yodo-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; isómero B 15 JQ Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (3-fluoro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - • -metil-pentanoico; isómero A 20 JR Ácido 2- [l-carboxi-2- [3- (3-fluoro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino] - 4-metil-pentanoico; 25 isómero B JZ Ácido 2- [2- (2 bencil- tiazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- CT^-a? pentanoico; isómero A KA Ácido 2-[2-(2-bencil- tiazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil- 10 pentanoico; isómero B • KB Á?ido 2-[2-(5-bencil-2- metil-t?azol-4-il)-l- 15 carboxi-etilamino] -4- til-pentanoico; isómero ido 2- [2- (5-bencil-2- til-tiazol-4-il) -1- carboxi-etilamino] -4- metil-pentanoico; isómero B 25 ^j^try¡? iß? ?^v'- No. de Peso Actividad Actividad Actividad Referencia Molecular ECA-2 Humana ECA-2 de Rata ECA K 262.26 L 205.23 M 204.23 N 227.22 O 237.26 P 251.28 ** * Q 245.32 R 265.31 *** T 279.34 *** U 247.25 V 307.39 w 290.32 X 340.81 **•*• Y 311.40 * * Z 235.30 AA 265.31 * * * AB 267.28 AC 277.32 AD 241.25 AE 269.30 ** AF 291.73 AG 276.29 AH 243.28 * ** AI 271.34 AJ 327.38 AK 257.31 • AL 321.82 5 AM 221.28 AN 280.39 AO 285.79 * * * AP 308.38 AQ 231.29 10 AR 333.31 • AS 279.34 AT 335.40 AU 335.40 AV 397.47 15 AW 268.31 * ** AX 293.36 AZ 295.29 • BA 279.34 BB 269.30 20 BC 255.27 BD 227.22 BE 269.30 ** BF 280.32 BG 369.89 25 BH 293.36 -ce Bl 269.30 BJ 269.30 BK 269.30 • BL 269.30 BN 291.23 BO 343.31 BP 305.37 BQ 295.34 BR 315.37 10 BS 265.31 • 265.31 * * * BT BU 308.38 BV 359.43 BW 279.34 15 BX 265.31 BY 277.32 BZ 280.32 CA 283.33 • CB 283.33 20 CC 280.32 CD 270.29 ** + ** CE 270.29 CF 286.35 CG 217.27 25 CH 321.42 ** * _«-. t A ec- ?.? Í, i ? tAJü ,. jc¿.t __ Cl 307.39 CJ 315.80 CK 307.39 CL 291.35 CM * * * CN 265.31 CO 303.38 * * * CP 285.36 CQ 279.34 CR 297.35 CS 343.85 CT 283.33 CU 283.33 CV 303.38 CW 359.43 CX 395.89 CY 249.35 CZ 349.47 DA 349.47 DB 292.38 DC 322.45 * * * DD 307.39 DE 291.35 DF 278.35 DG 292.38 * * * :lY .
DH 339.43 DI 440.54 DJ 315.32 • DK 255.27 DL 359.43 DM 359.43 DN 319.32 DO 319.32 DP 317.34 10 DQ 162.25 ** • DR 249.35 DS 351.40 DT 351.40 DU 264.32 * * * 15 DV 278.35 DW 285.77 * * * DX 433.43 DY 285.34 DZ 225.29 20 EA 352.39 EB 352.39 EC 410.90 ED 269.30 EF 299..39 25 EG 452.42 -_ .g-_r. id j . i^ ¡¿¡^ EH 327.30 El 343.37 EJ 343.37 • EK 302.32 EL 427.42 EM 389.45 EN 389.45 EO 389.45 EQ 303.32 10 ER 317.34 • ES 283.33 *** ET 283.33 EU 393.87 EV 268.316 15 EW 268.316 EX 389.411 EY 389.411 EZ 359.425 • FA 359.425 20 FB 388.47 FC 388.47 * ** FD 326.35 FE 402.45 FG 389.45 25 FH 389.45 ei 14 , s *+a¿t~ Fl 294.35 FJ 294.35 FK 402.49 FL 402.49 FM 492.62 FN 492.62 FO 255.32 FP 255.32 FQ 417.89 ** * * * 10 FR 417.89 • * -*• * FS 308.38 FT 308.38 FU 322.40 FV 322.40 15 FW 372.47 FX 372.47 * * * FY 359.43 • FZ 359.43 GA 402.42 20 GB 402.42 GC 359.42 GD 359.42 GE 393.44 GF 393.44 25 GG 331.37 _»_ i__ . jt ? t.. *,_!-& fea... ^üaa_S_ GH 331.37 Gl 427.17 GJ 427.424 GK 409.48 * * * GL 409.48 GM 393.87 * * * GN 393.87 GO 403.435 GP 403.435 GQ 362.45 GR 409.48 GS 409.48 GT 384.475 GU 337.82 GV 301.37 GW 428.31 GX 428.31 GY 300.38 GZ 300.30 HA 384.435 HB 384.43 HC 393.87 * * * HD 393.87 * * * HE 428.31 * ** HF 428.31 .¿.i HG 373.45 *** HH 373.45 ** Hl 415.53 *** HJ 415.53 ** HK 387.48 *** HL 387.48 ** HM 391.49 ** HN 391.49 * 373.45 *** *** HO HP 373.45 *** HQ 387.48 HR 387.48 *** HS 443.42 *** ** HT 443.42 * HU 401.51 *** HV 401.51 ** HW 373.45 *** HX 373.45 ** HY 415.53 *** HZ 415.53 ** IA 513.61 *** IB 513.61 ** IC 404.42 *** ID 404.42 * IE 435.52 *** -^_^^__-^_ IF 435.52 IG 495.42 ** IH 495.42 II 377.42 ** * IJ 377.42 IK 284.31 IL 362.45 ** * IM 284.31 IN 377.42 * * * 10 419.48 IP 419348 ** IQ 449.55 IR 449.55 IS 439.51 IT 439.51 IU 395.41 * * * IV 395.41 IW 395.41 IX 428.31 * * * IY 428.31 IZ 427.42 JA 427.42 JB 428.31 JD 428.31 JE 403.44 g^^8| JF 403.44 JG 365.47 JH 365.47 Jl 379.50 JJ 379.50 JK 373.45 JL 373.45 JM 353.46 ** * JN 353.46 JO 531.35 JP 531.35 JQ 423.45 JR 423.45 JZ * * * KA KB KC No. Actide vidad RefeCarboxi rencia peptidasa CHN ESPERADO CHN REAL A K L M N %C 44.74, %H 6.09 %C 44.96, %H 5.71 %N 17.39 (0.8 H20) %N 17.69 (0.8 H20) %C 58.96, %H 6.51 %C 59.16, %H 6.37 %N 5.73 (0.4 H20) %N 5.28 (0.4 H20) 5 P *** Q R T U 10 V * * * %C 66.43, %H 8.20 %C 66.36 %H 8.17 • %N 4.56 %N 4.37 W %C 59.80 %H 6.12 %C 59.68 %H 5.98 %N 9.30(0.3 H20) %N 9.26 (0.3 H20) %C 56.09, %H 6.24 %C 55.59 %H 5.89 15 %N 8.18 (1HC1,0.1 %N 7.79 (1HC1,0.1 H20) H20) %C 54.66, %H 6.57 %C 54.95 %H 6.54 %N 4.25 (0.5 HCl) %N 4.12 (0.5 HCl) • %C 45.59, %H 7.31 %C 45.37 %H 7.09 20 %N 5.91 (0.1 H20) %N 5.83 (0.1 H20) AA *** %C 62.53, %H 7.27 %C 62.91 %H 6.99 %N 5.21 (0.2 H20) %N 5.24 (0.2 H20) AB AC %C 60.96 %H 6.65 %C 60.80 %H 6.77 25 %N 4.74 (0.5 HCl) %N 4.30 (0.5 HCl) AD ** * %C 43.33, %H 6.18 %C 43.54 %H 5.55 %N 17.18 (0.8 HCl, %N16.78 (0.8 HCl) , 0.4 NH3) 0.4 NH3) AE *** AF 45.29, %H 6.22 %C 45.12 %H 6.01 %N 14.40 (1 HCl) %N 14.04 (1HC1) AG ** * %C 59.31, %H 5.97 %C 58.97 %H 5.59 %N 9.88 (0.4 H20) %N 9.66 (0.4 H20) AH %C 48.65, %H 5.47 %C 48.27 *H 5.22 %N 5.67 (0.2 H20) %N 5.32 (0.2 H20) AI %C 53.12, %H 6.32 %C 53.23 %H 6.15 %N 5.16 %N 5.10 AJ %C 68.94 %H 6.42 %C 68.88 %H 6.46 %N 4.23 (0.1 HCl) %N 3.95 (0.1 HCl) AK *** AL %C 50.23, %H 6.39 %C 50.56 %H 6.26 %N 4.51 (0.7 HCl) %N 4.55 (0.7 HCl) AM %C 39.24, %H 6.55 %C 39.41 %H 6.35 %N 6.29 (0.6 HCl, %N 6.22 (0.6 HCl) 0.1 NH3) 0.1 NH3) AN * * * %C 47.41, %H 8.57 %C 47.57 %H 8.66 %N 9.55 (0.9 NH3) .N 9.37 (0.9 NH3) AO %C 43.70, %H 7.22 %C 43.78 %H 6.81 %N 5.67 (0.7 HCl) %N 5.30 (0.7 HCl) AP * * * %C 59.0, %N 12.4 %C 58.7 %N 11.9 e J a %H 8.3 (como sal %H 3 M+l 309 de NH4) M+ 1 309, M-l 307 M-l 307 AQ AR * * * AS %C 64.50 %C 64.02 %H 7.23 %H 7.58 %N 5.01 %N 4.60 AT ND AU ND AV AW %C 58.52, %H 7.37 %C 58.71 %H 7.56 %N 8.92 (0.2 H20 ÍN 8.86 (0.2 H20, 0.7 NH3) 0.7 NH3) AX *** %C 63.92, %H 7.78 %C 63.85 %H 7.56 %N 4.66 (0.2 HCl) %N 5.01 (0.2 HCl) AZ %C 54.26, %H 5.66 %C 543.24 %H 5.74 %N 4.52 (0.4 HCl) %N 4.45 (0.4 HCl) BA BB BC %C 50.05 %H 6.99 %C 49.97,H 7.18 %N 17.51 (0.2 H20 %N 17.70(0.2 H20, 0.3 NH3) 0.3 NH3) BD *** %C 45.76, %H 5.97 %C 46.10 %H 5.71 %N 17.79 (0.5 H20) %N 17.38(0.5 H20) BE * * * %C 52.04, %H 7.41 %C 51.71 %H 7.33 Í? 'Í.. yl ..cfc_Jat,J . « v-i_d»--_a«:_, _^^^lil¿fcj %N 17.45 (0.5 NH3) %N 17.22 (0.5 NH3) BF BG • BH * * * %C 64.70, %H 7.84 %C 64.56 %H 7.28 %N 4.72 (0.1 HCl) %N 4.45 (0.1 HCl) Bl ** * %C 50.96, %H 6.93 %C 51.39 %H 6.40 %N 14.38 (0.3 HCl, %N 13.98 (0.3 HCl, 0.2 MeCOOH) 0.2 MeCOOH) BJ %C 50.90, %H 6.90 %C 51.39 %H 6.40 10 %N 14.84 (0.4 HCl) %N 14.96(0.4 HCl) BK %C 52.94, %H 7.09 %C 52.63 %H 6.76 %N 14.94 (0.2 %N 14.56 (0.2 MeCOOH) MeCOOH) BL *** %C 52.27, %H 7.04 %C 53.39 %H 6.63 15 %N 14.75 (0.2 %N 14.39 (0.2 MeCOOH 0.1 HCl) MeCOOH 0.1 HCl) BN * * * %C 48.79, %H 4.47 %C 48.47 %H 4.03 %N 4.38 (SAL DISO %N 4.08 (SAL DISO- DICA 1,6H20) DICA 1, 6H20) 20 BO * * * %C 53.32, %H 5.11 %C 53.10 %H 4.83 %N 3.66 (SAL DISO- %N 3.38 (SAL DISO- DICA 2,2H20) DICA 2,2H20) BP * * * %C 59.73, %H 7.08 %C 59.70 %H 7.58 %N 4.10 (sal de HCl, %N 4.0 25 BQ *** BR BS %C 59.3, %N 4.9 %C 58.7 %N 4.2 %H 6.9 (como sal de %H 6.8 (como sal de • 0.5 HCl) M+l 266, 0.5 HCl) M+l 266 M-l 264 M+l 264 BT %C 59.3, %N 4.9 %C 58.5 %N 4.2, %H 6.9 (como sal %H 6.8 (como sal de de 0.5 HCl) M+l 0.5 HCl) M+l 266 266, M-l 264 M+l 264 10 BU %C 58.88, %H 8.03 %C 58.76 %H 7.94 %N 8.58 %N 8.40 BV BW BX *** 15 BY * * * BZ %C 58.18, %H 7.43 %C 58.01 %H 7.03 %N 11.15 (0.2 H20 %N 10.95 (0.2 H20, 0.3 NH3) 0.3 NH3) CA %C 52.41, %H 7.24 %C 52.57 %H 6.87 20 %N 14.10 (0.4 HCl) %N 13.93 (0.4 HCl) CB %C 52.80, %H 7.53 %C 52.49 %H 7.50 %N 15.63 (0.2 HCl, %N 15.58 (0.2 HCl, 0.3 NH3) 0.3 NH3) CC %C 57.44, %H 7.27 %C 57.20 %H 7.02 25 %N 11.01 (0.2 HCl, %N 10.83 (0.2 HCl, ÍXl % ^ -é -Jt-j í t a 0 . 3 NH3 ) 0.3 NH3) CD * •*- * %C 46.98, %H 6.56 %C 47.22 %H 6.43 w %N 19.92 (0.3 HCl) %N 19.87 (0.3 HCl) CE %C 45.91, %H 7.00 %C 45.85 %H 6.62 %N 22.39 (0.2 HCl, %N 22.65 (0.2 HCl, 0.6 NH3) 0.6 NH3) CF %C 47.74, %H 6.74 %C 47.57 %H 6.49 %N 12.53 (0.1 HCl, %N 12.41 (0.1 HCl, 0.7 NH3) 0.7 NH3) 10 CG • %C 53.14, %H 8.92 %C 53.03 %H 8.75 %N 8.06 (0.1 HCl, %N 7.77 (0.1 HCl, 0.3 NH3) 0.3 NH3) CH %C 60.53, %H 7.90 %C 60.88 %H 7.66 %N 3.92 (1 HCl) %N 3.76 (1 HCl) 15 Cl %C 65.28 %H 8.25 %C 65.17 %H 8.16 %N 4.48 (0.3 H20) %N 4.70 (0.3 H20) CJ %C 60.55 %H 7.28 %C 60.25 %H 7.68 f %N 4.71 (0.5 HCl) %N 4.49 (0.5 HCl) CK %C 66.04 %H 8.22 %C 65.63 %H 8.28 20 %N 4.53 (0.1 H20) %N 4.36 (0.1 H20) (LOT 1) %C 66.43, (LOT 1) %C 66.40, %H 8.20, %N 4.56 %H 8.32, %N 4.57 CL * * * %C 62.82 %H 7.05 %C 63.07 %H 6.38 %N 4.58 (0.4 HCl) %N 4.51 (0.4 HCl) 25 CM CN *** %C 61.3 %N 5.1 %C 6.19 %N 5.0 %H 7.4 (as mono- %H 7.4 (as mono- hidrato) hidrato) • CO *** %C 43.96 %H 7.24 %C 44.02 %H 6.99 %N 12.18 (2 MeCOOH, %N 12.11 (2- MeCOOH, 1.8 NH3) 1.8 NH3) CP *** %C 52.70 %H 6.79 %C 52.31, %H 6.63, %N 5.39 %C1 1.56 %N 5.23 %C1 1.76 %S 10.82 (0.21 %S 11.27 (0.21 H20, 10 H20, 0.13 HCl, 0.14 0.13 HCl, 0.14 NH3) • NH3) CQ *** %C 59.91 %H 7.57 %C 59.75 %H 7.25 %N 6.52 (0.4 HCl, %N 6.77 (0.4 HCl, 0.4 NH3) 0.4 NH3) 15 CR ' * * %C 54.95 %H 7.81 %C 55.08 %H 7.70 %N 13.35 (0.3 H20 %N 12.97 (0.3 H20, 0.2 MeCOOH) 0.2 MeCOOH) CS *** %C 55.87 %H 7.83 %C 55.66 %H 7.64 • %N 3.83 (1.2 H20, %N 3.76 (1.2 H20, 20 1 HCl) 1 HCl) CT *** %C 48.87 %H 7.64 %C 48.71 %H 7.78 %N 12.21 (1 H20, %N 12.12 (1 H20, 1.2 MeCOOH, 0.3 1.2 MeCOOH, 0.3 NH3) EtOAc) 25 CU *** %C 52.41 %H 7.46 %C 52.26 %H 7.69 -£?y %N 11.18 (1.1 %N 11.52 (1.1 MeCOOH, 0.3 EtOAc) MeCOOH, 0.3 EtOAc) CV %C 47.98 %H 7.22 %C 47.69 %H 6.92 %N 12.34 %S 9.42 %N 11.70 %S 9.66 (0.1 H20, 1 NH3, (0.1 H20, 1 NH3, 0.4 EtOAc) 0.4 EtOAc) CW CX * * * %C 56.18 %H 6.76 %C 56.25 %H 6.97 %N 11.03 (1 HCl, %N 11.19 (1 HCl, 0.3 NH3, 0.3 0.3 NH3, 0.3 MeCOOH) MeCOOH) CY %C 72.21 %N 5.6 %C 72.2 %N 5.6 %H 9.2 %H 9.2 CZ %C 68.74 %H 8.94 %C 68.20 %H 8.90 N 4.01 %N 3.93 DA %C 68.74 %H 8.94 %C 68.23 %H 8.85 N 4.01 %N 3.99 DB DC * ** DD * * * %C 56.70 %H 8.51 %C 56.92 %H 8.13 %N 6.96 (3 H20 %N 7.23 %C1 0.0 MeCN) (3 H20 MeCN) DE -k -k -k %C 62.82 %H 7.05 %C 63.09 %H 7.09 %N 4.58 (0.4 HCl) .N 4.49 (0.4 HCl) DF -k -k * %C 64.73 %H 7.97 %C 64.75 %H 7.867 %N 10 . 06 %N 9.95 DG * * * DH * * * DI %C 68 . 16 %H 7 . 32 %C 68.19 %H 7.16 %N 6.36 %N 6.31 DJ * * * %C 46.97 %H 6.96 %C 46.60 %H 7.29 %N 12.84 (1 H20 %N 13.06 (1 H20 0.9 MeCOOH) 0.9 MeCOOH) DK 1C 49.35 %H 6.86 %C 49.23 %H 6.72 %N 14.89 (0.5 H20 %N 14.63 (0.5 H20 0.3 MeCOOH) 0.3 MeCOOH) DL %C 59.05 %H 7.30 %C 59.02 %H 7.03 %N 10.87 (1.5 H20) %N 11.08 (1.5 H20) DM %C 58.77 %H 7.32 %C 58.60 %H 6.96 %N 11.54 (1 H20 0.3 %N 11.28 (1 H20, 0.3 MeCOOOH, 0.3 NH3) MeCOOH, 0.3 NH3) DN DO %C 49.39 %H 5.25 %C 49.21 %H 5.55 %N 11.25 (0.5 H20, %N 11.55 (0.5 H20, 1 HCl) 1 HCl) DP %C 59.88 %H 6.09 %C 59.97 %H 6.04 %N 13.09 (0.2 H20) %N 13.07 (0.2 H20) DQ DR DS DT DU DV • DW DX * * * %C 53.21 %H 6.47 %C 53.60 %H 6.47 %N 9.31 (1 H20, %N 9.20 (1 H20, 2Na) 2Na) DY %C 47.01 %H 8.65 %C 47.26 %H 8.24 %N 15.27 (1.5 H20, %N 15.30 (1.5 H20, 10 1.5 MeCOOH, 0.9 NH3) 1.5 MeCOOH, 0.9 NH3) • DZ %C 52.31 %H 8.56 %C 52.02 %H 8.25 %N 15.51 (1.2 H20, %N 15.92 (1.2 H20, 0.4 MeCOOH 0.4 MeCOOH) EA 15 EB EC ** * %C 51.48 %H 6.96 %C 51.56 %H 6.94 %N 12.64 (1.8 H20, %N 12.29 (1.8 H20, • 1 NH3) 1 NH3) ED *** %C 47.21 %H 7.59 %C 47.06 %H 7.66 20 %N 13.76 (2 H20) %N 13.94 (2 H20) EF %C 47.92 %H 7.58 %C 47.76 %H 7.43 %N 15.04 (1 H20, %N 14.72 (1 H20, 0.5 MeCOOH, 0.5 0.5 MeCOOH, 0.5 NH3) NH3) 25 EG %C 43.30 %H 6.02 %C 43.06 %H 6.34 íat? ?t* __ _t < L.
%N 17.28 (2 H20, %N 17.07 (2 H20, 0.5 MeCOOH, 1.5 0.5 MeCOOH, 1.5 • NH3) NH3) EH %C 48.84 %H 6.29 %C 48.69 %H 6.26 %N 4.48 (0.1 H20, %N 4.85 (0.1 H20, 0.1 NH3, 1 NaCl) 0.1 NH3, 1 NaCl) El %C 47.62 %H 5.79 %C 47.23 %H 6.10 _N 3.97 (0.7 H20, %N 4.37 (0.7 H20, 2 Na) 2 Na) EJ %C 50.59 %H 6.37 %C 50.53 %H 6.22 %N 4.21 (2 Na) %N 4.57 (2 Na) EK EL EM EN %C 54.83 %H 7.45 %C 54.87 %H 7.65 %N 9.59 (2.7H20) %N 9.57 (2.7H20) EO %C 56.94 %H 7.31 %C 57.09 %H 7.61 %N 9.96 (1.8 H20) %N 10.33 (1.8 H20) EQ %C 53.75 %H 6.07 %C 53.25 %H 5.69 %N 11.19 (1 H20 %N 11.59 (1 H20, 0.9 MeCOOH) 0.9 MeCOOH) ER %C 58.56 %H 6.20 %C 58.44 %H 5.96 %N 12.81 (0.6 %N 12.68 (0.6 H20) H20) ES %C 53.47 %H 7.55 %C 53.80 %H 7.34 J¿_J_L¿»8__.
%N 14 . 17 ( 0. 4 H20 %N 13 . 82 ( 0 . 4 H20, 0 . 1 MeCOOH) 0 . 1 MeCOOH) ET * * * • EU EV %C 52.29 %H 7.51 %C 52.36 %H 7.32 %N 19.53 (0.4 %N 19.42 (0.4 MeCOOH, 0.1 NH3) MeCOOH, 0.1 NH3) EW %C 43.24 %H 7.83 %C 43.01 %H 7.71, %N 14.90 (5 14.68 (5 10 MeCOOH, 2.5 NH3) MeCOOH, 2.5 NH3) • EX %C 50.18 %H 6.51 %C 50.01 %H 6.39 %N 15.96 (2 %N 15.74 (2 MeCOOH, 1 NH3) MeCOOH, 1 NH3) EY %C 52.20 %H 6.21 %C 52.08 %H 6.33 15 %N 15.51 (1.4 %N 15.61 (1.4 MeCOOH, 0.3 NH3) MeCOOH, 0.3 NH3) EZ %C 58.66 %H 7.14 %C 58.86 %H 7.54 %N 10.06 (0.9 %N 9.71 (0.9 H20, H20 ,0.7 MeCOOH) 0.7 MeCOOH) 20 FA %C 56.43 %H 7.34 %C 56.42 %H 7.41 %N 11.86 (1.6 %N 11.99 (1.6 MeCOOH, 1 NH3) MeCOOH, 1NH3) FB %C 58.06 %H 6.94 %C 58.46 %H 7.06 %N 8.99 (1.3 %N 8.70 (1.3 25 MeCOOH) MeCOOH) FC *** FD *** FE FG * ** FH ** * Fl *** FJ *** FK *** %C 61.54 %H 7.56 %C 61.31 %H 7.48 %N 12.94 (0.2 %N 13.49 H20, 0.2 HC02H) >L *** %C 61.43 %H 7.61 %C 61.05 %H 7.49 %N 12.93 (0.3 H20 %N 13.43 0.2 HC02H) FM *** %C 61.54 %H 7.25 %C 66.65 %H 7.31 %N 10.79 (0.2 H20 %N 10.99 0.3 HC02H) FN *** FO *** FP *** FQ *** %C 63.19 %H 5.80 %C 62.88 %H 5.90 %N 3.65 (0.1 %N 3.85 MeCN) FR *** %C 63.14 %H 5.82 %C 63.53 %H 5.95 %N 3.94 (0.2 %N 4.20 MeCN) Y .s » FS *** FT *** FU *** • FV 5 FW * * * FX * ** FY FZ GA *** 10 GB • GC GD *** GE GF * * * 15 GG GH * + * Gl %C 51.21 %H 6.16 %C 51.53 %H 6.11 %N 8.60 (2.0 H20, IN 8.84 (2.0 H20, 0.2 MeCOOH) 0.2 MeCOOH) 20 GJ %C 51.71 %H 5.55 %C 51.78 %H 5.43 %N 9.32 (1.0 HCl) %N 9.06 (1.0 HCl) GK * * * GL GM * * * %C 54.03 %H 6.35 %C 54.12 %H 6.47 25 %N 9.01 (1.3 H20) %N 9.37 (1.3 H20) GN %C 54.91 %H 6.13 %C 54.69 %H 6.43 %N 9.66 (0.5 H20, %N 10.07 (0.5 H20, 0.5 HCOOH, 0.5 HCOOH, • 0.7 MeOH) 0.7 MeOH) 5 GO *** GP *** GQ %C 57.47 %H 5.78 %C 57.34 %H 5.99 %N 7.57 (0.4 HCl) %N 7.43 (0.4 HCl) GR * * * 10 GS *** • GT GU %C 43.7 %H 6.15 C12H19N304S.0.8 HCL %N 12.34 (0.8 HCl) requiere: C, 43.61% H, 6.04% N; 12.71% 15 GV %C 44.5 %H 6.34 C12H19N304S.0.6 HCL %N 12.87% requiere: C, 44.59% H, 6.11% N; 13.00% GW *** • %C 52.32 %H 6.34 %C 52.27 %H 6.02 %N 10.72 (0.6 NH3, %N 10.45 (0.6 NH3, 20 0.5 EtOAc) 0.5 EtOAc) GX ** * %C 51.74 %H 5.55 %C 51.40 %H 5.69 %N 8.96 %C1 14.01 %N 9.27 %C1 15.04 (0.1 EtOAc) (0.9 H20, 0.1 EtOAc) no corresponde 25 GY %C 51.98 %H 6.74 %C 51.98 %H 6.71 :,'£. »,__ rí.... I ... ..'.-jctjjc- %N 9.23% %N 9.33 GZ %C 52.02 %H 6.70 %C 51.98 %H 6.71 %N 9.24% %N 9.33 HA HB HC ** %C 54.67 %H 5.91 %C 54.92 %H 6.26 %N 10.22 (0.7 H20, %N 9.96 (0.7 H20, 0.3 HCOOH) 0.3 HCOOH) HD ** %C 56.25 %H 6.00 %C 56.64 %H 6.25 10 %N 10.08 (0.5 H20) %N 10.43 (0.5 H20) HE ** %C 51.30 %H 5.44 %C 51.13 %H 5.65 %N 9.24 (1.0 H20) %N 9.41 (1.0 H20) HF *** %C 51.29 %H 5.43 %C 51.13 %H 5.65 %N 9.37 (1.0 H20) %N 9.41 (1.0 H20) 15 HG *** %C 60.03 %H 7.08 %C 61.16 %H 7.36 %N 10.44(1.0 H20, %N10.37 (1.0 H20, 0.3 HCOOH) 0.3 HCOOH) HH *** %C 60.93 %H 7.15 %C 61.10 %H 7.36 %N 10.52(0.8 H20, %N10.58 (0.8 H20, 20 HCOOH) 0.2 HCOOH) Hl HJ HK %C 60.31 %H 7.24 %N 9.43 (1.0 H20, %N 9.81 (1.0 H20, 25 0.5 HCOOH) 0.5 HCOOH) Üu. & . t c-4 «- .._- .¿_i_ HL *** %C 62.06 %H 7.42 %C 62.20 %H 7.71 %N10.16 (1.0 H20) %N10.36 (1.0 H20) HM HN HO %C 60.87 %H 7.11 %C 61.08 %H 7.48 %N10.54 (1.1 H20) %N10.68 (1.1 H20) HP %C 61.03 %H 7.24 %C 61.36 %H 7.47 %N10.71 (1.0 H20) %N10.73 (1.0 H20) HQ %C 61.71 %H 7.41 %C 61.01 %H 7.60 %N10.24 (1.0 H20, %N10.02 (1.0 H20, 0.3 HCOOH) 0.3 HCOOH) HR %C 62.50 %H 7.40 %C 62.20 %H 7.71 %N10.35 (1.0 H20) %N10.36 (1.0 H20) HS HT %C 53.20 %H 5.46 %C 53.10 %H 5.57 %N 9.04 (0.5 H20) %N 9.26 (0.5 H20) HU %C 61.12 %H 7.55 %C 61.44 %H 7.78 %N 9.72 (1.0 H20, %N 9.60 (1.0 H20, 0.4 HCOOH) 0.4 HCOOH) HV %C 62.87 %H 7.57 _C 62.99 %H 7.93 %N 9.84 (1.0 H20) %N 10.02(1.0 H20) HW HX * * %C 60.53 %H 7.08 %C 60.55 %H 7.40 %N 10.73(1.0 H20, %N10.49 (1.0 H20, 0.2 HCOOH) 0.2 HCOOH) HY %C 60.86 %H 8.00 %C 60.72 %H 7.96 %N 9.06 (1.4 H20, %N 9.3 (1.4 H20, 0.5 HCOOH) 0.5 HCOOH) • HZ %C 63.71 %H 8.02 %C 63.62 %H 7.86 %N 9.61 (0.7 H20, %N 9.64 (0.7 H20, 0.2 HCOOH) 0.2 HCOOH) IA IB %C 57.24 %H 6.12 %C 57.12 %H 6.13 %N 7.50 (0.8 H20, %N 7.49 (0.8 H20, 10 0.7 HCOOH) 0.7 HCOOH) • IC %C 48.61 %H 6.03 %C 48.52 %H 5.79 %N 10.95(1.6 H20, %N10.94 (1.6 H20, 1.7 HCOOH) 1.7 HCOOH) ID %C 53.58 %H 6.10 %C 53.80 %H 7.28 15 %N 12.95 %N 7.00 no corresponde IE %C 60.89 %H 6.64 %C 60.80 %H 6.13 %N 8.10 (1.3 H20, %N 8.11 (1.3 H20, 1.3 HCOOH) 1.3 HCOOH) 20 IF IG %C 47.69 %H 4.80 %C 47.42 %H 4.40 %N 7.58 (0.7 H20, %N 7.75 (0.7 H20, 1.0 HCOOH) 1.0 HCOOH) IH %C 48.76 %H 4.77 %C 48.73 %H 4.58 25 %N 7.90 (0.5 H20, %N 8.06 (0.5 H20, •i,* 0.6 HCOOH) 0.6 HCOOH) II %C 52.81 %H 6.31 %C 52.40 %H 5.95 %N 9.01 (1.1 H20, %N 9.61 (1.1 H20, 1.5 HCOOH) 1.5 HCOOH) IJ %C 56.43 %H 6.73 %C 56.45 %H 7.32 %N 10.39 %N 6.20 no corresponde IK muestra disponible insuficiente IL %C 58.59 %H 6.02 %C 58.47 %H 6.05 %N 7.52 %N 7.58 (0.2 HCl) (0.2 HCl) IM material disponible insuficiente IN %C 60.11 %H 7.02 %C 60.46 %H 7.21 %N 10.73 %N 11.13 (1.0 H20) (1.0 H20) 10 IP IQ IR %C 66.35 %H 6.77 %C 66.53 %H 7.13 _N 8.63 %N 8.95 (1.1 H20) (1.1 H20) __¿g^g| IS %C 53 . 82 %H 5 . 96 %C 53.55 %H 5.69 %N 7 . 23 %N 7.81 (0.7 H20, ( 0 . 7 H20, 1 . 5 (1.5 NaCl) • NaCl) no corresponde IT %C 59.53 %H 6.14 %C 59.57 %H 6.37 %N 8.33 .N 8.68 (1.3 H20, (1.3 H20, 1.0 (1.0 NaCl) NaCl) IU %C 54.07 %H 5.87 %C 54.25 %H 6.18 10 %N 9.79 %N 9.99 (1.4 H20) (1.4 H20) IV %C 55.77 %H 5.67 %C 55.93 %H 6.03 %N 10.16 %N 10.30(0.7 H20) (0.7 H20) 15 IW %C 54.96 %H 5.74 %C 55.20 %H 6.10 %N 9.92 %N 10.16(1.0 H20) (1.0 H20) IX %C 50.02 %H 5.24 %C 50.38 %H 5.61 %N 9.00 %N 9.13 (1.0 H20, 20 (1.0 H20, 0.3 0.3 HCOOH) HCOOH) IY %C 50.74 %H 5.37 %C 51.13 %H 5.65 %N 9.06 %N 9.41 IZ %C 52.25 %H 5.76 %C 52.37 %H 5.56 25 %N 8.83 (0.9 H20 %N 8.78 (0.9 H20 0.7 HCOOH) 0.7 HCOOH JA %C 54.44 %H 5.74 %C 54.09 %H 5.63 %N 9.43 (0.5 H20 %N 9.42 (0.5 H20 • 0.2 HCOOH) 0.2 HCOOH) 5 JB %C 45.33 %H 5.62 %C 45.15 %H 5.14 %N 7.55 (2.0 H20 %N 7.68 (2.0 H20 2.0 HCOOH) 2.0 HCOOH) JD %C 48.44 %H 5.57 %C 48.9115 %H 6.07 %N 8.47 %N 7.15 10 (correspondencia (correspondencia estrecha) estrecha) JE %C 53.58 %H 6.15 %C 53.96 %H 6.25 %N 9.39 %N 8.99 (1.0 H20, 1.0 (1.0 H20, 1.0 15 HCOOH) HCOOH) JF %C 54.31 %H 6.11 %C 54.52 %H 6.29 %N 9.59 (1.0 H20 %N 9.17 (1.0 H20 0.8 HCOOH) 0.8 HCOOH) JG %C 56.34 %H 8.11 %C 56.71 %H 8.54 20 %N 10.79(1.5 H20 %N 10.23(1.5 H20 H20 0.4 HCOOH) 0.4 HCOOH) JH %C 58.64 %H 8.45 %C 58.95 %H 8.70 %N 11.25(1.2 H20) %N 10.86(1.2 H20) Jl %C 55.53 %H 8.05 %C 55.90 %H 8.57 25 %N 9.83 (1.7 H20, %N 9.40 (1.7 H20, -g. tusa- „ * a 0.8 HCOOH) 0.8 HCOOH) JJ %C 62.56 %H 8.83 %C 62.70 %H 8.79 %N 11.00(0.2 H20) %N 10.97 (0.2 H20) JK %C 60.39 %H 7.25 %C 60.22 %H 7.30 %N 11.20(0.5 H20, %N 10.96 (0.5 H20) 0.5 HCOOH, 0.2 0.5 HCOOH, 0.2 NH3) NH3) JL %C 61.61 %H 7.33 %C 61.93 %H 7.43 %N 10.98(0.8 H20) %N 10.83 (0.8 H20) 10 JM %C 56.66 %H 8.59 %C 56.87 %H 8.72 %N 11.45 (0.6 H20, %N 11.47 (0.6 H20, 0.5 HCOOH, 0.2 0.5 HCOOH, 0.2 NH3) NH3) La K/s para los compuestos de muy buena inhibición de ECA-2 15 se proporcionan en la tabla 3. Tabla 3 Actividad de ECA-2 ID de compuesto • Kx menor que 0.1 uM Gl, GK, GL, GM, GN, GW, HA, HC, HE, HG, HK, HO, HQ, HS, HU, HY, 20 IC, II, IO, IU, IY, IZ, JB, JE, Jl, JK, JO, JP, JQ, Ky comprendida entre 0.5 µm DX, EN, HF, Hl, HW, IL, IQ, IN y 0.1 µM Ejemplo 10: ratones transgénicos que sobreexpresan ECA-2 25 Ratones transgénicos que sobreexpresan ECA-2 humana en el ^?Mi ? _ ..i A_ í __ corazón fueron producidos utilizando un promotor de cadena pesada de alfa-miosina de 5.5 kB que impulsa el ADNc de ECA-2 humana de longitud completa. Dos líneas transgénicas que expresan proteína (de conformidad con lo determinado por análisis Western blot) fueron seleccionadas para evaluación adicional. Para la línea a3312:69% (11/16) de las hembras y 38% de los machos (3/8) murieron a la edad de 4-6 semanas. Para la línea a3320:8% (1/13) de las hembras y 17% (4/23) de los machos habían fallecido a la edad de 13-22 semanas. El análisis patológico de los corazones de estos ratones indica que la organización miofibrilar es trastornada. La vacuolización es frecuentemente observada y se puede observar ocasionalmente hemorragia en estos corazones. EQUIVALENTES Los expertos en la materia reconocerán o bien podrán determinar utilizando solamente experimento de rutina muchos equivalentes a las modalidades específicas y métodos específicos descritos aquí. Tales equivalentes están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes: Esta solicitud se relaciona a la Solicitud de Patente Norteamericana No. 09/163,648 titulada "Angiotensin Converting Enzyme Homolog and Therapeutic and Diagnostic Uses Therefor", (homólogo de enzima de conversión de la angiotensina y usos terapéuticos y de diagnóstico del mismo) , presentada el día 30 de Septiembre de 1998; y con la _1 i.<l» j.___.> Solicitud de Patente Norteamericana No. 08/989,299, titulada "Angiotensin Converting Enzyme Homolog and Therapeutic and Diagnostic Uses Therefor" (homólogo de enzima de conversión de la angiotensina y usos terapéuticos y de diagnóstico del mismo), presentada el 11 de Diciembre de 1997, cuyos contenidos se incorporan aquí expresamente por referencia. Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias de literatura incorporadas expresamente por referencia. . — i _ *._

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto modulador de la ECA-2 de la fórmula: Z-L • en donde Z es una porción de coordinación de zinc; y 5 L es una porción que se asemeja a aminoácidos. 2. El compuesto modulador de la ECA-2 de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto modulador de ECA-2 es un compuesto inhibidor de la ECA-2. 3. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 10 2, en donde L consiste de una cadena lateral de • aminoácidos natural o no natural o un derivado de la misma. 4. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 3, en donde L consiste de una cadena lateral de serina, 15 treonina, cisteína, tirosina, arginina, asparagina, histidina, glutamina, lisina, ácido glutámico, o ácido aspártico. 5. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 3, en donde L es no polar. 20 6. El compuesto inhibidor de la- ECA-2 de la reivindicación 5, en donde L consiste de una cadena lateral de alanina, glicina, leucina, prolina, valir.a, isoleucina, fenilalanina, triptófano o metionina. 7. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 25 2, en donde Z consiste de un grupo de ácido , . > „_1_- carboxílico, hidroxialquilo, tiol, alquilo, imidazolilo, amida, o una porción disociable de un profármaco de ácido carboxílico. 8. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 7, en donde Z consiste de un grupo de ácido carboxílico. 9. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 2, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una Kx de 50 µM o menos. 10.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 9, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una K_ de 10 µM o menos. 11.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 10, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una K_. de
  2. 2.5 µM o menos. 12.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 11, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una K_ de 1 µM o menos. 13.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 12, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una ^ de 0.5 µM o menos. 14.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 13, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una K_ de 0.25 µM o menos. 15.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación . -i : 14, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una K_ de 0.1 µM o menos . El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 16, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una K_ de 0.05 µM o menos. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 16, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 interactúa con ECA-2 con una K_. de 0.025 µM o menos. Un compuesto inhibidor de la ECA-2 de la fórmula: Z-A-B-E en donde Z es una porción de coordinación de zinc; E es una porción de coordinación de enzima; A es una porción de enlace de bolsa auxiliar; y B es una porción de bolsa de enlace de cadena lateral. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 18, en donde Z es un éster, una porción de profármaco disociable, un ácido carboxílico, un heterociclo, una porción alquilo, una amida, una amina, un hidroxilo, un tiol, una cetona, un aldehido, o un átomo de hidrógeno. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 19, en donde Z es ácido carboxílico. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 19, en donde Z es una porción disociable de profármaco de ácido carboxílico. ! ** &£. * )_ __£__*, 22.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 18, en donde E es un ácido carboxilico, un equivalente de ácido carboxílico, una amida, un átomo de hidrógeno, una porción disociable de profármaco de ácido carboxílico, o un éster. 23. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 22, en donde E es un ácido carboxílico. 24. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 18, en donde A es de la fórmula: en donde R9 es hidrógeno, o alquilo inferior; G es una porción de enlace; y • M es una porción de ancla. 25. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 24, en donde R9 es hidrógeno. 26.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 24, en donde G es un enlace covalente, alquilo C_-C6, alquenilo, alquinilo, éter, tioéter, amina, o porción carbonilo. 27. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 26, en donde G es un enlace covalente, alquilo C?-C3, o amina . 28. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 24, en donde M es alquilo, hidrógeno, heteroarilo, 5 arilo, alquenilo, o cicloalquilo. 29.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 28, en donde M es fenilo insustituido. 30.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 28, en donde M es fenilo sustituido. 10 31.El compuesto inhibidor de la ECA-2 ce la reivindicación • 28, en donde M está sustituido con NR'R", CN, N02 F, Cl, Br, I, CF3, CC13, CHF2, CHC12, CONR'R", S(0)2NR'R", CHO, OCF3, 0CC13, SCF3, SCC13, COR' , C02R' , y OR' o bien una o varias de las porciones de sufcancla enlazadas a M 15 a través de una o varias porciones de subenlace; y en donde R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C:-C6, alquinilo C2- Cß, o bien arilo sustituido o insustituido. • 32.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 20 28, en donde M es heteroarilo sustituido o insustituido. 33. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 32, en donde M es furan lo, imidazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, quinolinilo, 25 isoquinolinilo, benzodioxazolilo, benzoxazolilo, a^^^^^* benzotiazolilo, benzoimidazolilo, metilendioxifenilo, indolilo, tienilo, pirimidilo, pirazinilo, purinilo, pirazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, naftiridinilo, ^P tiazolilo, isotiazolilo, o deazapurmilo sustituido o 5 insustituido. 34. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 33, en donde M es imidazolilo. 35. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 33, en donde M es tiazolilo. 10 36. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación • 28, en donde M es bicíclico. 37. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 36, en donde M es naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, indolilo, benzofuranilo, 15 benzamidazolilo, o inolizinilo. 38.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 34, en donde M es imidazolilo insustituido. 39. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 34, en donde M es imidazolilo sustituido. 20 40. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 31, en donde dicha porción de subenlace se selecciona dentro del grupo que consiste de un enlace covalente, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, (CH2)nS02, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n# 0(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, una cadena de 1 a 6 25 átomos opcionalmente sustituidos por alquilo Ci-Cß, , ._ * t >__:_*__ . ~Jj halógenos, en donde n es ya sea 0, 1, 2, o bien 3, y R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo C_.-C6 de cadena recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo C?-C6, de cadena recta o ramificada, arilo, un anillo C3-Ce, opcionalmente sustituido con hasta cuatro heteroátomos. 41. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 40, en donde dicha porción de subenlace se selecciona dentro del grupo que consiste de un enlace covalente, un éter, una amina, o bien alquilo C?-C3. 42.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 41, en donde dicha porción de subenlace es -CH2-. 43.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 31, en donde dicha porción de subancla se selecciona dentro del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, biarilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido o insustituido. 44.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 43, en donde dicha porción de subancla es bifenilo. 45.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 43, en donde dicha porción de subancla es fenilo insustituido. 6.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 43, en donde dicha porción de subancla es fenilo sustituido. lij. j j. Jt _ ¡-Ót¿~* : ; * - 47. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 46, en donde dicha porción de subancla está sustituida con por lo menos un sustituyente seleccionado dentro del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, NR'R", CN, N02, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CC13, CHF2, CHC12, CONR'R", S(0)2NR'R", CHO, 0CF3, OCCI3, SCF3, SCCI3, COR' , C02R' , y OR' y en donde R' y R" son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo C_- C6 alquenilo C2-C6, alquinilo C:-C6, o bien arilo opcionalmente sustituido. 48. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 47, en donde dicha porción de subancla está sustituida con alquilo inferior, arilo, CN, N02, CF3, I, F, CL, -OCF3, o bien F. 49.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 46, en donde dicha porción de subancla consiste de 4-clorofemlo, bifenilo, 3- clorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3-met?lfenilo, 3,5- dimetilfenilo, 3-CF3-fenilo, 2, 5-diclorofenilo, m- fluorofenilo, m-yodofenilo, metilendioxifenilo, m- trifluorometilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2,3- difluorofenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, p-fluorofenilo, p- nitrofenilo, p-t-butilfenilo, p-isopropilfenilo, p- trifluorometoxifenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 4-cianofenil 4-trifluorometilfenilo, 3, 4-diclorofenilo, o 4- ?b rí ** ? j. ^Jbuk--*. ? J$& . metilfenilo. 50. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 18, que comprende además Q • covalentemente unido a A y B, en donde Q es un enlace, 5 O, S, CHOH, CHNH2, CHNHR3, CHNRV, NH, NR3, (CH2)n, 0(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, en donde n es ya sea 0, 1, 2, o 3, y R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo C1-C5 de cadena recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo C2-C5 de cadena recta o 10 ramificada, acilo, acilo sustituido, arilo, un anillo C3-Cß, opcionalmente sustituido con hasta cuatro heteroátomos. 51.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 50, en donde Q es NH. 15 52. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 18, en donde B es de la fórmula: • \ 20 en donde J se selecciona dentro del grupo que consiste de un enlace, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, 25 (CH2)n, 0(CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, una cadena de 1 a 5 átomos ~j . .. opcionalmente sustituidos por alquilo C?-C6, halógenos, en donde n es ya sea 0, 1, 2, o bien 3, y R3 y R4 son cada uno, independientemente, alquilo Ci-Cß de cadena • recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo 5 C?-C6, de cadena recta ramificado, alquinilo, arilo, un anillo C3-C7, opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos; R8 es alquilo o hidrógeno; y D es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o 10 heteroarilo. 53.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 52, en donde J es alquilo sustituido o insustituido. 54.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con 15 la reivindicación 52, en donde J es alquinilo. 55.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 52, en donde J es un enlace y D es la cadena lateral de un aminoácido natural o no natural. • 56.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con 20 la reivindicación 52, en donde D es n-propilo, metilo, isopropilo, etilo, isobutilo, t-butilo, n-butilo, o pentilo. 57.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 52, en donde D es heteroarilo. 25 58.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con .U, la reivindicación 57, en donde D es piridinilo o imidazolilo. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de la reivindicación 50, en donde D es fenilo. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 18, en donde E es C02H, C02-R5, CONH2, CONHR5, CONR5R5 o hidrógeno, en donde R5 es alquilo C1-C5 sustituido o insustituido, de cadena recta o ramificada, alquenilo C2-C5 de cadena recta o ramificada, arilo, un anillo C3-Ce, opcionalmente sustituido con hasta 4 heteroátomos. . El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 60, en donde E es C02H. .Un compuesto inhibidor de la - ECA-2 de conformidad con la fórmula (III) : (III) en donde es hidroxilo una porción de profármaco de protección; ^¿Á? w^ R7 es un átomo de hidrógeno, ácido carboxílico, arilaminocarbonilo, aroilo, arilo, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, hidroxilo, • alcoxi, éter, tiol, grupo amino o heterociclo; 5 R8 es hidrógeno o alquilo, y está opcionalmente unido a D para formar una estructura cíclica; R9 es alquilo inferior o hidrógeno; Q es un enlace, 0, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR3, CHNR3R4, NH, NR3, (CH2)n. 0(CH2)n, (CH2) n0 (CH2) .-., en donde n es ya 10 sea 0, 1, 2, o 3, y R3 y R4 son cada uno, • independientemente, alquilo C1-C5, de cadena recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo C2-C5 de cadena recta o ramificada, acilo sustituido o insustituido, arilo, un anillo C3-C8, opcionalmente 15 sustituido con hasta cuatro heteroátomos; G es una porción de enlace; M es una porción de ancla; jf J es un enlace, una porción alquilo, alquenilo, o alquinilo; 20 D es un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, opcionalmente unido a G, M o Q, para formar un anillo; t es 0, 1, 2 o bien 3; p es 0, 1, 2, 3, 4, o bien 5; y 25 q es 0, 1, 2, o bien 3. 63.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 62, en donde R6 es hidroxilo, R7 es un átomo de hidrógeno, ácido carboxílico, R es hidrógeno, y R9 es hidrógeno, p es 0, t es 1, q es 0, y Q es NH. 64.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 62, en donde dicho compuesto es de la fórmula: en donde 15 Q es CH2, O, NH, o bien NR3; en donde R' es alquilo C.-Cs, de cadena recta o ramificada, sustituido o insustituido, alquenilo C2-C5 de cadena recta o ramificada, acilo sustituido o insustituido, arilo, o bien un anillo C-Cß; • R6 es hidroxilo o bien una porción de profármaco de 20 protección; R7 es un átomo de hidrógeno, ácido carboxílico, una amida, una porción de profármaco de protección, hidroxilo, tiol, heterocíclico, alquilo o una amina; G es un enlace covalente, alquilo Ci-Cs, alquenilo, 25 alquinilo, éter, tioéter, amina, o carbonilo; M es alquilo, hidrógeno, heterocíclico, o carbocíclico; J se selecciona dentro del grupo que consiste de un enlace, una porción alquilo, alquenilo, o alquinilo • sustituido o insustituido; y 5 D es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, opcionalmente enlazado a G o M para formar un anillo. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, en donde Q es NH. 10 66. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde Re es hidroxilo. 67. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde R7 es un ácido carboxílico. 15 68. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde G es un enlace covalente. 69. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde G es alquilo C_-C3. • 70. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con 20 la reivindicación 64, en donde G es una amina. 71. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde M es fenilo o bifenilo. 72. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 71, en donde M es fenilo sustituido. 25 73.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde M es heteroarilo. 74. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 73, en donde M es imidazolilo, • tienilo, triazolilo, pirazolilo o tiazolilo. 5 75.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 74, en donde M es imidazolilo insustituido. 76. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 74, en donde M es imidazolilo 10 sustituido. • 77. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 73, en donde M está sustituido con por lo menos una porción de subancla, unida a M a través de una porción de subenlace. 15 78.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 77, en donde dicha porción de subenlace es (CH2)n o bien (CH2) nO(CH2) n, en donde n es 0, 1, 2 o bien
  3. 3. 79.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con 20 la reivindicación 74, en donde dicha porción de subancla es fenilo sustituido o -insustituido. 80.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 79, en donde dicha porción de subancla está sustituido con por lo menos una porción 25 de halógeno, CF3, ciano, alcoxi, nitro, éter, tiol, Je hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, o bien aldehido. 81.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con • la reivindicación 77, en donde dicha porción de 5 subenlace es CH2 y dicha porción de subancla se selecciona dentro del grupo que consiste de 4- clorofenilo, bifenilo, 3-clorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 3-metilfenilo, 3, 5-dimetilfenilo, 3-CF3- fenilo, 2, 5-diclorofenilo, m-fluorofenilo, m- 10 yodofenilo, metilendioxifenilo, m-trifluorometilfenilo, • 2,3-diclorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2,3- dimetoxifenilo, p-fluorofenilo, p-nitrofenilo, p-t- butilfenilo, p-isopropilfenilo, p- trifluorometoxifenilo, 3, 4-dime ilfenilo, 3,4- 15 clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-cianofenilo, cicloalquilo, o bien 4-trifluorometilfenilo. 82.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde J es alquilo sustituido o insustituido. 20 83.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde J es alquinilo. 84.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde J es un enlace y D es alquilo, arilo o heteroarilo. 25 85.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con c-i la reivindicación 84, en donde D es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo, i-butilo, o bien pentilo. 86.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con 5 la reivindicación 64, en donde D es heteroarilo. 87. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde D es piridinilo o imidazolilo. 88. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con 10 la reivindicación 64, en donde D es fenilo sustituido o • insustituido. 89.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 64, en donde D es cicloalquilo. 90.El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con 15 la reivindicación 64, en donde dicho compuesto se selecciona dentro del grupo que consiste de: ácido 2- [l-carboxi-2- (metil-fenil-amino) -etilamino] -4-^ metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -4- 20 metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-fenil-etilamino) -3- (3H-imidazol-4- il) -propiónico; ácido 2- [l-carboxi-2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -3- (1H- imidazol-4-il) -propiónico; 25 ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -4-feni1-butírico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -etilamino] -pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -1-etilamino] -3- etil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (lH-imidazol-4-il) -1-etilamino] -hexanoico; ácido 2- [2- (3-benciloximetil-3H-imidazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (l-bencil-lH-?m?dazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (lH-imidazol-4-il) -1-metoxicarbonil-etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-3-fenil-propilamino) -5-piridin-2-il-pent-4-inoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [1- (4-cloro-bencil) -lH-imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (l-bencil-lH-imidazol-4-il) -1-carboxi-etila ino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (l-bencil-lH-im?dazol-4-il) -1-carbox?-etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-tiofen-2-il-etilamino) -4-metil-pentanoico; ácido 6-amino-2- ( l-carboxi-3-fenil-propilamino) - hexanoico; ácido 2- [ (carboxi-fenil-metil) -amino] -4-metil- • pentanoico; 5 ácido 2-{l-carboxi—2- [1- (2, 4-dinitro-fenil) -lH-imidazol- 4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-tiazol-2-il-etilamino) -4-metil- pentanoico; ácido 2- (1-carboxi-etilamino) -3- (lH-imidazol-4-il) - 10 propiónico; • ácido 2- (l-carboxi-3-metilsulfanil-propilamino) -4-fenil- butírico; ácido 2- (l-carboxi-2-piridin-2-il-etilamino) -4-metil- pentanoico; 15 ácido 2- (l-carboxi-3-metil-butilamino) -succínico; ácido 2- (l-carboxi-3-metil-butilamino) -hexanoico; ácido 2- (l-carboxi-3-metilsulfanil-propilamino) -4-metil- pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (3-metil-3H-?m?dazol-4-il) - 20 etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-3-fenil-prop?lamino) -4-metil- pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-fenil-etilamino) -pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-fenil-etilamino) -4-fenil-butírico; 25 ácido 2- (l-carboxil-2-fenil-etilamino) -4-metil- pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-3-fenil-propilamino) -4, 4-dimetil- pentanoico; • ácido 2- (1-carboxi-etilamino) -3- (lH-imidazol-4-il) - 5 propiónico; ácido 2- (l-carboxi-2-tiofen-2-il-etilamino) -pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2- (1H- [1,2, ] tiazol-3-il) -etilamino] - 4-metil-pentanoico; ácido 2- (l-carboxi-2-ciclopropil-etilamino) -4-fenil- 10 butírico; • ácido 2- (l-carboxi-2- (4-hidroxi-fenil) -etilamino] -3- (1H- imidazol-4-il) -propiónico; ácido 2- [2- (l-bencil-lH-imidazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil-pentanoico; 15 ácido 2- (l-carboxi-2-ciclohexil-etilamino) -4-fenil- butírico; ácido 2- (l-carboxi-3-fenil-propilamíno) -5-fenil-pent-4- inoico; ácido 2- [2- (lH-imidazol-4-il) -1-metoxicarbonil- 20 etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [1- (4-metoxi-bencil) -lH-imidazol-4- il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [1- (4-trifluorometil-bencil) -1H- imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; 25 ácido 2 [ (carboxi-fenil-metil) -amino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- (1-carboxi-propilamino) -4-metilsulfanil- butírico; ácido 2- ( l-carboxi-3-fenil-propilamino) -5-piridin-2-il- • pent-4-inoico; 5 ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (4-trif luorometil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-met il-pentanoico; ácido 2- [ l-carboxi-2- (3-naftalen-l-ilmetil-3H-imidazol- 4-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (4-cloro-bencil) -3H-imidazol-4- 10 il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; • ácido 4-{5- [2-carboxi-2- (l-carboxi-3-metil-butilamino) - etil] -imidazol-1-ilmetil} -benzoico; ácido 4- {5- [2-carboxi-2- (l-carboxi-3-metil-butilamino) - etil] -imidazol-l-ilmetil}-benzoico; 15 ácido 2- [l-carboxi-2- (2-fenil-tiazol-4-il) -etilamino] -4- metil-pentanoico; ácido 2- [2- (l-bencil-lH-benzoimidazol-2-il) -1-carboxi-A etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (bencil-fenil-amino) -1-carboxi-etilamino] -4- 20 metil-pentanoico; ácido 2- [2- (2-amino-tiazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] -4- metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3, 4-dicloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; 25 ácido 2- [l-carboxi-2- (2-metil-tiazol-4-il) -etilamino] -4- y x metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-ciano-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; • ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-cloro-bencil) -3H-imidazol-4- 5 il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido ,2- { l-carboxi-2- [3- (3, 5-dicloro-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- {1-carboxi-2- [3- (4-metil-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; 10 ácido 2-{2-[3- (4-butil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -1- • carboxi-etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (3, 4-dimetil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (2-bencilamino-tiazol-4-il) -1-carboxi- 15 etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (3-metil-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-meti1-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (3, 5-dimetil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; 20 ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-trifluorometoxi-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-isopropil-bencil) -3H- imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2-metil-bencil) -3H-imidazol-4- 25 il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{3- (4-tert-butil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -1-carboxi-etilamino} -4-met il-pentanoico; ácido 2-{2- [3- (2-bencensulfonilmetil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -1-carboxi-et ilamino} -4-met il-pentanoico ; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-nitro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -eti lamino} -4-met il-pentanoico; ácido 2- [2- (3-bifenil-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il] -1-carboxi -eti lamino] -4-met il-pentanoico; ácido *2-{2- [3- (3, 5-bis-triflucrometil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -l-carboxi-etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-f luoro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} -4-met il-pent anoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (4-f luoro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} -4-met il-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (2-fenil-tiazol-4-il) -etilamino}-4- et il-pent anoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (5-metil-isoxazcl-3-il) -etilamino] - 4 -met il-pentanoico; ácido 2- [2- (l-bencil-lH-pirazol-3-il) -1-carboxi-etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2-(l-carboxi-2- [3- (2, 3-?imetoxi-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} -4-met il-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2-[3- (2-metil-bifenil-3-ilmetil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} -4-met il-penranoico; ácido **2-{l-carboxi-2- [3- (2-metoxi-naftalen-l-ilmetil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (2, 3-difluoro-bencil ) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2-[l- (2, 3-difluoro-bencil) -1H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2, 3-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido **2-{l-carboxi-2- [3- (3-trifluorometil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2-[3-(2, 5-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2, 6-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-trifluorometil-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2-{ l-carboxi-2- [3- (2, 5-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4-il] -etilamino} - -metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (2, 6-dicloro-bencil) -3H-imidazol-4-il ] -etilamino}-4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- [3-ciclohexilmetil-3H-imidazol-4-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2-{ l-carboxi-2- (3-fenetil-3H-imidazol-4-il) -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (2-etil-butil) -3H-imidazol-4-il) -etilamino }-4-metil-pentanoico; ácido 2- { l-carboxi-2- [3- (3-yodo-bencil) -3H-imidazol-4- il) -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-fluoro-bencil) -3H-imidazol-4- il) -etilamino} -4-metil-pentanoico; 5 ácido 2-{l-carboxi-2- [3- (3-fluoro-bencil) -3H-imidazol-4- il] -etilamino} -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-2- (2-feniletinil-lH-imidazol-4-il) - etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [ l-carboxi-2- (l-met?l-2-feniletinil-lH-imidazol- 10 4-il) -etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [ l-carboxi-2- (2-fenetil-lH-imidazol-4-il ) - etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [ l-carboxi-3- ( 3-fenil-3H-imidazol-4-il ) - propilamino] -4 -met il-pentanoico; 15 ácido 2- [ l-carboxi-2- (3-fenil-3H-imidazol-4-il ) - etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (3-benc?l-2, 5-dimetil-3H-im?dazol-4-il) -1- carboxi-etilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [l-carboxi-4- (3-fenil-3H-imidazol-4-il) - 20 butilamino] -4-metil-pentanoico; ácido 2- [2- (2-bencil-tiazol-4-il) -1-carboxi-etilamino] - 4-metil-pentanoico; y ácido 2- [2- (5-bencil-2-metil-tiazol-4-il) -1-carboxi- etilamino] -4-metil-pentanoico. 25 91. El compuesto inhibidor de la ECA-2 de conformidad con la reivindicación 62, en donde dicho compuesto es de la fórmula : 25 25 jtffr 15 25 92.Un método para el tratamiento de un estado asociado con la ECA-2 en un paciente, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o varios compuestos inhibidores de la ECA-2, de tal manera que se trate un estado asociado con la ECA-2. 93. El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho compuesto inhibidor de la ECA-2 es cualesquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1, 2, 18, 64, 90, o 91. 94.El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho paciente es un ser humane. 95.El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho estado asociado con la ECA-2 es asociado con una enfermedad o trastorno relacionado con la presión sanguínea. 96.El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho estado asociado con la SCA-2 se selecciona dentro del grupo que consiste de: insuficiencia cardiaca crónica, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca aguda, y cardiomiopatía. 97.El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho estado asociado con la ECA-2 es insuficiencia cardiaca congestiva. 98.El método de conformidad con la reivindicación 92, en
  4. 4. & a donde dicho estado asociado con la ECA-2 es hipertensión arterial. 99.El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho estado asociado con la ECA-2 es infarto del 5 miocardio. 100. El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho estado asociado con la ECA-2 es asociado con un trastorno de proliferación celular. 101. El método de conformidad con la reivindicación 100, en 10 donde dicho trastorno de proliferación celular es un trastorno de proliferación de células lisas. 102. El método de conformidad con la reivindicación 101, en donde dicho trastorno de proliferación de células lisas es estenosis vascular. 15 103. El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho estado asociado con la ECA-2 es una enfermedad o trastorno renal. 104. El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho estado asociado con la ECA-2 es un 20 trastorno asociado con la quinetensina. 10
  5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 104, en donde dicho trastorno asociado con la quinetensina se selecciona dentro del grupo que consiste de los trastornos provocados por permeabilidad vascular 25 anormal, reacciones alérgicas locales y sistémicas, f_IÉKi_lw?ffi__'-rY-JS.nl "--_ _ _ & *. . .. . ___.! eczema, asma, y choque anafiláctico. 10
  6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 92, en donde dicho estado asociado con la ECA-2 está asociado • con la inflamación. 5 10
  7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 106, en donde dicha inflamación está asociada con SIRS, politrauma, enfermedad intestinal inflamatoria, dolor agudo y crónico, destrucción ósea en artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedad periodontal, 10 dismenorrea, parto prematuro, edema cerebral después de lesión focal, lesión axonal difusa, trastornos alérgicos, curación de heridas, y formación de cicatrices. 10
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo 15 farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de compuesto que inhibe la ECA-2 para tratar un estado asociado con la ECA-2. 10
  9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con la • reivindicación 108, en donde dicho compuesto inhibidor 20 de la ECA-2 es un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, 18, 64, 90, o 91. 1
  10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 109, en donde dicha cantidad efectiva del compuesto inhibidor de la ECA-2 es una cantidad 25 efectiva para tratar una enfermedad o trastorno ^aJ • relacionado con la presión sanguínea, trastorno de proliferación celular, trastorno renal, trastorno asociado con la quinetensina, trastorno asociado con la inflamación, o bien un trastorno alérgico. 1
  11. 11. Un método para tratar un estado asociado con la ECA-2 en un paciente, que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de la ECA-2 y una cantidad efectiva de un inhibidor de la ECA, tratando de esta forma el estado asociado a la ECA-2. 1
  12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 111, en donde dicho estado asociado a la ECA-2 se selecciona dentro del grupo que consiste de trastorno de la proliferación celular, trastorno renal, trastorno asociado con la quinetensina, trastorno asociado con la inflamación, o bien un trastorno alérgico. 1
  13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 111, en donde dicho estado asociado a la ECA-2 es una enfermedad o trastorno relacionado con la presión sanguínea. 1
  14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 111, en donde dicho estado asociado con la ECA-2 es una insuficiencia cardiaca congestiva. 1
  15. 15. Un método para inhibir la hidrólisis de un péptido blanco de ECA-2 que comprende la puesta en contacto de ECA-2 con un compuesto inhibidor de ECA-2 y un péptido blanco de ECA-2, inhibiendo por consiguiente la hidrólisis del péptido blanco de ECA-2. El método de conformidad con la reivindicación 115, en donde dicho péptido blanco de ECA-2 es angiotensina, quinina, o quinetensina. --.fe*^
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