CN107577908B - 一种新型功能配合物的分子设计方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型功能配合物的分子设计方法,包括以下步骤:S1、设计合成多个配体以及相应的配合物,以黄嘌呤氧化酶为作用靶点,得到目标配合物;S2、对目标配合物进行初步筛选,并对设计的配合物的有机配体部分进行结构上的修饰与改进,获得优化配合物;S3、合成铜、锌配合物并进行表征;S4、配合物的体外酶抑制性研究;S5、对小鼠进行痛风与高尿酸血症造模,并利用模型小鼠进行配合物在体内的黄嘌呤氧化酶抑制性研究。本发明提出的分子设计方法,依托重金属的降尿酸功能,结合天然生药活性组分,同时利用计算机辅助设计得到结构合理的新型配体结构,依据实验结果筛选出药效显著、毒副作用低的新型配合物药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,尤其涉及一种新型功能配合物的分子设计方法,具体为一种用于治疗痛风与高尿酸败血症的新型功能配合物的分子设计方法。
背景技术
痛风是由于人体体内嘌呤代谢酶缺陷和/或尿酸排泄减少导致血清尿酸增高,使得单钠尿酸盐结晶累积沉淀在关节与皮下组织而形成的一种疾病。尿酸的代谢路径为内源性的细胞代谢分解的核以及其它嘌呤类化合物与外源性的食物中的嘌呤在体内黄嘌呤氧化酶的催化下经次黄嘌呤、黄嘌呤最终转化为尿酸的过程。当酶的活性正常时,该代谢过程可维持人体内正常的尿酸值,而当酶活性异常时,便会导致尿酸值升高,从而引起高尿酸血症,增加痛风发作几率。痛风的病程主要分为如下五个阶段:无症状期、急性关节炎发作期,间歇期、慢性关节炎期以及肾脏病变,痛风病程自进入急性关节炎发作期起,便开始出现疼痛症状,易反复发作,给病人造成极大的痛苦,若不及时用药治疗,最终将形成痛风石性慢性关节炎,导致关节痛、畸形、功能障碍等,甚至肾脏病变。
近年来,随着人们生活水平的提高、饮食条件的改善,血清尿酸偏高人群逐年增多,且呈现年轻化的趋势,近40年来,痛风与高尿酸血症的发生率在全世界持续上升,在欧美国家,痛风发病率从1970年的0.03%上升至0.2%~1.7%,高尿酸血症发病率高达2%~18%,同时男性患病率高于女性。在中国,痛风发病率约为0.8%~1.2%,高尿酸血症发病率约为10%~15%,约为上世纪70年代的10倍。高尿酸血症是痛风形成的重要生化基础,根据上述数据计算,5%~12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。
酸血症不仅疾病本身给病人造成痛苦,同时还极易引起并发症。根据美国国家健康与营养调查的数据显示,被调查者中74%的痛风患者同时患有高血压,71%的痛风患者患有二级甚至更严重的慢性肾病,53%的患者同时过度肥胖,26%的患者同时患有糖尿病。高尿酸血症已成为继高血压、高血脂、高血糖“三高”之后的“第四高”,悄然成为威胁人们健康的杀手。此外,在2005年至2015年的十年间,痛风相关的期刊杂志数量增加近2.6倍,从290种增至753种。因此,高尿酸血症与痛风值得我们关注,而研究治疗高尿酸血症与痛风的药物更是药物研究工作者的使命。
目前市售的抗痛风药物主要致力于消炎止痛与降尿酸。其中急性痛风药主要为消炎止痛药,如秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素等;慢性痛风药主要有别嘌呤醇、非布司他等抑制尿酸生成药,丙磺舒、苯溴马隆等促进尿酸排泄药,雷西纳德等联合治疗用药,以及黄酮类生药如芹菜素、槲皮素等。
在目前的治疗药物中,别嘌呤醇属于应用较为广泛的抑制尿酸生成处方药,平均剂量为300毫克每天,适用于痛风石严重而肾功能尚好的病人。其主要副作用有皮症、皮肤瘙痒或荨麻疹等皮肤病变,发生率3~9%;腹泻、恶心、呕吐、胃痛或阵发性腹痛等,发生率1~3%;手脚麻木感、刺痛或疼痛、乏力等末梢神经炎症状,发生率<1%;全身过敏性血管炎,能导致不可逆的肝脏中毒,应及早发现,及时停药。
非布司他作为另一种抑制尿酸生成药,于2008、2009年先后在欧盟、FDA获批上市,于2013年2月在国内批准上市。从该药的结构中可以看出,烷氧基、氰基、苯环、噻唑、羧基为主要构成基团。该药属于非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,通过抑制尿酸生成实现降低尿酸的功效,主要通过在肝脏中转变和氧化成葡萄糖醛酸实现代谢,其副作用主要有肝功能异常、皮疹等。
近年来,大量天然生药活性组分及其衍生物因其止痛、消炎、降尿酸等功能也引起了广泛的关注。以黄酮类化合物为例,包括属于黄酮类的白杨素、杨芽黄素、刺槐素、芹菜素、柳穿钱素等;属于双氢黄酮类的乔松素、松球素、樱花素、异樱花素、柚皮素等;属于黄酮醇类的良姜素、鼠李素、山奈素、岳桦素、槲皮素等,其中多种衍生物具有优良的降尿酸功能,其中芹菜籽(含芹菜素)是已上市的保健品类降尿酸药物。
目前上市的治疗痛风与高尿酸血症的药物主要存在如下缺陷:一、已上市的处方药物品类有限;二、上述药物在治疗上都有不可忽略的明显缺陷,疗效差、停药易复发、肝肾毒副作用大等成为其临床应用的瓶颈;三、近年来相关新药的研发鲜有报道,新药研发的速度远未及痛风与高尿酸血症病人的增长速度。
Konstantinova S G和Johnson S分别报道了重金属具有非常显著的降尿酸功能(Free Radic Res Commun.1991,12–3:215–220和Medical Hypotheses.1999,53(5):407–412)。铜可以降低黄嘌呤氧化酶的活性,从而减少尿酸的生成并促进尿酸进一步氧化成尿囊素。此外,缺锌在微晶关节炎患者中非常常见,缺锌可导致铜吸收减少,尿酸在缺铜状态下会随之升高,因此锌和铜必须同时存在以减少氧化损伤。
另一方面,黄嘌呤氧化酶在铁的辅助下催化产生大量超氧化物,必须通过含铜的抗氧化剂进行中和消除,因此,黄嘌呤氧化酶活性过高,同时转铁蛋白含量饱和的痛风病患者,在含铜的抗氧化剂供应不足时,自由基浓度将显著升高,从而引起广泛的细胞损伤,形成大量单钠尿酸盐沉淀。此外,Johnson P E发现经期妇女不易发生痛风主要是因为较高的雌激素水平提高了对铜的吸收能力和半衰期(American Journal of ClinicalNutrition.1992,56(5):917–925)。
锌作为人体内一种重要的必需微量元素,基于其在抗炎、抗氧化等方面发挥着重要作用,人体内锌的水平与血清尿酸有着密切联系。Kesik V和Vijayaraghavan K报道锌的加入可降低高尿酸模型小鼠的血清尿酸水平(Biological Trace ElementResearch.2008,123(1–3):168–178和European Journal of Pharmacology.2012,680(1–3):122–129)。男性首次痛风病发作通常在40岁以后,而这个年龄正是锌水平下降之时。XieD X报道具有抗氧化功能的锌的摄入可直接降低成年男性发生高尿酸血症的风险(BMJOpen.2015,5(10):e008637)。
由此可见,金属铜、锌是可降低血清尿酸水平的重要元素,因而含金属铜、锌的配合物类药物极有可能成为治疗痛风与高尿酸血症的药物。基于此,我们提出了一种新型功能配合物的分子设计方法,具体为一种用于治疗痛风与高尿酸败血症的新型功能配合物的分子设计方法。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点,而提出的一种新型功能配合物的分子设计方法。
一种新型功能配合物的分子设计方法,包括以下步骤:
S1、设计铜、锌配合物:设计合成4~6个配体以及相应的配合物,以黄嘌呤氧化酶为作用靶点,对于结构本身不含配位点的化合物,结合合适的配位基团用于与金属配位,得到如下结构的目标配合物:
S2、理论计算虚拟模拟与筛选:对S1步骤中合成的配合物进行初步筛选,筛选出适合进一步进行实验研究的对象,同时,计算机理论计算,并对所设计的配合物的有机配体部分进行结构上的修饰与改进,获得优化的配合物;
S3、合成铜、锌配合物:对已筛选出的配合物进行结构分析,并制定合成路线,完成配体及配合物的合成工作,并对其结构进行表征;
S4、配合物的体外酶抑制性研究:通过体外黄嘌呤氧化酶抑制性实验分析配合物对酶活性的抑制效果;
S5、配合物的体内药效与毒副作用研究:对小鼠进行痛风与高尿酸血症造模,并利用模型小鼠进行配合物在体内的黄嘌呤氧化酶抑制性研究。
优选的,所述S2步骤中初步筛选配合物的方法为通过理论计算模拟配合物与黄嘌呤氧化酶靶点的结合模式与能力,预测配合物的降尿酸功能,通过对二者结合模式的模拟,从理论上判定设计的药物是否能与目标靶点结合,并通过结合能的数值大小判断结合能力的强弱,筛选合成的配合物。
优选的,所述S3步骤中结构表征的手段为核磁、质谱、元素分析、X射线单晶衍射、红外中的几种。
优选的,所述S4步骤中配合物体外酶抑制性研究的具体操作为将黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶以及不同浓度的配合物进行融合,模拟药物在体内与酶的相互作用以及在酶的催化下黄嘌呤转化为尿酸的过程,通过高效液相色谱检测在不同种类、不同浓度配合物的作用下各体系生成的尿酸值,以及比较尿酸值的差异初步判断配合物药物的体外降尿酸水平。
优选的,所述S5步骤中配合物的体内抑制性研究的内容包括通过对小鼠的血清尿酸值的检测与对比进行尿酸的药效分析、通过对痛风小鼠的血样进行生化检测,以血肌酐、尿素氮指标判断药物的毒副作用。
优选的,所述S5步骤中小鼠的痛风与高尿酸血症造模的具体操作为:将小鼠称重、编号后,用随机分组法将其分为空白对照组和造模组,每组7~10只,空白对照组:每天按小鼠体重等溶不等体积灌胃给予CMC-Na水溶液,给药容积为0.1mL/10g,其余三组每天按小鼠体重等溶不等体积灌胃给予250mg/kg氧嗪酸钾和次黄嘌呤,给药容积为0.1mL/10g,连续给药7天后,利用眼眶采血收集血样,血样通过离心取血清部分,再进行除蛋白、高速离心除杂后,利用高效液相色谱检测分析尿酸值,通过实验组与空白组比较即可判断造模是否成功。
本发明提出的新型功能配合物的分子设计方法,依托重金属的降尿酸功能,结合具有止痛、抗炎、降尿酸功能的天然生药活性组分,同时利用理论计算的分子对接法辅助设计了一组含铜、锌及功能配体的配合物,实现了金属配合物与治疗痛风与高尿酸血症药物的创新性关联,拟设计合成一类具有降血清尿酸功能且毒副作用较低的配合物药物,通过配合物与相对应的有机配体的药效实验比较证实金属铜、锌的引入可提高降尿酸的水平,并依据实验结果筛选出药效显著、毒副作用低的新型配合物药物。
附图说明
图1为本发明提出的一种新型功能配合物的分子设计方法的技术路线图;
图2为实施例中配合物的合成路线图;
图3为实施例中配合物一的结构示意图;
图4为实施例中配合物二的结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例,参照图1-4,本发明提出的一种新型功能配合物的分子设计方法,包括以下步骤:
S1、设计铜、锌配合物:选用芹菜素作为功能配体,再将配体与硫酸铜进行配位,得到目标配合物,按照上述思路制备一系列配合物;
S2、将S1步骤制备的配合物通过理论计算模拟配合物与靶点黄嘌呤氧化酶的结合能力,以此评价二者结合的优劣,预测药物分子与受体的结合亲和力,并利用该方法直接删除不能结合或结合不佳的配合物,筛选出适宜进行下一步实验研究的两个配合物;
S3、药物合成与表征:通过缩合反应将螯合配体与功能配体结合,同时,在此结构的基础上选用甘氨酸辅助基团改善配合物的溶解性,通过配位化学反应将配体与重金属结合得到两个目标配合物,其中配合物一的主要组成为芹菜素和硫酸铜,配合物二的主要组成为芹菜素、硫酸铜和甘氨酸,并利用核磁、质谱、元素分析对配合物的结构进行表征,同时可通过X射线单晶衍射进行更精确的结构表征;
S4、配合物抑制黄嘌呤氧化酶活性研究:通过药物在体外对黄嘌呤氧化酶的抑制性研究初步判断药效,首先需配制黄嘌呤与黄嘌呤氧化酶的储备液,黄嘌呤储备液的配制:精密称取黄嘌呤3.83mg,于25mL容量瓶中,用100μL1 mol/L氢氧化钠超声助溶,待黄嘌呤全部溶解后,反应缓冲液定容至刻度,即得1.0mmol/L黄嘌呤储备液;黄嘌呤氧化酶储备液的配制:将酶液震荡后用移液枪取37μL酶液于5mL容量瓶,缓冲液定容至刻度,得浓度为53.25U/L的酶储备液;2mL容量瓶中加入不同浓度的待测样品200μL,黄嘌呤氧化酶400μL,充分振摇37℃孵化30min,然后加入黄嘌呤储备液400μL充分振摇启动反应,37℃反应30min后,在反应液中加入1mol/L的盐酸500μL使反应终止,反应液用纯净水定容到刻度,取20μL进行高效液相色谱检测分析尿酸值,每个待测样品平行操作3次,取峰面积的平均值进行计算;经实验组与空白组数值比较,即可得出每一种药物的体外药效;
S5、痛风与高尿酸血症模型小鼠造模:小鼠称重、编号后,用随机分组法将其分为空白组和造模组,每组8只,空白对照组:每天按小鼠体重等溶不等体积灌胃给予CMC-Na水溶液,给药容积为0.1mL/10g,造模组:每天按小鼠体重等溶不等体积灌胃给予250mg/kg氧嗪酸钾和次黄嘌呤,给药容积为0.1mL/10g,连续给药7天后,利用眼眶采血收集血样,血样通过离心取血清部分,再进行除蛋白、高速离心除杂后,利用高效液相色谱检测分析尿酸值,造模组尿酸值明显高于空白对照组尿酸值即为造模成功;
S6、配合物的体内药效与毒性研究:在完成小鼠痛风造模后,将S3制备的目标配合物按小鼠体重等溶不等体积灌胃给予痛风小鼠,给药容积为0.1mL/10g,同一种药物分为低剂量组10mg/kg和高剂量组40mg/kg分别给药,连续给药7天后,利用眼眶采血收集血样,血样通过离心取血清部分,再进行除蛋白、高速离心除杂后,利用液质联用仪检测分析尿酸值、血肌酐值以及尿素值,尿素值需通过计算转化为尿素氮值,再通过对血样进行尿酸值分析比较可知药物的体内药效,通过对血样进行血肌酐、尿素氮数值的生化分析可初步判定药物的毒副作用,通过对不同结构的配合物的研究,筛选出药效更佳、肝肾毒副作用更低的新型配合物类药物。
实施例中,配合物一、配合物二以及非布司他与黄嘌呤氧化酶的结合能(单位:Kcal/mol)如下:
结合能 | Autodockscore | Bindingaffinity |
配合物一 | -9.44 | -20.74 |
配合物二 | -8.14 | -26.96 |
非布司他 | -7.05 | -18.37 |
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种新型功能配合物的分子设计方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、设计铜、锌配合物:设计合成4~6个配体以及相应的配合物,以黄嘌呤氧化酶为作用靶点,对于结构本身不含配位点的化合物,结合合适的配位基团用于与金属配位,得到如下结构的目标配合物:
S2、理论计算虚拟模拟与筛选:对S1步骤中合成的配合物进行初步筛选,筛选出适合进一步进行实验研究的对象,同时,计算机理论计算,并对所设计的配合物的有机配体部分进行结构上的修饰与改进,获得优化的配合物;
S3、合成铜、锌配合物:对已筛选出的配合物进行结构分析,并制定合成路线,完成配体及配合物的合成工作,并对其结构进行表征;
S4、配合物的体外酶抑制性研究:通过体外黄嘌呤氧化酶抑制性实验分析配合物对酶活性的抑制效果;
S5、配合物的体内药效与毒副作用研究:对小鼠进行痛风与高尿酸血症造模,并利用模型小鼠进行配合物在体内的黄嘌呤氧化酶抑制性研究。
2.根据权利要求1所述的一种新型功能配合物的分子设计方法,其特征在于,所述S2步骤中初步筛选配合物的方法为通过理论计算模拟配合物与黄嘌呤氧化酶靶点的结合模式与能力,预测配合物的降尿酸功能,通过对二者结合模式的模拟,从理论上判定设计的药物是否能与目标靶点结合,并通过结合能的数值大小判断结合能力的强弱,筛选合成的配合物。
3.根据权利要求1所述的一种新型功能配合物的分子设计方法,其特征在于,所述S3步骤中结构表征的手段为核磁、质谱、元素分析、X射线单晶衍射、红外中的几种。
4.根据权利要求1所述的一种新型功能配合物的分子设计方法,其特征在于,所述S4步骤中配合物体外酶抑制性研究的具体操作为将黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶以及不同浓度的配合物进行融合,模拟药物在体内与酶的相互作用以及在酶的催化下黄嘌呤转化为尿酸的过程,通过高效液相色谱检测在不同种类、不同浓度配合物的作用下各体系生成的尿酸值,以及比较尿酸值的差异初步判断配合物药物的体外降尿酸水平。
5.根据权利要求1所述的一种新型功能配合物的分子设计方法,其特征在于,所述S5步骤中配合物的体内抑制性研究的内容包括通过对小鼠的血清尿酸值的检测与对比进行尿酸的药效分析、通过对痛风小鼠的血样进行生化检测,以血肌酐、尿素氮指标判断药物的毒副作用。
6.根据权利要求1所述的一种新型功能配合物的分子设计方法,其特征在于,所述S5步骤中小鼠的痛风与高尿酸血症造模的具体操作为:将小鼠称重、编号后,用随机分组法将其分为空白对照组和造模组,每组7~10只,空白对照组:每天按小鼠体重等溶不等体积灌胃给予CMC-Na水溶液,给药容积为0.1mL/10g,其余三组每天按小鼠体重等溶不等体积灌胃给予250mg/kg氧嗪酸钾和次黄嘌呤,给药容积为0.1mL/10g,连续给药7天后,利用眼眶采血收集血样,血样通过离心取血清部分,再进行除蛋白、高速离心除杂后,利用高效液相色谱检测分析尿酸值,通过实验组与空白组比较即可判断造模是否成功。
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